NO319993B1

NO319993B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et granulat omfattende <beta>-laktam-antibiotikum, hurtig-desintgrerende,oral doseringsform amt fremgangsmate for fremstilling av denne-

Info

Publication number: NO319993B1
Application number: NO19973646A
Authority: NO
Inventors: Gerrit Jan Sijbrands; Robertus Cornelis Van Koutrik
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1997-08-07
Publication date: 2005-10-10
Also published as: EA199700093A1; MX9706062A; HUP9801677A2; EA199900205A1; EP0801559A1; PL321567A1; DE69620866D1; BG101822A; CN1125636C; ZA961018B; CN1173816A; EA000361B1; HU227938B1; BR9607189A; AU4789696A; EA003736B1; NO973646L; DE69620866T2; CZ293718B6; EP0801559B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat omfattende et P-laktamantibiotikum, hurtig-desintegrerende, oral doseringsform samt fremgangsmåte for fremstilling av denne.

p-laktamantibiotika er meget anvendt ved behandlingen av alle typer bakterielle infeksjoner. Representanter for de forskjellige gruppene, (penicilliner, cefalosporiner osv.) av nevnte antibiotika er vist å være aktive ved oral administrering. Selv om en vannfri form, hydrater, solvater, salter og estere av p-laktamantibiotika er fremstilt er det observert store forskjeller i stabilitet mellom de forskjellige formene av disse antibiotika. Av denne grunnen er flukloksacillin tilgjengelig bare som natriumsaltet, den vandige formen av ampicillin er mest foretrukket og formen av amoksicillin som i dag anvendes er trihydratet. På den annen side synes andre p-laktamantibiotika å være stabile i mer enn en form: f.eks. er fenoksymetylpenicillin tilgjengelig som den frie syren, som forskjellige salter (kalsium, natrium, kalium) og som en ester. Ved oral administrering har imidlertid bare kalsiumsaltet vist den beste biotilgjengeligheten. En person som skal fremstille en farmasøytisk doseringsform inneholdende et P-laktamantibiotikum kan følgelig ikke alltid benytte den kjemiske formen som vil være å foretrekke med tanke på oppløselighet og organoleptiske egenskaper.

Dersom det generelt siktes mot en rask inntreden av virkningen av et legemiddel fra en fast doseringsform, såsom en tablett, vil sammensetningen og fremstillingsfremgangs-måten for en slik tablett velges omhyggelig for å muliggjøre en rask desintegrering av tabletting og en oppløsning av legemiddelet, når det plasseres i et vandig miljø. EP-B-0200281 beskriver hurtig-desintegrerende tabletter, inneholdende et amfotært P-laktamantibiotikum, 24-70 vekt% av et første sprengmiddel, som kan være mikrokrystallinsk cellulose, og et andre sprengmiddel. Tablettene fremstilles ved å danne et vått granulat, innbefattende den antibiotiske forbindelsen uten å anvende en vesentlig mengde av et våtgranulerings-bindemiddel, blanding av granulatet med sprengmidlene og andre hjelpestoffer og kompresjon av tabletteringsblandingen. EP-B-0330284 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk granulat ved granulering av et legemiddel som har en oppløselighet i vann på mindre enn 10 vekt% og 20-100 vekt% mikrokrystallinsk cellulose med vann uten å anvende en vesentlig mengde av et våtgranulerings-bindemiddel. Fra et granulat oppnådd på denne måten kan det fremstilles hurtig desintegrerende tabletter, f.eks. inneholdende fenoksymetylpenicillin (som syren). DE-A-2551249 beskriver tabletter inneholdende det vannoppløselige P-laktamantibioti-kumet fenoksymetylpenicillinkalium. Selv om oppfinnerne angir at de har løst problemet med å fremstille hurtig desintegrerende tabletter inneholdende en høy mengde av et vannoppløselig legemiddel ved å anvende to forskjellige granulater (ett inneholdende fenoksymetylpenicillinkalium og ett sprengmiddel og den andre inneholdende bare ett sprengmiddel) angis tabletten å desintegrere i vann og kunstig magesaft bare etter flere minutter. I eksempel 2 av DE-A-2551249 er det beskrevet tabletter inneholdende 93 vekt% fenoksymetylpenicillinkalium og 3,5 vekt% maisstivelse. Tablettene angis å desintegrere i vann og kunstig magesaft etter ikke mer enn 5-6 minutter. NL-A-6911804 beskriver brusende tabletter, inneholdende et vannoppløselig p-laktamantibiotikum. Selv om denne typen tabletter bør oppløses i vann i løpet av få minutter er de ikke egnede for oral administrering uten å oppløse tablettene i vann først. FR-A-2320731 beskriver hurtig desintegrerende kapsler inneholdende et oralt adminsitrerbart penicillin eller cefalosporin, innbefattende hydrater og salter derav, og 1-2 vekt% tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Desintegreringstiden for slike kapsler, inneholdende amoksicillintrihydrat og amficillintirhydrater, i henhold til de eneste viste eksemplene, fra mellom 2 og 3,5 minutter. Det beste resultatet ble oppnådd ved å anvende amoksicillin-trihydrat som antibiotikumet og 3 vekt% integranulært tverrbundet polyvinylpyrrolidon.

