HU227938B1 - Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic and process for producing them - Google Patents

Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU227938B1
HU227938B1 HU9801677A HUP9801677A HU227938B1 HU 227938 B1 HU227938 B1 HU 227938B1 HU 9801677 A HU9801677 A HU 9801677A HU P9801677 A HUP9801677 A HU P9801677A HU 227938 B1 HU227938 B1 HU 227938B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
dosage form
antibiotic
water
cellulose
Prior art date
Application number
HU9801677A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerrit Jan Sijbrands
Koutrik Robertus Cornelis Van
Original Assignee
Astellas Pharma Europ B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Europ B V filed Critical Astellas Pharma Europ B V
Publication of HUP9801677A2 publication Critical patent/HUP9801677A2/hu
Publication of HUP9801677A3 publication Critical patent/HUP9801677A3/hu
Publication of HU227938B1 publication Critical patent/HU227938B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát vízoldható &-laktam antibiotikumot tartalmazó, orális alkalmazásra szolgáló, gyorsan díszpergáIható adagolási formák és azok előállítása .képezik.
A S-l&ktám antibíotikumokafc széles körben, alkalmazzák a bakteriális fertőzések mindenféle formájának kezelésére. Az említett antibiotikumok különböző csoportjainak (penicillinek, cefalosporínok, stb.) képviselői hatásosaknak mutatkoztak az orális alkalmazás során. Sár a S~laktam antibiotikumoknak elkészítették vízmentes alakját, hidrátjaít, szóIvatjait, sóit és észtereit, nagy különbségeket észleltek ezen antibiotikumok. különböző formáinak stabilitásában. Ezért a flukloxacillin a kereskedelemben csak nátriumsó alakjában kapható, az ampáéiIlimnek a vízmentes formája a legelőnyösebb, és az amoxicillin jelenleg használatos formája a trihidrát. Másrészt egyéb S-laktam antibiotikumok egynél több formában is stabilisnak bizonyultak: igy a femoxi-metll-penícillín a kereskedelemben szabad savként, különböző sók •(kalcium, nátrium, kálium) és egy észter alakjában is kapható. Perorálís alkalmazásnál azonban csak a káliumsó mutatta a .legjobb biológiai használhatóságot (.hioavaílabílíty} . Az, akinek S-laktám antibiotikumot tartalmazó gyógyszeradagolásí formát kell készítni, igy nem midig tud hozzáférni ahhoz a kémiai formához, amelyet előnyösnek tartana az oidékonyságí és organoleptlkus tulajdonságok tekintetében.
Általában, ha szilárd adagolási formából, így tablettából, **** . :·· gyors gyógyszerhatás a cél, az ilyen tablettának az összetételét és a gyártási eljárást gondosan kell megválasztani, hogy lehetővé tegyük a tabletta gyors szétesését és a gyógyszer oldódását, ha azt vizes közegbe tesszük. Az EP-B-0200281 számú európai szabadalmi iratban ismertetnek amfoter laktam antibiotikumot, 24 és '7 0 tömeg! közötti mennyiségű első szétesést -elősegítő anyagot (amely lehet mikrokristályos cellulóz; és egy második szétesést elősegítő anyagot tartalmazó, gyorsan széteső tablettákat. A tablettákat úgy készítik, hogy az antibiotikumot tartalmazó nedves granulátumot állítanak elő, anélkül hogy nedvesen granuláló kötőanyag lényeges mennyiségét alkalmaznák, majd a granulátumot összekeverik a szétesést elősegítő anyagokkal és más segédanyagokkal, majd összese j tol jak a tabletta-eiegyet. Az SP--B- 023 -0.284 számú európai szabadalomban közölnek egy gyógyszer-granulátum, készítésére szolgáló eljárást, amelynél egy vízben 10 tömegl-nal kisebb oldékonyságú gyógyszert és 20-100 tömeg! mennnyíségü mikrokristályos cellulózt 40-135 tömegé vízzel granulálnak, lényeges mennyiségű nedvesen granuláló kötőanyag használata nélkül. Az ilyen módon kapott granulátumból például fenozú-melil-peníciliínt (szabad savként; tartalmazó, gyorsan széteső tabletták készíthetők, A DE-A--255I24Ő számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi iratban olyan tablettákat ismertetnek, amelyek a vízben