NO164958B - Fremgangsmaate for fremstilling av dipyridamol-preparater med ph-uavhengig, regulert frigjoering. - Google Patents

Description

US-patent 3.031.450 beskriver 2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5 , 4-cfJpyrimidin eller dipyridamol som et koronardilaterende middel, og det har vært anvendt i forskjellige farmasøytiske former i mange år. Dipyridamol er imidler-tid lett vann-oppløselig bare i et surt medium, og det kan der-for bare gå i oppløsning fra faste farmasøytiske former og derefter absorberes hvis de farmasøytiske preparater holder seg i det sure området i tilstrekkelig lang tid. Oppløseligheten og således også absorbsjonen avhenger således i stor utstrekning av retensjonstiden og pH-verdien i maven og den øvre tarmkanal. Dette resulterer i skarpe inter-individuelle og intra-individuelle variasjoner i blodspeilene (se tabell 3 nedenfor) efter-som pasientens mobilitet, pH i pasientens mave og tarmer, og pasientens matinntak har en betydelig innvirkning på absorbsjonen. Hos noen pasienter kan blodspeilene til og med være så

lave at de praktisk talt betyr fravær av absorbsjon.

Et forsøk på å løse disse problemer er beskrevet i US-patent 4.361.546 hvor en kjerne av dipyridamol og minst ett mol av et surt stoff pr. mol dipyridamol belegges med et halvgjennom-trengelig diffusjonsbelegg av et vann-uoppløselig filmdannende middel og en vann-oppløselig polymer og eventuelt en syre-uopp-løselig polymer.

Den samtidig verserende US-patentansøkning 389.282 innle-vert 17. juni 1982 beskriver dipyridamol-preparater inneholdende minst 5 ekvivalenter av en syre eller et surt stoff pr. mol dipyridamol, for å oppnå en høy grad av relativ biotilgjengelig-het.

US-patent 4.367.217 beskriver sferoidale partikler av dipyridamol og minst én syreekvivalent av en syre eller et surt stoff pr. mol av dipyridamol belagt med en dialyse-membran av syre-uoppløselige lakker som er oppløselige i tarmsafter, og ubelagte partikler i en kapsel.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å frem-

stille nye pH-uavhengige orale tabletter med regulert frigjøring, inneholdende dipyridamol. I henhold til oppfinnelsen oppnås det ved at dipyridamol eller et syreaddisjonssalt derav og minst 18 syreekvivalenter av minst én ugiftig, farmasøytisk syre eller surt stoff pr. mol dipyridamol blandes omhyggelig med 5-10 vekt% natrium-

stivelse-glykonat, 10-12 vekt% krospovidon eller 3-5 vekt% kroskarmelose som sprengmiddel, hvorved de resulterende

tabletter får den egenskap at man oppnår minst 90% opp-løsning av dipyridamol i det gastrointestinale pH-området fra 1-7.

Ved hjelp av de nye tabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen, oppnås en forbedret koronar vasodilatasjon hos varmblodige dyr.

Dette vil fremgår nærmere av den følgende beskrivelse.

Eksempler på ugiftige, farmasøytisk godtagbare syrer for syreaddisjonssaltene av dipyridamol er uorganiske syrer så

som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, og organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, benzensulfonsyre osv.

Eksempler på egnede faste syrer for anvendelse ved fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen, er ugiftige, farmasøytisk godtagbare syrer så som fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre, askorbinsyre og blandinger derav og syresalter så som natriumbisulfat, kaliumbisulfat, betainhydroklorid, mononatrium- og monokaliumsaltene av vinsyre eller sitronsyre og blandinger derav.

De anvendte sprengmidler er natrium-stivelse-

glykolat som selges under navnte "Primojel", krospovidon som selges under navnte "Polyplasdone - XL" og kroskarmelose som selges under navnte "AC-DI-SOL". Mengden av sprengmiddel vil variere avhengig av det spesielle middel som velges, men må være tilstrekkelig til å opprettholde kontinuerlig en sterkt lokali-sert sur pH omkring tabletten for å sikre tilstrekkelig fri-gjøring av dipyridamol. uavhengig av pH i det gastrointestinale miljø, men tilstrekkelig lav til at tabletten ikke sprenges istykker raskt i små partikler som raskt blir nøytralisert slik at tilstedeværende dipyridamol blir uoppløselig.

Mengden av det foretrukne natrium-stivelse-glykonat som opp-fyller disse krav, er funnet å være 5-10%, fortrinnsvis ca.7,5% basert på tablettens vekt. Med mindre mengder så som 2 vekt%, frigjør ikke tablettene en tilstrekkelig mengde av dipyridamol, fordi tabletten ikke spaltes tilstrekkelig til å blottlegge dipyridamol til tarmkanalen. Med høyere mengder i størrelses-orden 17,2 vekt%, spaltes tabletten raskt i små partikler, og den lokaliserte sure pH rundt tilstedeværende dipyridamol går tapt, hvorved dipyridamol blir uoppløselig i mave-tarm-kanalen.