Et annet problem forbundet ved orale doseringsformer inneholdende P-laktamantibiotika vedører smaken av de samme forbindelsene. Det har vist seg meget vanskelig å maskere den dårlige smaken (sur eller salt og bitter) av antibiotika for å tilveiebringe en akseptabel doseringsform for pasienter, spesielt bam. Ofte må det anvendes store mengder sukker eller beslektede polyhydroksyforbindelser, søtningsmidler og smaks-stoffer.

Selv om vannoppløselige P-laktamantibiotika har vært anvendt for behandlingen av infeksjoner allerede i flere dekader foreligger det fremdeles et behov for farmasøytisk akseptable, raskt dispergerbare doseringsformer for oral administrering, spesielt

tabletter, som kan svelges hele eller tas som en suspensjon, oppnådd etter dispergering av doseringsformene i vann. Doseringsformene bør samtidig ha en akseptabel smak og/eller ettersmak, som bør oppnås fortrinnsvis uten å anvende vesentlige mengder sukker og natriumholdige søtningsmidler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat, innbefattende et vannoppløselig, oralt aktivt P-laktamantibiotikum med en vannoppløselighet på 1: < 10, som innbefatter trinnene:

a. fukting av komponenter som utgjør granulatet med en vandig oppløsning innholdende 0-0,5 vekt%, fortrinnsvis 0-0,1 vekt%, av et våtgranulerings-bindemiddel, hvor prosentdelene er basert på granulatet; b. sikting av den våte massen gjennom en 2 mm sikt; c. tørking av produktet oppnådd i trinn b; d. sikting av det tørre produktet fra trinn c. gjennom en sikt på minst 0,71 mm, kjennetegnet ved at 10-35 vekt%, fortrinnsvis 12,5-20 vekt% , av den vandige oppløsningen anvendes, hvor prosentdelene er basert på vekten av antibiotikumet.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en hurtig-desintegrerende, oral doseringsform, kjennetegnet ved at den inneholder et oralt aktivt P-laktamantibiotikum med en vannoppløselighet på 1 :< 10 i granulær form, som er fremstilt ifølge fremgangsmåten som er definert i et hvilket som helst av kravene 1-5, i blanding med mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav og ett eller flere sprengmidler.

Endelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en oral doseringsform, inneholdene et vannoppløselig P-laktamantibiotikum, kjennetegnet ved at den innbefatter trinnene: a. blanding av granulatet oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 med mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, ett eller flere sprengmidler, og eventuelt ett eller flere søtningsmidler, smaksstoffer og andre hjelpestoffer,

b. komprimering av blandingen fra trinn a., eller fylling av denne i en kapsel eller pose.

