FI82604B - Foerfarande foer framstaellning av oral reglertablett. - Google Patents

Description

1 82604

Menetelmä oraalisen säätötabletin valmistamiseksi Pörfarande för framställning av oral reglertablett US-patentissa 3.031.450 on kuvattu koronaarivasodilaattorina 2,6-bis-(dietanoliamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini tai -dipyridamoli, ja sitä on käytetty monia vuosia erilaisissa farmaseuttisissa muodoissa. Dipyridamoli liukenee kuitenkin helposti veteen vain happamessa väliaineessa. Sen vuoksi se voi liueta kiinteistä farmaseuttisista muodoista ja sen jälkeen absorboitua vain, jos farmaseuttiset valmisteet pysyvät riittävän kauan happamella alueella. Liukoisuus ja siten myös absorptio riippuvat siten voimakkaasti viipymäajasta ja pH-arvosta mahassa ja ylemmässä ruoansulatuskanavassa. Tämä aiheuttaa suuria vaihteluita yhdisteen pitoisuuksissa veressä eri henkilöiden kesken ja samalla henkilöllä (kts. seuraava taulukko 3), koska potilaan liikkuvuudella, potilaan mahan ja suoliston pH-arvolla ja potilaan syömällä ruoalla on huomattava vaikutus absorptioon. Eräillä potilailla pitoisuudet veressä voivat olla jopa niin alhaisia, että ne käytännössä merkitsevät absorption puuttumista.

Näiden ongelmien eräs ratkaisuyritys on kuvattu US-patentissa 4.361.546, jossa dipyridamoliydin ja vähintään yksi mooli hapanta ainetta dipyridamolimoolia kohti on päällystetty puoli-läpäisevällä diffuusiopäällysteellä, joka muodostuu vesiliukoisesta kaivonmuodostajasta ja vesiliukoisesta polymeeristä ja valinnaisesti happoon liukenemattomasta polymeeristä.

Vireillä olevassa US-patenttihakemuksessa 389.282, jätetty 17.6.1982, on kuvattu dipyridamoliseoksia, jotka sisältävät vähintään 5 ekvivalenttia happoa tai hapanta ainetta dipyridamolimoolia kohti, jotta saataisiin suuri suhteellinen biosaatavuus .

2 82604 US-patentissa 4.367.217 on kuvattu pallomaisia hiukkasia, jotka sisältävät dipyridamolia ja vähintään yhden happoekvivalentin happoa tai hapanta ainetta dipyridamolimoolia kohti. Hiukkaset on päällystetty happoon liukenemattomista lakoista muodostuvalla dialyysikalvoi la, joka liukenee suolistonesteeseen. Kapselissa on näitä hiukkasia ja päällystämättömiä hiukkasia.

Keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmä oraalisen säätö-tabletin valmistamiseksi, josta vapautuminen ei riipu pH-ar-vosta ja joka sisältää dipyridamolia. Menetelmälle on tunnusomaista se, että sekoitetaan tehokkaasti keskenään dipyrida-molia tai sen happoadditiosuolaa, vähintään 18 happoekviva-lenttia vähintään yhtä myrkytöntä, farmaseuttisesti käyttökelpoista happoa, kuten fumaari-, viini-, maleiini-, sitruuna-, meripihka- ja askorbiinihappoa, tai hapanta ainetta dipyrida-molin moolia kohti ja hajotusaineena 5-10 paino-% natrium-tärkkelysglykolaattia ja näin saatu seos muovataan tableteiksi, jolloin näin saaduista tableteista vähintään 90 % dipyridamo-lista vapautuu ruoansulatuskanavassa pH-alueella 1-7.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty happo on edullisesti fumaarihappo.

Keksinnön tavoitteet ja edut tulevat ilmi seuraavasta yksityiskohtaisesta kuvauksesta.

Esimerkkejä toksittomista, farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, kun on kysymys dipyridamolin happoadditiosuoloista, ovat epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, oksaalihappo, bentseenisul-fonihappo jne.

Keksinnössä voidaan myös käyttää happojen happamia suoloja, kuten natriumbisulfaattia, kaiiumbisulfaattia, betaiinihyd- 3 82604 rokloridia, viinihapon tai sitruunahapon mononatrium- ja monmokaliumsuoloja ja niiden seoksia.