Forsøk har vist at krospovidon kan anvendes i en vektmengde på 10 til 12%, og at kroskarmelose kan anvendes i en mengde på 3 til 5% basert på tablettens vekt. Det kritiske trekk er at

tabletten må sprenges istykker med en regulert hastighet slik at minst 90% av dipyridamol som er til stede i tabletten, blir oppløst og tilgjengelig for absorbsjon i mave-tarm-kanalen hos varmblodige dyr, både i maven og i tarmene. Med andre ord må

de varierende pH-verdier i maven og i tarmkanalen ikke påvirke dipyridamols evne til å oppløses kontinuerlig.

Mengden av tilstedeværende syre i forhold til dipyridamol har i og for seg ingen øvre grense; den begrenses bare av det forhold at hvis mengden av tilstedeværende syre er for høy, er det ikke mulig å fremstille en oral form av dipyridamol som lett kan svelges. Som angitt ovenfor anvendes minst 18 syreekvivalenter syrer til 1 mol dipyridamol.

Fumarsyre har vist seg å være en særlig egnet syre. Den

er fysiologisk ugiftig og lett å presse sammen, og når den er blandet med dipyridamol gir den ikke en hydroskopisk blanding. Dens lave oppløselighet er vesentlig for oppfinnelsen; dette sikrer at i mave-tarm-kanalen er den dipyridamol-inneholdende partikkel alltid omgitt av en tilstrekkelig sur mikrosfære hvor dipyridamol, som ikke lett oppløses, oppløses sikkert og fullstendig.

I tillegg til de vanlige hjelpestoffer som anvendes,

nemlig polyvinylpyrrolidon, hydrogenert resinusolje og poly-akrylsyre, er det også mulig å anvende slike hjelpestoffer som metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcelleulose, eller hydroksypropylmetylcellulose. For å oppnå den ønskede frigjøring kan dessuten blandinger bestående av dipyridamol og sure stoffer granuleres med fete stoffer oppløst i organisk oppløsnings-midler eller med lakker som er motstandsdyktige mot mavesafter, og presses derefter til tabletter.

For å fremkalle koronar vasodilatorisk virkning hos varmblodige dyr, innbefattet mennesker, administreres oralt til varmblodige dyr en pH-uavhengig, oral tablett med regulert frigjøring, fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Den vanlige daglige dose er 1-3 mg/kg.

I de følgende eksempler beskrives flere foretrukne utførelsesformer som illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

En blanding av 0,3 kg dipyridamol, 0,63 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), 0,0702 kg polyvinylpyrrolidon, 0,3738 kg laktose og 0,108 kg natrium-stivelse-glykolat (7,2% basert på vekten av det totale preparat) ble våt-granulert i blanding med isopropanol. Det våte granulat ble siktet gjennom en 18 mesh sikt og ble tør-ket ved ca. 40°C. Det tørkede granulat, 0,012 kg magnesiumstearat og 0,006 kg kolloidal, røkformig kiselsyre ble blandet i en blander, og blandingen ble komprimert til_50 mg tabletter i en tabletteringsmaskin. Under anvendelse av USP XX skovltest-metoden drevet ved 50 omdr/min ved 37°C, viste tablettene en 100% oppløsning i løpet av mindre enn en time ved pH-verdier fra 1,2 (0,1N HC1), 4,0 (modifisert Walpole acetatbuffer), 6,0 (Mcllvaine-buffer) og vann vil sees av figur 1. 100% oppløs-ningen skyldes den ting at det riktige masseforhold mellom dipyridamol og syre (1:2,1) og den riktige mengde natrium-stivelse-glykolat (7,2% vekt/vekt) tilveiebringer og opprettholder en høy mikromiljømessig sur pH rundt tabletten inntil tilstedeværende dipyridamol er tilstrekkelig frigjort.

Eksempel 2

En blanding av 1,20 kg dipyridamol, 2,52 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), 0,216 kg polyvinylpyrrolidon, 0,466 kg laktose og 0,360 kg natrium-stivelse-glykolat (7,5% basert på vekten av det totale preparat) ble våt-granulert med 95% etanol, og det våte granulat ble malt i en oscillator og tørket ved 40°C. Det tørkede granulat og 0,0384 kg magnesiumstearat ble malt og blandet, og blandingen ble komprimert til 50 mg tabletter. Som det vil sees av figur 2 viste tablettene 100% oppløs-ning efter en time ved en pH på 6 ved at det riktige massefor- . hold mellom dipyridamol og fumarsyre (1:2,1) og den riktige mengde natrium-stivelse-glykolat (7,5% vekt/vekt) tilveiebringer regulert oppspaltning og tilstrekkelig oppløsning av dipyridamol .