oldódó íenoxi-metii-penieillin-kálíumsé S-laktám antibiotikumot tartalmazzák. Bár a feltalálók azt állítják, hogy megoldották a nagymennyiságú vizoidékony gyógyszert tartalmazó, gyorsan széteső tabletták készítésének problémáját azáltal, hogy két különböző granulátumot alkalmaznak (ahol az egyik fenoxi-metil-penícillin-káliumsét és egy szétesés elősegítő anyagot tartalmaz, a másik pedig csupán egy szétesést elősegítő anyagot), a tablettákról azt állítják, hogy azok vízben és mesterséges gyoaorneövben csak. néhány perc alatt esnek szét, A ΏΕ-Α~2551249 számú német szövetségi köztársaságbe11 szabadalmi irat 2. példájában olyan tablettákat ismertetnek, amelyek 93 tömegé fenoxi-metíl-penieiilín-káliumsőt és 3,5 tömegé kukoricakeményítőt tartalmaznak, A tablettákról azt. állítják, hogy vízben és mesterséges gyomornedvben 5-6 percnél nem nagyobb idő alatt szétesnek, Az NL-A-0911304 számé holland szabadalmi iratban vízoldékony &™laktam antibiotikumot tartalmazó pezsgőtablettákat ismertetnek. Sár az ilyen típusú tablettáknak vízben néhány perc alatt cldódniok kell, nem alkalmazhatók orális £elhasználásra, ha a tablettákat nem oldjuk fel előzetesen vízben. Az fr-a-2320?31 számú francia szabadalmi iratban orálisan alkalmazható penicillint vagy cefaiosporint, beleértve azok hídrátjait és sóit, és 1-8 tömegé térhálós pori{vinii-pirrolídont; tartalmazó, gyorsan széteső kapszulákat közölnek. Az ilyen, amoxiCiliin-trihídrácot és ampícillín-trihídrátot tartalmazd kapszulák szétesést ideje a bemutatott példák szerint 2 és 3,5 perc között volt. A legjobb eredményt akkor kapták, ha antibiotikumként amoxicillín-tríhidrátot és 3 tömegá szemcsén belüli térhálós poli{vinil-pirroiidón 11 ha s ználtak.
A b-laktám antibiotikumokat tartalmazó orális adagolási formákkal kapcsolatos másik probléma ezen vegyületek ízét érinti.
Nagyon nehéznek tűnt ezeknek az antibiotikumoknak a rossz {savanyú vagy sós és keserű) izét maszkírozni, hogy a betegek, külö4 * » * * nősen a gyermekek számára elfogadható adagolási formával szolgálhassunk, Gyakran nagymennyiségű cukrot vagy rokon polihidroxi-vegyuleteket, édesítőssereket és izanyagokat keli alkalma sni .
Sár a vizoldékony S-laktám antibiotikumokat fertőzések kezelésére már sok évtized óta használjuk, még- mindig fennáll az Igény gyógyászatilag elfogadható, orális alkalmazásra, szolgáló, gyorsan diszpergáihatő adagolási formák, különösen tabletták iránt, amelyek egészben lenyelhetek, vagy olyan sznszpenzlóként bevehetók, amelyeket az adagolási formának vízben való diszpergáiásávai kapunk. Az adagolási tormáknak ugyanakkor elfogadható ízük és/vagy utéizük kell, hogy legyen, amelyet előnyösen lényeges mennyiségű cukor vagy nátriumtartalmú édesítőszer alkalmazása nélkül kell elérni,
A fenti feladatokat a találmány szerinti granulálási eljárással és adagolási formával oldottuk meg,
A találmány tárgya egy eljárás vízoldható b-laktam antibiotikumot tartalmazó granulátum előállítására, amely eljárás abból áll, hogy a. granulátum komponenseit magnedvesítjük egy lényegileg vizes folyadékkal, anélkül, hogy lényeges mennyiségű nedvesen granuláló kötőanyagot (/ és 0,5 tömegi közötti mennyiséget) alkalmaznánk, és azután a nedves granulátumot átszűrjük 2,0 mm lyukméretü szitán, majd szárítjuk, és a száras granulátumot átszitáljuk egy legalább 0,71 mm lyukméretü szitán,
A találmány további tárgya egy orális adagolási forma, melyhez a kapott granulátumot összekeverjük valamilyen cellulóztermékkel, amely mikrokristályos cellulóz, .mikro finomságú cellu5 ♦ *♦
1Ó2 vagy ezek keveréke, és egy vagy több olyan szétesést elősegítő anyaggal, amelyeket vizes közegbe helyezve gyorsan díszpergálődó orális adagolási tornákban használnak. Ezeknek a perorális adagolási formáknak az ízét édesítőszerek és ízanyagok kombinációjával javítjuk,
A fenti adagolási formáknak az előállítására szolgáló eljárás is a találmány tárgyát képezi.