Sopivista hajotusaineista ovat esimerkkejä nimellä Primojel myyty natriumtärkkelysglykolaatti, nimellä Polyplasdone-XL myyty krospovidoni ja nimellä AC-DI-SOL myyty kroskarmeloosi.

Hajotusaineen määrä riippuu kyseisestä valitusta aineesta, mutta sen on oltava niin suuri, että se pitää koko ajan erittäin paikallisen happamen pH-arvon tabletin ympärillä ja näin varmistaa dipyridamolin riittävän vapautumisen riippumatta ympäröivän suoransulatuskanavan pH-arvosta. Määrän on kuitenkin oltava niin alhainen, että tabletti ei nopeasti hajoa pieniksi hiukkasiksi, jotka nopeasti neutraloituvat niin, että dipyridamoli tulee liukenemattomaksi.

Nämä vaatimukset täyttävän natriumtärkkelysglykolaattimäärän on havaittu olevan noin 5 - 10 %, parhaiten noin 7,5 paino-% tabletista. Kun määrät ovat alhaisemmat, esimerkiksi 2 paino-%, tabletit eivät vapauta riittävästi dipyrdamolia, koska tabletti ei hajoa niin paljon, että dipyridamoli tulee riittävästi alttiiksi ruonsulatuskanavalle. Kun määrät ovat suuremmat, suuruusluokkaa 17,2 paino-%, tabletti hajoaa nopeasti pieniksi hiukkasiksi ja pyridamolia ympäröivä paikallinen hapan pH häviää, jolloin dipyridamoli tulee ruonsulatuskanavaan liukenemattomaksi .

Kokeet ovat osoittaneet, että krospovidonia voidaan käyttää 10 - 12 painoprosenttia ja kroskarmeloosia 3-5 painoprosenttia tabletista. Kriittinen ominaisuus on, että tabletin tulisi hajota säädetyllä nopeudella siten, että ainakin 90 % tabletin dipyridamolista liukenee ja voi absorboitua lämminveristen eläinten ruoansulatuskanavassa, sekä mahassa että suolistossa. Ts. mahan ja suolistokanavan erilaiset pH-arvot eivät vaikuta dipyridamolin kykyyn liueta koko ajan.

« 82604 Määrällä, jota happoa on mukana dipyridamolin suhteen, ei sinänsä ole mitään ylärajaa; sitä rajoittaa vain se, että jos happoa on mukana liikaa, ei ole mahdollista valmistaa dipyri-damolista oraalista muotoa, joka on helppo niellä. Suositeltavaa on, että yhtä dipyridamolimoolia kohti mukana on vähintään 18 happoekvivalenttia happoa.

Fumaarihappo on osoittautunut erityisen sopivaksi hapoksi. Se on fysiologisesti toksitonta ja sitä on helppo puristaa eikä se pyridamolin kanssa yhdistettynä muodosta hygroskooppista seosta. Sen alhainen liukoisuus on keksinnön kannalta oleellista; tämä varmistaa sen, että ruoansulatuskanavassa dipyridamol i-pitoista hiukkasta ympäröi aina riittävän hapan mikropiiri, johon dipyridamoli, joka ei helposti liukene, liukenee luotettavasti ja täydellisesti.

Tavanomaisten käytettyjen apuaineiden, so. polyvinyylipyrroli-donin, hydratun risiiniöljyn ja polyakryylihapon, lisäksi on myös mahdollista käyttää sellaisia apuaineita kuin metyylisel-luloosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa tai hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa. Halutun vapautumisen aikaansaamiseksi voidaan lisäksi dipyridamolista ja happamista aineista muodostuvat seokset rakeistaa orgaanisiin liuottimiin liuotettujen rasvojen tai mahanesteitä kestävien lakkojen kanssa ja sen jälkeen puristaa tableteiksi.