Vannoppløselige P-laktamantibiotika, som absorberes fra gastrointestinalkanalen etter oral administrering, tilhører gruppene av penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, monobaktamer og cefamyciner. Generelt er nevnte antibiotoka oppløselig i vann bare i en saltform, men det finnes visse unntak. Saltene som er nyttige i dette henseende er spesielt alkalimetall- og syreaddisjonsaltene. Dersom mer enn en gruppe i det antibiotiske molekylet er tilgjengelig for saltdannelse kan såvel mono- som disalter anvendes. Som alkalimetallsalter er kalium- og natriumsaltene foretrukket. Som syreaddisjonsalter anvendes fortrinnsvis saltsyresalter. Spesifikke eksempler på vannoppløselige oralt aktive [3-laktamantibiotika innbefatter bakampicillinhydroklorid, karbenicillinnatrium, karindacillinnatrium, siklacillin, klometocillinkalium, kloksacillinnatrium, dikloksacillinnatrium, flukloksacillinnatrium, hetacillinkalium, nafcillinnatrium, oksacillinnatrium, feneticillinkalium, fenoksymetylpenicillinkalium, fenoksymetyl-penicillinnatrium, pivampicillinhydroklorid, pivmecillinamhydroklorid, propicillinkalium og talampicillinhydroklorid. Foretrukne vannopp løselige salter av p-laktamantibiotika er feneticillinkalium, natrium- og kaliumsaltet av fenoksymetylpenicillin og natriumsaltet av flukloksacillin.

I henhold til Martindale, Extra Pharmacopoeia, 28. Utgave, 1982, betyr vannoppløselig at et stoff er oppløselig i vann i et forhold på mellom 1:10 og 1:30. Det vil være åpenbart at de vannoppløselige P-laktamantibiotika innbefatter de som er fritt oppløselige i vann (i et forhold mellom 1:1 og 1:10) og meget oppløselige (i forhold på 1:<1).

Granulatet kan i det vesentlige bestå av p-laktamantibiotikumet eller kan inneholde P-laktamantibiotikumet i blanding med vanlig anvendte hjelpestoffer, såsom et celluloseprodukt, som er mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, eller et intragranulært sprengmiddel. Fordelaktig inneholder granulatet 50-99,9 vekt% av antibiotikumet. Spesielt når høye doser av et antibiotikum skal inkorporeres i en svelgbar oral doseringsform bør anvendelsen av store mengder hjelpestoffer unngås så langt mulig. Foretrukne konsentrasjoner av antibiotikumet i granulatet er minst 70 vekt%, men med foretrukket minst 85 vekt%.

Granulatet fremstilles ved romtemperatur ved en våtgranuleringsteknikk, ved

anvendelse av en i det vesentlige vandig væske som granuleringsvæske, imidlertid uten å anvende vesentlige mengder av våtgranulerings-bindemidler. Granuleringsvæsken kan inneholde opptil 10 vekt% etanol, men består fortrinnsvis av bare vann, hvori opptil 0,5 vekt%, fortrinnsvis 0,1 vekt% av et våtgranulerings-bindmiddel kan være oppløst, hvor prosentangivelsene er basert på granulatet. Egnede våtgranulerings-bindemidler innbefatter vannoppløselige celluloser, såsom hydroksypropylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose, stivelser (oppløselige, pregelatiniserte), polyvinylpyrrolidon, selv om naturlig forekommende bindemidler, såsom akasiegummi i maisstivelse, eller sukkere og polyhydroksyforbindelser også kan anvendes.

Mengden av granuleirngsvæske som anvendes kan, som nevnt, variere innenfor 10-35 vekt%, fortrinnsvis 12,5-20 vekt%. Mest foretrukket anvendes ca 15 vekt%, hvor prosent-andelene er beregnet på basis av vekten av antibiotikumet. Granulatet kan fremstilles ved gradvis å tilsette den i det vesentlige vandige oppløsningen inneholde 0-0,5 vekt% av våtgranulerings-bindemiddelet til p-laktamantibiotikumet og eventuelt hjelpestoffer og blanding av massen i løpet av 15 til 25 minutter, fortrinnsvis 20 minutter, og etterfølgende sikting av den våte massen som derved er oppnådd gjennom en 2,0 mm sikt. Etter tørking av kornene i en fluidisert-sjikttørker ved en innløps-lufttemperatur på mellom 30 og 60°C, fortrinnsvis 45°C, siktes de igjen, men nå gjennom en sikt som har porer på minst 0,71 mm, men fortrinnsvis mellom 1,00 og 1,50 mm. Alternativt kan kornene males, f.eks. i en hammermølle. Partikkel-størrelsesfordelingen av granulatet, såvel som den av antibiotikumet, bør oppfylle spesielle krav dersom granulatet er ment for inkorporering i tabletter. En egnet fordeling er f.eks.:

Egnede apparaturer for fremstilling av granulatet innbefatter en planetblander, men også en granulator med fluidisert sjikt, og en blander med høy skjærpåvirkning. Det er observert at den optimale blandetiden avhenger av den anvendte apparaturen, blande-hastigheten og partikkelstørrelsen av pulverne som skal granuleres. Dersom en høy-hastighetsblander anvendes, kan det oppnås en betydelig reduksjon av blandetid.

Det oppnådde granulatet viser tilfredsstillende strømningsegenskaper. Oppløsnings-studier avslørte en rask oppløsning av legemiddelet i kunstig magesaft såvel som vann. Det er en annen fordel at et organisk oppløsningsmiddel, med alle sikkerhets- og miljømessige farer, kan unngås som granuleringsvæske. Videre er det observert at smaken av komene relativt lett kan forbedres ved hjelp av tilsetningen av søtningsmidler og smaksstoffer. Paneltester, utført med frivillige forsøkspersoner, har vist at smaksmaskeringen av et vannoppløselig P-laktamantibiotikum, såsom fenoksymetylpenicillinkalium, i granulær form ikke er mer av et problem enn smaksmaskeringen av granulater inneholdende en noe oppløselig form av det samme antibiotikumet (fenoksymetylpenicillin). Det er fordelaktig at et granulat, inneholdende et vannopp-løselig legemiddel, for største del kan oppnås ved en våtgranuleirngsteknikk ved å anvende en i det vesentlige vandig væske som granuleringsvæske, spesielt siden en væske hvori pulverne som skal granuleres bare er svakt oppløselige, ville velges som granuleringsvæske. På tross av det faktum at oppløseligheten av en forbindelse i granuleringsvæsken er høy, og pulveret som er i kontakt med granuleringsvæsken vil oppløses i dette, er det umulig å jevnt fordele væsken gjennom pulveret. Overfukting av pulverne som skal granuleres kan forhindres såvel som dannelsen av meget hårde strengformede korn etter våtsikting og tørking, hvilke kom ikke er egnede for kompresjon til tabletter. Videre er det en fordel at våtsiktings-prosessen forløper meget glatt fordi porene av sikten ikke gradvis slemmes opp.

For å oppnå raskt dispergerbare orale doseringsformer blandes det vannoppløselige P-laktamantibiotikumet i granulær form med et celluloseprodukt, som er mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, ett eller flere sprengmidler og eventuelt søtningsmidler, smaksstoffer og aromastoffer, smøremidler, antiadhesiver, strømningspromotorer osv.

Den samlede prosentandelen antibiotikum og celluloseprodukt er ca. 85 vekt%, hvor prosentandelen er basert på den endelige doseringsformen. Selv om forholdet mellom antibiotikum og celluloseprodukt kan varieres er det foretrukne forholdet ca 1:1.

Celluloseproduktet kan ha en midlere partikkelstørrelse varierende fra 50 til 250 nm, men fortrinnsvis anvendes et produkt som har en midlere partikkelstørrelse på 100 um, såsom den mikrokrystallinske cellulosen av typen "Avicel PH 102". Dersom en reduksjon av høyden av de komprimerte doseringsformen tilstrebes, kan celluloseproduktet delvis erstattes av et kalsiumfosfat, som er kommersielt tilgjengelig under handelsbetegnelsen "Emcompress". Imidlertid er det observert en økning av desintegreringstiden for slike komprimerte doseringsformer.