Az orális alkalmazás után a gyomor-bél csatornából felszívódó. vízoldható S-laktám antibiotikumok a penicillinek, oefalosporinak, karbapenémek, monobsfctámok és cefamicinek csoportjaiba tartoznak. Ezek az antibiotikumok általában csak sóik formájában oldódnak vízben, de vannak kivételek is. Az ilyen tekintetben felhasználható sók különösen az alkálifémsök és a savaddícios sók. Amennyiben az antibiotikum molekulájában egynél több sófcépzésre alkalmas csoport van, akkor a mono- és a di-sók is felhasználhatók. Alkálitémsókként előnyösek a kálium- és natríumsök. Savaddiciós sókként előnyösen a hidrokloridsőkat alkalmazzuk. A vízoídékony, orálisan hatásos S-laktám antibiotikumok speciális példáiként megemlítjük a bakampicíllin-hidroklorídot, karbontci11in-nátriumot, karíndacillin-nátriumot, ciklaoilIónt, klometoci.ilin-káliumot, kloxacíilin-nátrinmot, díkloxacírlin-nátriumot, flakloxaciilin-nátriumot, hetaoíllin-káliumot, natcillin-nátríumot, oxacíllín-nátriumot, íeneticillin-káliumot, tenoxí -met ί 1 -penic i 11 ín-káli úrnőt - renoxi -sieti 1 -penic i 11 í n-nát. r i. úrnőt, pivampieíllín-hídroklorídot, pivmeoiliinam-hídrokloridot, propioillin-káliumot és talampícíllin-hídrokloridot. Előnyös ví zoidhatő B-laktam antíbiotíkumsók a fenetícillin-káliumső, a £ enoxi-metil -penícillin-nátriumső és -káliumsö, és a flukloxacillin-nátriumső.
A Martindáié Extra Pharmacopo-eia 1982. évi 28. kiadása szerint a vízoldha.tó azt jelenti, hogy az anyag vízben az lelő -és 1:30 közötti arányban oldódik. Könnyen belátható, hogy a vízoldfestő S-laktám antibiotikumok közé azok tartoznak, amelyek vízben jól oldódnak (1:1 és 1x10 közötti arányban! és nagyon j-ól oldódnak (1:<1 .arányban) .
A granulátum lényegében a &~1aktám antibiotikumból áll.
A granulátumot szobahőmérsékleten készítjük nedves granulálási technikával, granulációs folyadékként lényegében vizes folyadékot alkalmasunk, azonban lényeges mennyiségű nedvesen -granuláló kötőanyag nélkül, A granuláló folyadék tartalmazhat 10 tömeg %-ig terjedő mennyiségű etanolt, de előnyösen csak vizet, amelyben oldhatunk 0,5 tömeg %-ig, előnyösen 0,1 tömeg %-ig terjedő mennyiségű nedves granulálási kötőanyagot, ahol a %-os értékek a granulátum összmehnyis-égére vonatkoznak. Az alkalmas nedves granulálási kötőanyagok közé tartoznak a. vízben, oldódó cellulózok, így a (hidroxi-propíl)-cellulózok és a (karboxí-metili-cellulóz-nátríum, valamint az (oldható, előre elc.si.rizesitett) keményítők, a polí(vínil-pirrolidon) ; bár a természetben előforduló kötőanyagokat így az akáciagumit és a küko-ricakeményí töt vagy cukrokat és polihidroxi-vegyül eteket is felhasználhatjuk.
A granalálófolyaőék alkalmazandó- .mennyisége 1-0 és 35 tőmeg% között, előnyösen 12,5 és 20 tömegé között lehet, A legelőnyösebben -az antibiotikum tömegére vonatkoztatott körülbelül 15 tömeg %-ot használunk. A granulátumot elkészíthetjük ügy, hogy a c-laktám antibiotikumhoz és adott esetben, .segédanyagokhoz fokozatosan adjuk a 0 és 0,5 tömegá közötti mennyiségű nedvesen granuláló kötőanyagot tartalmazó, lényegileg vizes oldatot, és a masszát 15-25 percig, előnyösen 20 percig keverjük, majd az igy kapott nedves masszát átszitáljuk egy 2.,0 e lyukméretü szitán. A. granulátumnak fluidágyas szárítóban, 30 és 60°C közötti, előnyösen 4Sál bemenő levegohőmérsékleten való megszáritása. után, azt 'újból megszitáljuk, de ezúttal legalább 0,71 t®, előnyösen 1,00· és 1,50 j® közötti iyukméretú szitán. Mas módszer szerint a granulátumot megőrölhetjük, például kaiapácsmaiómban. Amennyiben a granulátumot tablettákba való bedolgozásra szánjuk, úgy annak, valamint az antibicmikumnak a részecskeméret-eloszlása speciális előírásoknak, kell, hogy megfeleljen. Alkalmas eloszlás például a következő:
> - 1,400 ΧίϊΚΐ 0,1%
1,000-1,400 mm 28,2%
0,710-1,000 mm 23,8%
0,500-0,710· mm 20,2%
0,155-0,50Ó mm 12,7%
0,250-0,355 eeu 7,6%
0,1.80-0,250 mm 3,5%
0,125-0,180 mm 2,1%
0,000-0,125 mm 0,3%
A granulátum képzésére alkalmas készülékek közül megemlítjük a bolygóműves ksverőt, de megfelel a fluidágyas granulator és egy nagy nyi róhat ásó. keverő is. Megfigyeltük, hogy az optimális keverési idő függ az alkalmazott készüléktől, a keverés sebességétől és a granulálandó porok részecskeméretétől - hagy sebességű keverő használata esetén a keverési idő nagymértékű, csökkentése érhető el.