ESIMERKKI 1

Seos, joka sisälsi 0,3 kg dipyridamolia, 0,63 kg fumaarihappoa (massasuhde 1:2,1), 0,0702 kg polyvinyylipyrrolidonia, 0,3738 kg laktoosia ja 0,108 kg natriumtärkkelysglykolaattia (7,2 painoprosenttia koko seoksesta) märkärakeistettiin seoksena isopropanolin kanssa. Märkä granulaatti seulottiin 18 mesh seulan läpi ja kuivattiin noin 40°C:ssa. Kuivattu granulaatti, 0,012 kg magnesiumstearaattia ja 0,006 kg kolloidaalista höy- 5 82604 rystettyä piidioksidia sekoitettiin sekoittimessa ja seos puristettiin tabletointikoneessa 50 mg tableteiksi. Kun käytettiin USP XX paddle-koemenetelmää, jossa toimittiin kierrosno-peudella 50 rpm 37°C:ssa, tabletit liukenivat 100-prosentti-sesti alle 1 tunnissa pH-arvoissa 1,2 (0,1N HCl), 4,0 (modifioitu Walpole'n asetaattipuskuri), 6,0 (Macl1vaine-puskuri) ja vedessä, kuten voidaan havaita kuviosta 1. 100 % liukeneminen johtuu siitä, että dipyridamolin oikea massasuhde happoon (1:2,1) ja natriumtärkkelysglykolaatin oikea määrä (7,2 paino/-paino-%) muodostavat ja ylläpitävät tabletin ympärille voimakkaasti happamen pH-mikroympäristön, kunnes dipyridamolia vapautuu riittävästi.

ESIMERKKI 2

Seos, joka sisälsi 1,20 kg dipyridamolia, 2,52 kg fumaarihappoa (1:2,1 painosta laskettuna), 0,216 kg polyvinyy1ipyrrolidonia, 0,466 kg laktoosia ja 0,360 kg natriumtärkkelysglykolaattia (7,5 painoprosenttia koko seoksesta) märkärakeistettiin 95-pro-senttisen etanolin kanssa ja sen jälkeen märkägranulaatti jauhettiin oskillaattorissa ja kuivattiin 40°C:ssa. Kuivattu gra-nulaatti ja 0,0384 kg magnesiumstearaattia jauhettiin myllyssä ja sekoitettiin ja seos puristettiin 50 mg tableteiksi. Kuviosta 2 voidaan havaita, että tabletit liukenevat 100-prosent-tisesti yhdessä tunnissa pH-arvossa 6. Tämä johtuu siitä, että dipyridamolin oikea massasuhde fumaarihappoon (1:2,1) ja oikea natriumtärkkelys-glykolaattimäärä (7,5 p/p-%) aiheuttavat kontrolloidun hajoamisen ja dipyridamolin riittävän liukenemisen.

ESIMERKKI 3

Esimerkin 2 menetelmää käyttämällä muodostettiin seos, joka sisälsi 2,4 kg dipyridamolia, 1,790 kg fumaarihappoa (1:0,75 painosta laskettuna), 0,226 kg polyvinyylipyrrolidonia, 0,346 kg natriumtärkkelysglykolaattia (7,2 painoprosenttia koko 6 82604 seoksesta) ja 0,038 k? magnesiumstearaattia, 50 mg tableteiksi, jotka liukenivat vain 3 % yhden tunnin aikana pH-arvossa 6,0, kuten voidaan havaita kuviosta 3. Tämä johtui siitä, että happoa oli käytettävissä riittämätön määrä eikä se siten muodostanut riittävän alhaista hapanta pH-mikroympäristöä.

ESIMERKKI 4

Esimerkin 2 mukaista menetelmää käyttämällä formuloitiin seos, joka sisälsi 1,2 kg dipyridamolia, 2,04 kg fumaarihappoa (1:1,7 massasta laskettuna), 0,168 kg polyvinyylipyrrolidonia, 0.994 kg laktoosia, 0,360 kg natriumtärkkelysglykolaattia (7,5 painoprosenttia koko seoksesta) ja 0,038 kg magnesium-stearaattia, 50 mg tableteiksi. Kuten kuviosta 4 voidaan havaita, nämä tabletit liukenivat noin 70 % yhden tunnin aikana pH-arvossa 6,0, koska happoa ei ollut käytettävissä riittävästi, jolloin paikallinen pH-arvo oli liian korkea.

ESIMERKKI 5

Seosta, joka sisälsi 0,6 kg dipyridamolia, 1,26 kg fumaari-happoa (1:2,1 massasta laskettuna), 0,1404 kg polyvinyylipyrrolidonia, 0,9036 kg laktoosia, 0,06 kg natriumtärkkelys-glykolaattia (2 painoprosenttia koko seoksesta), ja 0,024 kg magnesiumstearaattia, muodostettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä 50 mg:ksi tabletteja. Kuviosta 5 voidaan havaita, että nämä liukenivat noin 80 % yhdessä tunnissa pH-arvossa 6,0 johtuen pidentyneestä hajoamisajasta.