Eksempel 3

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2, ble en blanding av 2,4 kg dipyridamol, 1,790 kg fumarsyre (masseforhold 1:0,75), 0,226 kg polyvinylpyrrolidon, 0,346 kg natrium-stivelse-glykolat (7,2% basert på vekten av det totale preparat) og 0,038 kg magnesiumstearat formet til 50 mg tabletter som viste bare 3% oppløsning i en time ved pH på 6,0 som det vil sees fra figur 3 fordi det er en utilstrekkelig mengde syre til stede slik at det ikke tilveiebringes tilstrekkelig lav sur pH i mikromi1jøet.

Eksempel. 4

Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2, ble en blanding av 1,2 kg dipyridamol, 2,04 kg fumarsyre (masseforhold 1:1,7), 0,168 kg polyvinylpyrrolidon, 0,994 kg laktose, 0,360 kg natrium-stivelse-glykolat (7,5% basert på vekten av det totale preparat) og 0,038 kg magnesiumstearat tilberedt til 50 mg tabletter, som, slik som det sees av figur 4, viste ca. 70% oppløsning i løpet av en time ved pH 6,0 på grunn av utilstrekkelig syre slik at det ble en for høy lokal pH.

Eksempel 5

Under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 2, ble en blanding av 0,6 kg dipyridamol, 1,26 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), 0,1404 polyvinylpyrrolidon, 0,9036 kg laktose, 0,06 kg natrium-stivelse-glykolat (2% basert på vekten av det totale preparat) og 0,024 kg magnesiumstearat, tilberedt til 50 mg

tabletter, som, slik som det vil sees av figur 5, viste ca.

80% oppløsning efter en time ved pH 6,0 på grunn av for lang oppspaltningstid.

Eksempel 6

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2, ble en blanding av 1,0 kg dipyridamol, 2,1 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), 0,18 kg polyvinylpyrrolidon, 0,688 kg (17,2 vekt%) natrium-stivelse-glykolat og 0,032 kg magnesiumstearat ble tilberedt til 50 mg tabletter, som, slik som det vil sees av figur 6, viste ca. 86% oppløsning i løpet av en time ved pH 6

på grunn av at tabletten ble spaltet for raskt.

Eksempel 7

Under anvendelse av; fremgangsmåten ifølge eksempel 2, ble en blanding av 0,167 kg dipyridamol, 0,350 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), 0,030 kg polyvinylpyrrolidon, 0,065 kg laktose, 0,050 kg krospovidon (7,5% basert på vekten av det totale preparat) og 0,005 kg magnesiumstearat tilberedt til 50 mg tabletter, som, slik som det fremgår av figur 7, viste en 40% oppløsning i løpet av en time ved pH 6,0 på grunn av at tabletten ble oppspaltet for raskt.

Eksempel 8

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2, ble en blanding av 0,625 kg, dipyridamol, 1,313 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), o,113 kg polyvinylpyrrolidon, 0,430 kg krospovidon (17,2% basert på vekten av det totale preparat) og 0,02 kg magnesiumstearat tilberedt til 50 mg tabletter, som, slik som figur 8 illustrerer, viste en 80% oppløsning i en time ved en pH på 6,0 på grunn av at tabletten ble oppspaltet for raskt.

I

Eksempel 9

Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 2, ble en blanding av 0,75 kg dipyridamol, 1,575 kg fumarsyre (masseforhold 1:2,1), 0,135 kg polyvinylpyrrolidon, 0,291 kg laktose, 0,225 kg kroskarmelose (7,5% basert på vekten av det totale preparat) og 0,024 kg magnesiumstearat tilberedt til 50 mg tabletter, som, slik som det vil sees av figur 9, viste en 75% oppløsning i en time ved pH 6,0 på grunn av at tabletten ble oppspaltet for raskt.

Forskjellige modifikasjoner av tablettene og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjøres uten at man går ut over oppfinnelsens ramme.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en pH-uavhengig oral tablett med regulert frigjøring inneholdende dipyridamol, karakterisert ved at dipyridamol eller et syreaddisjonssalt derav og minst 18 syreekvivalenter av minst én ugiftig, farmasøytisk syre eller surt stoff pr. mol dipyridamol blandes omhyggelig med 5-10 vekt% natrium-stivelse-glykonat, 10-12 vekt% krospovidon eller 3-5 vekt% kroskarmelose som sprengmiddel, hvorved de resulterende tabletter får den egenskap at man oppnår minst 90% oppløsning av dipyridamol i det gastrointestinale pH-området fra 1-7.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som syre anvendes fumarsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som sprengmiddel anvendes natrium-stivelse-glykonat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det anvendes ca. 7,5 vekt% natrium-stivelse-glykonat.