Az Így kapott granulátum kielégítő folyási tulajdonságokkal rendelkezik. Az oldás! vizsgálatok a gyógyszer gyors oldódását mutatták mesterséges gyomornedvfoen, \?a.lamínt vízben, Másik előny, hogy így granuláló folyadékként szerves oldószer használata, az azzal együtt. járd biztonsági előírásokkal és környezeti veszélyekkel elkerülhető. Megfigyeltük továbbá, hogy a granulátum ize viszonylag könnyen javítható édesítőszerek és izanyagok hozzáadásával. Önkénteseken végzett tesztek azt mutatták, hogy egy vízoldékony é-iaktám antibiotikum, így 'fenoxi-metil-penioillin-káliumsó- iz-maszkírozása, szemcsés formában nem nagyobb probléma, mint ugyanannak az antibiotikumnak [ (fenoxi-metil} -penicillin j gyengén oldódó formáját tartalmazó granulátum izmaszkírozása. Előnyös, hogy nagyobb részben vízoldékony gyógyszert tartalmazó granulátum granuláló folyadékként lényegilegvizes folyadékot alkalmazó nedves granuláló- technikával előállítható, különösen azért, mert granuláló folyadékként általában olyan, folyadékot választanak, amelyben a granulálandó porok csak. kevéssé oldódnak. Annak ellenére, hogy agy vegyületnek a granuláló folyadékban való oldékonysága nagy, és a granuláló folyadékkal érintkező por oldódik abban, lehetséges volt a folyadékot egyenletesen elosztani a por egész mennyiségén. A granulálandó porok túlneövesitése, valamint a nedves szitálás és szárítás után a tablettákká való sajtolásra nem alkalmas nagyon kemény, szalagalakú granulátum képződése elkerülhető volt. Előnyös továbbá, hogy a nedves szitálási eljárás nagyon simán megy, mert a szita pórusai nem tömődnek el fokozatosan.
Gyorsan diszpergálható orális adagolási formák előállítása céljából a szemcsés formájú, vízben oldódó S-Xaktám antibiotikumot Összekever jük valamilyen cellulóz-termékkel, ami. lehet mikrokristályos cellulóz, mlkrofinomságű cellulóz vagy ezek keveréke; egy vagy több, szétesést elősegítő anyaggal és adott esetben édesítőszerekkel, íz- és aromaanyagokkal, síkositokkal·, tapadást gátló szerekkel,· a .folyási tulajdonságokat elősegítő szerekkel, stb.
Az antibiotikum és a cellulóz-termék teljes %-os mennyisége a végső adagolási formára vonatkoztatva körülbelül SS tömeg%. Bár az antibiotikum és a cellulóz-termék, aránya változtatható, az előnyös arány körülbelül 1:1.
A cellulóz-termék átlagos részecskemérete: 50 és 050 pm között lehet, de előnyösen olyan terméket használunk, amelynek átlagos részecskemérete 100 pm, amilyen például az Avicei'~ PH 102 típusú mikrokristályos cellulóz. Amennyiben a préseit adagolási forma méretének a csökkentése a cél, akkor a cellulóz-terméket részben helyettesíteni lehet egy kalcium-foszfát készítménnyel, amely a kereskedelemben Eucompress^ kereskedelmi néven kapható. Az ilyen komprimált adagolási formánál azonban a szétesési idő növekedését észleltük.
A találmány szerinti szilárd orális adagolási formák, így kapszulák és tabletták szétesés! idejének meghatározását előnyösen. egy szétesés! időt mérő készülékkel, korongok használata
¢. Cí-..·
X * * X «** nélkül működtetve, például az Európai vagy a Brit Gyógyszerkönyv ÍERWSKA) szerint végezzük, A találmány szerinti adagolási formák maximális szétesést ideje 2 perc, de előnyösen egy percnél kevesebb, Lehetséges a -diszperziós időt is meghatározni főzőpohárban, különösen a tasakos készítmények esetében. A diszpergálhatótablettáiknak tel j esi feni ők kell továbbá az Európai vagy a Brit Gyógyszerkönyvnek az ilyen tablettákra vonatkozó előírásait is,
A szétesést elősegítő alkalmas anyagok egyebek között a szuper-dezintegráló anyagok, amelyek közé tartoznak a módosított keményítők, kroszkarmelléz, {karboxi-metál}-cellulóz-nátrium, térhálós polí(vínil-pirrolíöon), térhálós {karboxi-metii)-cellulóz-nátrium, egy ioncserélő gyanta, így az Amberllte^ 1HP SS és a kevéssé szubsztituált (hidroxi-propil)-cellulóz. Szék a szétesést elősegítő anyagok, önmagukban vagy egymással kombinálva, előnyösen alkalmazhatók az adagolási formákban, hogy azok vizes közegbe helyezve gyorsan diszpergáIdájának.
A szétesést elősegítő anyagot vagy az ilyen anyagok keverékét általában as adagolási formára vonatkoztatott S és IS tömegk közötti koncentrációban használjuk. Előnyösen azonban 8 tömeg %-ot.
használunk.