Desintegreirngstiden for faste orale doseringsformer ifølge oppfinnelsen, såsom kapsler og tabletter, bestemmes fortrinnsvis ved hjelp av en desintegreringstidapparatur, operert uten anvendelse av skiver, f.eks. i henhold til den Europeiske eller Britiske Pharmacopoeia (ERWEKA). Den maksimale desintegreirngstiden av doseringsformene ifølge oppfinnelsen er 2 minutter, men fortrinnsvis mindre enn ett minutt. Det er også mulig å bestemme en dispersjonstid, spesielt av posepreparater, i et begerglass. Videre bør dispergerbare tabletter også oppfylle kravene i den Europeiske eller Britiske Pharmacopoeia for slike tabletter.

Nyttige sprengmidler synes å være bl.a. supersprengmidler og innbefatter stivelser, krosskarmelose, natriumkarboksymetylcellulose, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, en ionebytterharpiks såsom "Emberlite IRP 88" og lavsubstituert hydroksypropylcellulose. De nevnte sprengmidlene kan, alene eller i kombinasjon, med fordel anvendes i doseringsformene for å få disse til å dispergere raskt når de plasseres i et vandig miljø.

Sprengmiddelet eller blandingen av sprengmidler anvendes generelt i en konsentrasjon på mellom 6 og 15 vekt%, hvor prosentdelen er basert på doseringsformen. Fortrinnsvis anvendes imidlertid 8 vekt%.

Den granulære formen av det vannoppløselige p-laktamantibiotikumet som skal anvendes i doseringsformene kan oppnås i henhold til fremgangsmåten som beskrevet ovenfor. I tilfellet med meget bitre forbindelser kan det imidlertid være nyttig å tilsette en filmbelegging til komene, inneholdende det vannoppløselige P-laktamantibiotikumet. Dette kan gjøres etter fremstilling av komet som beskrevet ovenfor, men det er også mulig under granuleringsprosessen. Filmdannende polymerer er f.eks. cellulosederivater og akrylsyrebaserte polymerer. På grunn av oppløselighetsegenskapene for de sistnevnte, kommersielt tilgjengelige, filmdannende midlene kan vanligvis ingen vandig væske anvendes som oppløsningsmiddel. Fordelaktige resultater var oppnådd med granulater fremstilt ved våtgranuleringsteknikken ved anvendelse av en alkoholisk oppløsning av filmdannende polyakrylater, såsom "Eudragit El00". Ved påføring av en vandig dispersjon av filmdannende polyakrylater, såsom "Eudragit E30D" og "RL30D" kan granulerings- og filmbeleggingsprosessen kombineres. Konsentrasjonen av det filmdannende middelet i doseringsformen kan være opptil 5 vekt%. Granulater kan fremstilles med vandige oppløsninger inneholdende opptil 5 vekt%, men fortrinnsvis opptil 0,5 vekt%, hvor prosentangivelsen er basert på doseringsformen, av de filmdannende cellulosederivatene, såsom hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose. P-laktamantibiotikumet i granulær form, oppnådd ifølge en hvilken som helst av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, bør ha de samme egenskapene med hensyn til partikkelstørrelse og strømningsegenskaper som granulatene, fremtilt ved fremgangsmåten, ved anvendelse av en vandig oppløsning som ike inneholder vesentlige mengder av våtgranulerings-bindemiddel.

Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er meget anvendelige ved at de kan anvendes for fremstillingen av raskt dispergerbare og/eller desintegrerende kapsler,

tabletter, posepreparater osv. Biotilgjengeligheten av antibiotikumet fra doseringsformen, dispergert i vann før administrering eller svelget som sådan, er tilnærmet lik. Som allerede nevnt kan smaken av p<->laktamantibiotika relativt lett maskeres ved et omhyggelig valg av søtningsmidler og smaksstoffer. Sukkere eller polyhydroksyforbindelser er ikke lenger påkrevet.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Fremstilling av et granulat bestående av fenoksymetylpenicillinkalium

800 g fenoksymetylpenicillinkalium ble granulert ved romtemperatur med 120 ml vann i løpet av 25 minutter i en planetblander (HOBART). Deretter ble den våte massen siktet gjennom en 2,0 mm sikt. Granulatet ble deretter tørket i en med fluidisert sjikt (RETSCH) i løpet av 35 minutter ved en innløpslufttemperatur på 45°C. Det tørre produktet ble siktet i en oscillerende granulator (FREWITT) utstyr med en 1,25 mm sikt.