ESIMERKKI 6

Seos, joka sisälsi 1,0 kg dipyridamolia, 2,1 kg fumaarihappoa (1:2,1 painosta laskettuna), 0,18 kg polyvinyylipyrrolidonia, 0,688 kg (17,2 painoprosenttia) natriumtärkkelysglykolaattia ja 0,032 kg magnesiumstearaattia, formuloitiin esimerkin 2 7 82604 mukaisella menetelmällä 50 mg tableteiksi. Kuviosta 6 voidaan havaita, että nämä liukenivat noin 86 % yhdessä tunnissa pH-arvossa 6 johtuen siitä, että tabletit hajosivat liian nopeasti.

ESIMERKKI 7

Seos, joka sisälsi 0,167 kg dipyridamolia, 0,350 kg fumaari-happoa (1:2,1 painosta laskettuna), 0,030 kg polyvinyylipyrro-lidonia, 0,065 kg laktoosia, 0,005 kg krospovidonia (7,5 painoprosenttia koko seoksesta) ja 0,005 kg magnesiumstearaattia, formuloitiin esimerkin 2 mukaisella tavalla 50 mg tableteiksi. Kuviosta 7 voidaan havaita, että nämä liukenivat 40-prosentti-sesti yhdessä tunnissa pH-arvossa 6,0 johtuen siitä, että tabletit hajosivat liian nopeasti.

ESIMERKKI 8

Seos, joka sisälsi 0,625 kg dipyridamolia, 1,313 kg fumaari-happoa (1:2,1 painosta laskettuna), 0,113 kg polyvinyylipyr-rolidonia, 0,430 kg krospovidonia (17,2 painoprosenttia koko seoksesta) ja 0,02 kg magnesiumstearaattia, formuloitiin esimerkin 2 mukaisella tavalla 50 mg tableteiksi. Kuviosta 8 voidaan havaita, että nämä liukenevat 80 % yhdessä tunnissa pH-arvossa 6,0 johtuen siitä, että tabletit hajosivat liian nopeasti.

ESIMERKKI 9

Seos, joka sisälsi 0,75 kg dipyridamolia, 1,575 kg fumaari-happoa (1:2,1 painosta laskettuna), 0,135 kg polyvinyyli-pyrrolidonia, 0,291 kg laktoosia, 0,225 kg kroskarmeloosia (7,5 painoprosenttia koko seoksesta) ja 0,024 kg magnesiumstearaattia, formuloitiin esimerkin 2 mukaisella tavalla 50 mg tableteiksi. Kuviosta 9 voidaan havaita, että nämä liukenevat β 82604 75-prosenttisesti yhdessä tunnissa pH-arvossa 6,0 johtuen siitä, että tabletit hajosivat liian nopeasti.

Keksinnön mukaisiin tabletteihin ja menetelmään voidaan tehdä erilaisia muunnelmia poikkeamatta keksinnön hengestä. Ainoastaan patenttivaatimusten on tarkoitus rajoittaa tätä keksintöä.

Claims (3)

9 82604

1. Menetelmä oraalisen säätötabletin valmistamiseksi, josta tabletista vapautuminen ei riipu pH-arvosta ja joka tabletti sisältää dipyridamolia, tunnettu siitä, että sekoitetaan tehokkaasti keskenään dipyridamolia tai sen happo-additiosuolaa, vähintään 18 happoekvivalenttia vähintään yhtä myrkytöntä, farmaseuttisesti käyttökelpoista happoa, kuten fumaari-, viini-, maleiini-, sitruuna-, meripihka- ja askorbiinihappoa, tai hapanta ainetta dipyridamolin moolia kohti ja hajotusaineena 5-10 paino-% natriumtärkkelys-glykolaattia ja näin saatu seos muovataan tableteiksi, jolloin näin saaduista tableteista vähintään 90 % dipyridamolista vapautuu ruoansulatuskanavassa pH-alueella 1-7.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu happo on fumaarihappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään 7,5 paino-% natriumtärkkelysglykolaattia. 10 82604