Az. adagolási formákban használandó, vízoldékony S-laktám antibiotikum szemcsés formáját a fentiekben leírtak szerint állítjuk elő. Nagyon keserű vegyüietek esetében azonban hasznos lehet a vízoldékony S-laktám antibiotikumot tartalmazd granulátumra filmbevonatot alkalmazni. Ezt elvégezhetjük a granulátum fentiekben leírt módon való elkészítése után, de lehetséges a granulálási folyamat közben is. Fílmkéyző polimerek például a cellulőzszármazékok és az akrilsav alapú polimerek. Az utóbb említett, kereskedelmileg hozzáférhető filmképzö ágensek óidékonysági tulajdonságai következtében oldószerként vizes folyadék nem használható. Előnyös eredifiényeket kaptunk a nedves granulálási technikával előállított granulátumokkal,· ha filmképző poliakriiátok, így az Eudragit'® ElöO alkoholos· oldatát használtuk. Filmképzö poliakrilátok, így az Eudragit* E3QD és RL30D vizes diszperzióját használva, a granulálási és filmbevonatot készítő eljárás kombinálható. A fílmképzöszernek az adagolási formában való koncentrációja .5 tömeg %-ig terjedhet. Granulátumok készíthetők 5 tömeg %-ig, de előnyösen 0,5 tömeg %-ig terjedő mennyiségű filmképzö cellulózszármazékokat, így (hídroxi-etilj-céllulózt, íhádroxi-propíi?-cellulózt, (hidroni-propil5-metil-cellulózt és (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumot tartalmazó vizes oldatokkal, ahol a %-os értékek as adagolási formára vonatkoznak, A fent leírt bármely módszerrel kapott, szemcsés formájú &laktam antibiotikumnak ugyanazokat a tulajdonságokat kell mutatnia részecskeméret és folyási jellegzetességek tekintetében, mint a lényeges mennyiségű nedves granulálási kötőanyagot nem tartalmazó vizes oldattal készített granulátum.
A találmány szerinti adagolási formák nagyon sokoldalúak anyuciban, hogy felhasználhatók gyorsan öiszpergálható és/vagy széteső kapszulák, tabletták és tasak-koszitmenyek, stb. előállítására ,
Az antibiotikumnak az adagolási formából való biológiai felhasználhatósága és alkalmazás előtt vízben diszpergálva, vagy mint olyat lenyelve, egymáshoz hasonló, Miként már említettük, a *♦ * ♦ ff ff.ff ff » * ff
S-laktám antibiotikumok íze viszonylag könnyen maszkírozható, édesítőszerek és ízanyagok gondos megválasztásával. Cukrok vagy políhidroxivegyületek xaár nem szükségesek..
Bár a találmányt néhány részletében. leírtuk, szemléltetés és példák útján a jobb érthetőség- céljából, a szakterületen általános jártassággal, rendelkezők előtt a találmány tanulságainak fényében nyilvánvaló lesz, hogy bizonyos változtatásokat és módosításokat végrehajthatunk anélkül, hogy túllépnénk a mellékelt igénypontok oltalmi körén.
A kővetkező példák a találmány további szemléltetését szolgálják ,
1. példái
ÓFenoxí-mefcíl)-penicillin-káli umséból álló granulátum készí tése
800 g (fenomí-metil)-penícillin-káiiumsét granulálunk szobahőmérsékleten 120 ml vízzel körülbelül 25 per alatt egy .bolygókeverős (HOBARTü készülékben. Ezután a nedves masszát átszitáljuk egy 2,0 mm lyukméretü szitán. A granulátumot azután 35 perc alatt megszáritjuk egy (ESTSCH) fluidágyas .szárítóban 45°C bemenő levegőhomérsékietnél. A száraz terméket azután átszitáljuk egy 1,25 β lyukméretü szitával ellátott ÍFRSW1TT; oszcilláló granulátoron.
A granulátum kumulatív szíta-analizísének eredményei;
>1,000 ra 21%
>0,710 mm 55%
>0,500 mm 81%
>0,355 mm 91%
>0,250 mm 96%
**· ♦♦
>0,180 mm 98%
>0,125 mm 99/
>0,090 mm 100%:
<0,090 mm 0%
2. példa í (Fenoxi-rsefcil j -penicillin-káliurnáét tartalmazd granulátum készítése
200 g (f enozri-metil;-peníciiiin-káiiumsöt granulálunk 5% oldható keményítőt ÍPasellí^ SA-2) tartalmazó 30 ml oldattal 20 perc alatt egy bolygökeverős készülékben. A nedves masszának 2.0 r® lynkméretü szitán át való szitálása és az így kapott terméknek fluidágyas szárítóban 45°C bemenő Ievegőhőmérsékletnél 35 perc alatt való megszárítása után megismételjük a granulálási eljárást. A második granulálási eljárással kapott termék megszárítása után a granulátumot átszitáljuk egy 1,0 m lyukmérető, szitával ellátott oszcilláló granulátorban.