Resultater av den kumulative sikteanalysen av granulatet:

Eksempel 2

Fremstilling av et granulat inneholdende fenoksymetylpenicillinkalium

200 g fenoksymetylpenicillinkalium ble granulert med 30 ml oppløsning inneholdende 5% oppløselig stivelse ("Paselli SA-2") i en planetblander i 20 minutter. Etter sikting av den våte massen gjennom en 2,0 mm sikt og tørking av det dermed oppnådde produktet i 75 minutter i en fluidisert sjikttørker ved en innløpstemperatur på 45°C ble granu-leringsfremgangsmåten gjentatt. Etter tørking av det oppnådde produktet i en annen granuleringsprosedyre ble granulatet siktet i en oscillerende granulator utstyrt med en 1,0 mm sikt.

Eksempel 3

Fremstilling av et granulat inneholdende fenoksymetylpenicillinkalium

og mikrokrvstallinsk cellulose

366 g fenoksymetylpenicillinkalium og 152 g mikrokrystallinsk cellulose ble blandet i en planetblander. Deretter ble blandingen granulert med 125 ml vann i 20 minutter. Etter sikting av den våte massen gjennom en 2,0 mm sikt og tørking av det deri oppnådde produktet i 35 minutter i en fluidisert-sjikttørker ved en innløpslufttemperatur på 45°C ble kornene siktet i en oscillerende granulator, utstyr med en 1,25 mm sikt.

Eksempel 4

Fremstilling av et granulat bestående av fenoksymetvlpeniciHinkalium

4000 g fenoksymetylpenicillinkalium ble granulert med 550 ml vann i en høyhastighets-blander drevet ved 200 opm i tidsrom på mellom 55 og 12 sekunder. Deretter ble den våte massen siktet gjennom en 2,0 mm sikt. Granulatet ble siktet i en fluidisert-sjikttørker ved en innløpstemperatur på 45°C i 35 minutter. Det tørre produktet ble siktet gjennom en 1,0 mm sikt.

Eksempel 5

Sammensetning og fremstillingsfremgangsmåte for tabletter inneholdende fenoksymetylpenicillinkalium

768 g fenoksymetylpenicillinkalium ble granulert og fuktet med en oppløsning inneholdende 32 g "Eudragit El 00" i 300 ml etanol (96%) i løpet av ca. 25 minutter i en planetblander. Deretter ble den vandige massen siktet gjennom en 2,0 mm sikt og tørket i en fluidisert-sjikttørker i 15 minutter ved en temperatur på 30°C og deretter i 10 minutter ved en temperatur på 45°C. Det tørkede produktet ble siktet gjennom en 0,71 mm sikt i oscillerende granulator. Kornene, oppnådd som beskrevet ovenfor, ble blandet med "Avicel PH 102", tverrbundet polyvinylpyrrolidon, sakkarin, aspartam, peppermyntesmak "MC 92505" (oppnådd fra Quest) silisiumdioksyd i en planetblander i 10 minutter. Deretter ble magnesiumstearat tilsatt til blandingen og blanding ble fortsatt i ytterligere tre minutter. Fra tablettblandingen ble det komprimert ovale tabletter med en gjennomsnittlig vekt på 1848 mg. Tablettene desintegrerte i vann iløpet av 21 sekunder. Sprøhet av tablettene var 0,98% og den gjennomsnittlige hårdheten 12,5 kp. Eksempel 6 Sammensetning av tabletter inneholdende fenoksymetylpenicillinkalium