tó példa::
fFenoxi-mát!!/-penicillintóállumséból allé granulátum késnifcése
000 g (fenoxi-metil)-penioillin-káliumsót 550 ml vízzel egy percenként 200 fordulattal (romi működtetett nagysebességű keveröfoen 55 és 120 másodperc közötti idő alatt granulálunk, Ezután a nedves masszát átszitáljuk egy 2,0 mm iyukméretű szitán. .A granulátumot 45°C bemenő ievegőhőmérsékletnél 35 perc alatt megszárítjuk egy fluidágyas szárítóban, A száraz terméket átszitáljuk egy 1,0 mm lyukméret0 szitán.
*♦ « * * ♦ φ * * « * * _ ♦ ♦♦♦♦
ÍFenoxi-metil)-penicillin-káliumsét tartalmazó tabletták
összetétele és gyártási eljárásai
ί P enoxi - me t i 1) - pen. í c i 11 in - ká 11 umsÓ 43,40 %
Eudragit''® El00 1,74 %
Avicél'® ΡΗ1Ό2 39, 0 %
Térhálós poli(vinil-pirrolídon) 7,84 %
Szacharin 0,7 0 %
Aszpartám 4,87 %
Aerosil^ 200V 0,12 %
Ménta ízanyag 1,94 %
Magnéz ium-sztearát 0,59 %
768 g Cfenoxi-íaeti'i} -penicillin-káliuissöt granulálunk, és megnedvesírünk egy 300 ml 96 %-os etanolban 32 g Eudragit'4 EIOG-at tartalmazó oldattal egy bolygökeverős készülékben körülbelül 25 pere alatt. Ezután a nedves masszát átszitáljuk egy 2,0 narn lyukméretü szitán, és 15 pere alatt 3QÜ3 hőmérsékleten, maid 10 perc alatt 45 °C-on megszárítjuk fluidágyas szárítóban. A száraz terméket átszitáljuk egy 0,71 w lyukméretü szitával ellátott oszcilláló granulátorbanv
A fent leírt módon kapott granulátumot bolygőkeverős készülékben 10 perc alatt összekeverjük az Avicel^ PH 102-vel, a térhálós poliívinil-pirroiidőn)-nal, szacharinnal, aszpartámmai, a Quest cégtől származó MC 82505 jelű menta í.zanyagga'1 és szilícium-dioxiddal. Azután a magnésiurt-sztearátot hozzáadjuk s keverékhez, és a keverést további három percig folytatjuk. A tablettázandó keverékből ovális, átlagosan 1848 mg tömegű tablettákat *♦ *·♦·« φ » *
*»>
sajtolunk. A tabletták vízben 21 másodperc alatt szétesnek. A tabletták morzsalékonysága 0,93%, átlagos keménysége 12,5 kp.
f benőné-metil) “pexíiöillin-kélxnPPöt fcarfcal^jaxro tabletta összetételei
(Fenozi-metíl)-peníciilin-káliumső (mint löö%) 80 0,0 mg
Mikrokrístályos cél1ulőz 730,4 mg
Térhálós póló(vinil-pirroiidonS 14S. 5 mg
Szacharin 13,0 mg
.Aszpartáro SS, 6 mg
Menta aroma 3 b, 2 mg
S z i1ie1tm~ d ioxí d y '? mg
Ma gn é z 1 um - s z t e arát 11, ö mg
ói példái
A 4. és 5- példák szerinti tabletták biolosríai áelhasrnálhatóságának Cbxo&vaxlahility? összekesonláfcása apy kereskedelesében kapható filmbevonatos tablettáéval
A 4. illetve 5, példa szerinti, 800 mg (fenoxi-metil}-penicillin- káliumsót tartalmazó- ép vagy diszpergált tablettákat és 780 mg (fenoxi-metil j -penicillin-káliumsőt tartalmazó .filmbevonatos tablettákat teszteltünk öt egészséges férfi alanynál egy 5x5 latin négyzetes kereszttanulmány szerint. Értékeltük a viszonylagos biológiai felhasználhatóságot, összehasonlítva a görbék alatti területet, a tme;x és Cmaz értékeket és az antímikrohiálisan hatásos vegyöletnek a plazmában való átlagos tartózkodási
9**9 «, idejét (méan residenoe tűrne «· MR?}. A 4. és 5. példák szerinti tabletták a gyógyszer viszonylag gyors felvételét ít;X:X 15-it perc: Caí!X ~ 6-15 mg/ml) mutatták, és a felszívódás a kereskedelemben kapható filmfoevonatú tabletták értékeihez volt hasonló.
Ennek a tanulmánynak az eredményei azt jelzik, hogy a 4. és 5. példák szerinti tabletták biológiai felhasználhatósága hasonló a filmbevonatos referenciatablettákéhoz, amely utóbbiak mostani eredményei kitűnő egyezésben voltak a szakirodalmi adatokkal .
*·».♦

Claims (11)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1.. Eljárás orálisan hatékony b~laktam antibiotikumot, melynek oldékonysága vízben l;110, tartalmazó granulátum előállítására, amely a koretkető lépéseket foglalja magába;
    (í) az antibiotikumot megnedvesitjük legfeljebb 0,5 tömeg!, előnyösen legfeljebb 0.1 tömeg! nedves granulálási kötőanyagot tartalmazó vizes oldattal, ahol a %-os értékek a granulátum: tömegére vonatkoznak;
    (íí) a nedves masszát átszitáljuk egy 2 asm lyukméretü szitán. ;
    íiii) az tííf lépésben kapott terméket megszánltjuk; és (ív) az (Hí) lépésben kapott száraz terméket átszitáljuk egy legalább 0,71 mm lyukméretű szitán, azzal jellemezve, hogy it-35 tömegé, előnyösen 12,5-20 tömeg! mennyiségű vizes oldatot alkalmazunk,: ahol a %-os értékek az antibiotikum, tömegére vonatkoznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antibiotikumként egy penicillint vagy oefalosporint alkalmazunk .
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy penicillinként f enetící Hint, (fenoxi-metil)-penicillint vagy flukloxacíHint alkalmazunk.
  4. 4. Győrsan-széfeső, orális adagolási forma, amely tartalmaz egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított granulátumot mikrokristályos cellulózzal, mikrofinomságú cél18 * » ♦
    ♦ κ<
    túlozzál vagy ezek elegyével és egy vagy több szétesést elősegítő anyaggal összekeverve.
  5. 5. A 4. igénypont. szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hegy 35 tömegé antibiot ikwaot és mikrokristályos cellulózt, mikrofinomságú cellulózt vagy ezek keverékét tartalmazza, az adagolási forma össztömegére vonatkoztatva,
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy 6-15 tömegé, előnyösen 8 tömegé egy vagy több szétesést elősegítő anyagot tartalmaz, az adagolási forrna Ő-ssztömegére vonatkoztatva.
  7. 7. A 4-5.. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma., azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő anyag térhálós poli ívinil-pirrolidon) ,
  8. 8. A 4-7, igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy tartalmazza továbbá édesítőszerként szacharin és aszpartám 1:6-7 arányú keverékét.
  9. 9. A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, azzal, jellemezve, hogy továbbá mikrokapszulázott menta izanyagot tartalmaz.
  10. 10. A 4-3. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy az tabletta.
  11. 11. Eljárás egy orális adagolási forma előállítására, amely vízben oldódó «.-lakiam antibiotikumot tartalmaz, azzal, jellemezve , hogy •Ci) egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított granulátumot összekeverünk mikrokristályos cellulóz**·* zal, mikrofinomságű cellulózzal. vagy ezek elegyével, egy több szétesést elősegítő anyaggal, és adott esetben egy több édesítőszerrel, ízanyaggal és más segédanyagokkal;
    {iig az (í) lépesben kapott keveréket összesejtollak kapszulákba vagy tacskókba töltjük.
HU9801677A 1995-02-08 1996-02-08 Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic and process for producing them HU227938B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200313 1995-02-08
PCT/EP1996/000547 WO1996024337A1 (en) 1995-02-08 1996-02-08 ORAL DOSAGE-FORMS CONTAINING A β-LACTAM ANTIBIOTIC

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801677A2 HUP9801677A2 (hu) 1998-11-30
HUP9801677A3 HUP9801677A3 (en) 1999-05-28
HU227938B1 true HU227938B1 (en) 2012-06-28

Family

ID=8220003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801677A HU227938B1 (en) 1995-02-08 1996-02-08 Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic and process for producing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5948422A (hu)
EP (1) EP0801559B1 (hu)
CN (1) CN1125636C (hu)
AT (1) ATE216576T1 (hu)
AU (1) AU4789696A (hu)
BG (1) BG63528B1 (hu)
BR (1) BR9607189A (hu)
CZ (1) CZ293718B6 (hu)
DE (1) DE69620866T2 (hu)
DK (1) DK0801559T3 (hu)
EA (2) EA003736B1 (hu)
ES (1) ES2175073T3 (hu)
HU (1) HU227938B1 (hu)
MX (1) MX9706062A (hu)
NO (1) NO319993B1 (hu)
PL (1) PL186386B1 (hu)
PT (1) PT801559E (hu)
WO (1) WO1996024337A1 (hu)
ZA (1) ZA961018B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI225402B (en) * 1996-03-13 2004-12-21 Biochemie Gmbh Auxiliary-free agglomerates
CN1225583A (zh) * 1996-07-16 1999-08-11 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 无有机溶剂的β－内酰胺颗粒
US6080427A (en) * 1997-04-17 2000-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cefadroxil monohydrate tablet formulation
EP1058538B9 (en) * 1998-03-06 2013-01-02 Aptalis Pharma S.r.l. Fast disintegrating tablets