Eksempel 7

Biotilgjengelighet av tabletter ifølge eksempel 5 og 6 sammenlignet

med en kommersielt tilgjengelig filmbelagt tablett

Intakte eller dispergerte tabletter, inneholdende 800 mg fenoksymetylpenicillinkalium ifølge henholdsvis eksempel 5 og 6, og en 780 mg fenoksymetylpenicillinkalium-holdig filmbelagt tablett ble testet hos fem friske mannlige forsøkspersoner i henhold til en "5x5 latin square cross-over" utførelse. Relative biotilgjengeligheter ble bedømt ved å sammenligne arealet under kurvene, tmax og C^-verdier og midlere residenstid (MRT) av den antimikrobielt aktive forbindelsen i plasma. Tablettene ifølge eksempel 5 og 6 ga et relativt raskt opptak av legemiddelet (med innhold som angitt), og omfanget av absorpsjon var sammenlignbart med verdiene for den kommersielt tilgjengelige filmbelagte tabletten.

Resultatene av denne undersøkelsen indikerer sammenlignbare biotilgjengeligheter for

tablettene ifølge eksempel 5 og 6 og den filmbelagte referansetabletten, og virkningen av sistnevnte er i utmerket overensstemmelse med litteraturdata.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et granulat, innbefattende et vannoppløselig, oralt aktivt p-laktamantibiotikum med en vannoppløselighet på 1: < 10, som innbefatter trinnene: a. fukting av komponenter som utgjør granulatet med en vandig oppløsning innholdende 0-0,5 vekt%, fortrinnsvis 0-0,1 vekt%, av et våtgranulerings-bindemiddel, hvor prosentdelene er basert på granulatet; b. sikting av den våte massen gjennom en 2 mm sikt; c. tørking av produktet oppnådd i trinn b; d. sikting av det tørre produktet fra trinn c. gjennom en sikt på minst 0,71 mm, karakterisert ved at 10-35 vekt%, fortrinnsvis 12,5-20 vekt% , av den vandige oppløsningen anvendes, hvor prosentdelene er basert på vekten av antibiotikumet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 50 vekt% eller mer av antibiotikumet inkorporeres i granulatet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den mikrokrystallinske cellulosen, den mikrofine cellulosen eller en blanding derav inkorporeres i granulatet.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at et penicillin eller et cefalosporin anvendes som antibiotikum.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at feneticillin, fenoksymetylpenicillin eller flukloksacillin anvendes som penicillinet.

6. Hurtig-desintegrerende, oral doseringsform, karakterisert v e d at den inneholder et oralt aktivt P-laktamantibiotikum med en vann-oppløselighet på 1: < 10 i granulær form, som er fremstilt ifølge fremgangsmåten som er definert i et hvilket som helst av kravene 1-5, i blanding med mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav og ett eller flere sprengmidler.

7. Doseringsform ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholer 85 vekt% av antibiotikumet og den mikrokrystallinske cellulosen, mikrofin cellulose eller blandinger derav, hvor prosent-andelene er basert på doseringsformen.

8. Doseringsform ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at den inneholder 6-15 vekt%, fortrinnsvis 8 vekt%, av ett eller flere sprengmidler hvor prosentdelene er basert på doseringsformen.

9. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 6-8, karakterisert ved at sprengmiddelet er tverrbundet polyvinylpyrrolidon.

10. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 6-9, karakterisert ved at den videre inneholder en blanding av sakkarin og aspartam som søtningsmidler i et forhold på 1:6-7.

11. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 6-10, karakterisert ved at den videre inneholder et mikroinnkapslet peppermyntesmaksstoff.

12. Doseringsform ifølge et hvilket som helst av kravene 6-11, karakterisert ved at den er en tablett.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en oral doseringsform, inneholdene et vannoppløselig p-laktamantibiotikum, karakterisert v e d at den innbefatter trinnene: a. blanding av granulatet oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 med mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, ett eller flere sprengmidler, og eventuelt ett eller flere søtningsmidler, smaksstoffer og andre hjelpestoffer, b. komprimering av blandingen fra trinn a., eller fylling av denne i en kapsel eller pose.