US7399751B2 (en) * 1999-11-04 2008-07-15 Sertoli Technologies, Inc. Production of a biological factor and creation of an immunologically privileged environment using genetically altered Sertoli cells
DE19922537A1 (de) * 1999-05-10 2000-11-16 Roland Bodmeier Darreichungsform zur Applikation in Körperöffnungen
AU2001288102A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Solid preparations
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
CA2437375A1 (en) * 2001-02-05 2002-08-15 R.P. Scherer Technologies, Inc. Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents
AU2003220058B2 (en) * 2002-03-12 2008-05-01 Toyama Chemical Company Limited Palatable oral suspension and method
DE60334391D1 (de) * 2002-10-02 2010-11-11 Meiji Seika Kaisha Antibakterielle medizinische zusammensetzung mit erhöhtem oralem absorptionsvermögen
WO2004056363A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
JP4926703B2 (ja) * 2003-07-03 2012-05-09 セルトリ・テクノロジーズ・エルエルシー セルトリ細胞および筋様細胞を含有する組成物、並びに細胞性移植における該組成物の使用
WO2005021056A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Cns, Inc. Effervescent delivery system
KR20140053419A (ko) * 2005-11-17 2014-05-07 노파르티스 아게 약제학적 조성물
EP1998748B1 (en) 2006-03-16 2015-01-14 NicoNovum AB Improved snuff composition
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
AU2007278850B2 (en) * 2006-07-28 2013-06-06 Sertocell Biotechnology (Us) Corp. Adult sertoli cells and uses thereof
WO2010031552A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Niconovum Ab Process for preparing snuff composition
EP2367422A4 (en) * 2008-12-17 2013-01-09 Altheus Therapeutics Inc FORMULAS FOR LAVATION
WO2023204773A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. Tablet formulations for the treatment of urinary system infections and method for the preparation of such formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3344030A (en) * 1964-06-15 1967-09-26 American Home Prod Reinforced directly compressed nongranulated pharmaceutical crystalline lactose tables
DE2251249A1 (de) * 1972-10-19 1974-05-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
DE3887179T2 (de) * 1987-03-02 1994-06-16 Brocades Pharma Bv Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.
US5049394A (en) * 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
ES2060737T3 (es) * 1988-02-25 1994-12-01 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico.
US5643591A (en) * 1991-01-16 1997-07-01 Fmc Corporation Solid dosage forms
EP0755258B1 (en) * 1994-04-13 2002-01-23 Research Corporation Technologies, Inc Methods of treating disease using sertoli cells and allografts or xenografts
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69620866D1 (de) 2002-05-29
PL186386B1 (pl) 2004-01-30
EP0801559B1 (en) 2002-04-24
PT801559E (pt) 2002-09-30
MX9706062A (es) 1997-10-31
CN1173816A (zh) 1998-02-18
ZA961018B (en) 1997-08-08
PL321567A1 (en) 1997-12-08
WO1996024337A1 (en) 1996-08-15
EA199900205A1 (ru) 2000-06-26
EP0801559A1 (en) 1997-10-22
US5948422A (en) 1999-09-07
EA003736B1 (ru) 2003-08-28
AU4789696A (en) 1996-08-27
NO973646D0 (no) 1997-08-07
EA199700093A1 (ru) 1998-02-26
DK0801559T3 (da) 2002-06-17
CZ293718B6 (cs) 2004-07-14
CN1125636C (zh) 2003-10-29
NO973646L (no) 1997-09-11
DE69620866T2 (de) 2003-02-27
ATE216576T1 (de) 2002-05-15
HUP9801677A3 (en) 1999-05-28
HUP9801677A2 (hu) 1998-11-30
EA000361B1 (ru) 1999-06-24
ES2175073T3 (es) 2002-11-16
CZ230297A3 (en) 1997-11-12
BR9607189A (pt) 1997-11-11
BG63528B1 (bg) 2002-04-30
BG101822A (en) 1998-04-30
NO319993B1 (no) 2005-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227938B1 (en) Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic and process for producing them
KR100767928B1 (ko) 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법
EA001537B1 (ru) Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество лекарственного средства
EA024945B1 (ru) Композиции на основе налбуфина и их применение
AU2358501A (en) Coating of tablet cores
AU759517B2 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
JP3221891B2 (ja) 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工
JPH10504295A (ja) 医薬処方
WO2004009085A2 (en) Taste masked sumatriptan tablets and processes for their preparation
UA103781C2 (uk) Спосіб виготовлення гранульованого препарату активних інгредієнтів та гранульоваий препарат, одержаний таким способом
CA2264105C (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
KR20060020681A (ko) 염산 베니디핀 함유 의약 조성물
WO2007059916A2 (en) Pharmaceutical composition
MXPA99001493A (es) Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL

Free format text: FORMER OWNER(S): YAMANOUCHI EUROPE B.V., NL

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees