PL186386B1

PL186386B1 - Sposób wytwarzania granulatu zawierającego aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk beta-laktamowy oraz sposób wytwarzania szybko rozpadającejsię postaci dawkowania zawierającej aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk beta-laktamowy

Info

Publication number: PL186386B1
Application number: PL96321567A
Authority: PL
Inventors: Gerrit J. Sijbrands; Koutrik Robertus C. Van
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2004-01-30
Also published as: WO1996024337A1; PT801559E; NO973646L; AU4789696A; CN1125636C; ES2175073T3; HUP9801677A2; CZ230297A3; EA199700093A1; DE69620866D1; DE69620866T2; ATE216576T1; BG63528B1; EA000361B1; CN1173816A; BR9607189A; EP0801559A1; EA003736B1; US5948422A; MX9706062A

Abstract

1. Sposób wytwarzania granulatu zawierajacego aktywny przy podawaniu droga doustna antybiotyk ß-laktamowy, o rozpuszczalnosci w wodzie 1 : = 10, znamienny tym, ze: (a) zwilza sie antybiotyk wodnym roztworem zawierajacym 0-0,5% wagowych, w odniesieniu do granulatu, srodka wiazacego stosowanego przy granulowaniu na mokro; b) przesiewa sie mase przez sito 2 mm; c) suszy sie produkt otrzymany w etapie (b); d) przesiewa sie suchy produkt z etapu (c) przez sito co najmniej 0,71 mm, przy czym stosuje sie 10-35% wagowych roz tworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku. 3. Sposób wytwarzania szybko rozpadajacej sie postaci dawkowania zawierajacej aktywny przy po- dawaniu droga doustna antybiotyk ß -laktamowy o rozpuszczalnosci w wodzie 1: = 10, znamienny tym, ze: (I) granulat otrzymany przez: (a) zwilzenie antybiotyku wodnym roztworem zawierajacym 0-0,5% wagowych, w odniesieniu do granulatu, srodka wiazacego stosowanego przy granulowaniu na mokro; (b) przesiewanie masy przez sito 2 mm; (c) suszenie produktu otrzymanego w etapie (b); (d) przesianie suchego produktu z etapu (c) przez sito co najmniej 0,71 mm, otrzymanego przy za- stosowaniu 10-35% wagowych roztworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku; miesza sie z (i) mikrokrystaliczna celuloza, celuloza subtelnie rozdrobniona lub ich mieszanina; (ii) jednym lub wieksza iloscia srodków rozsadzajacych i, ewentualnie, jednym lub w ieksza iloscia srodków slodzacych, srodków smakowo-zapachowych i innych zarobek, i (II) prasuje sie mieszanine utworzona w etapie (I) lub napelnia nia kapsulki lub saszetki. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatu zawierającego aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk β-laktamowy oraz sposób wytwarzania szybko rozpadającej się postaci dawkowania zamieyαjącej aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk β-laktamowy. W wynalazku przedstawiono także ulegające szybkiemu zdyspergomaoiu postacie dawkowania przeznaczone do podawania drogą dcoust^nią zawierające rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy.

Antybiotyki β-laktamowe są szeroko stosowane w leczeniu wszelkich rodzajów zakażeń bakteryjnych. Wykazano, że przedstawiciele poszczególnych grup wspomnianych antybiotyków (penicyliny, cefalosporyny itd.) wykazują aktywność w warunkach stosowania doustnego. Aczkolwiek antybiotyki β-lak^amowe mytmayraoe są w różnych postaciach, takich jak formy nieuwodnione, hydraty, solwaty, sole i estry, to jednak zaobserwowano występowanie dużych różnic pod względem trwałości między różnymi posta186 386 ciami tych antybiotyków. Dla tej przyczyny flukloksacylina jest dostępna w handlu jedynie w postaci soli sodowej, najkorzystniejszą postacią ampicyliny jest ampicylina bezwodna, a obecnie stosowaną postacią amoksycyliny jest jej trihydrat. Z drugiej strony, inne antybiotyki β-laktamowe wykazały stabilność swych rozmaitych postaci. I tak, na przykład, fenoksymetylopenicylina jest dostępna w handlu tak w postaci wolnego kwasu, jak i różnych soli (wapniowej, sodowej, potasowej), a także w postaci estru. Jednakże, w przypadku podawania doustnego tylko sól potasowa wykazała najlepszą dostępność biologiczną. Tak więc, fachowiec w tej dziedzinie techniki mający wytworzyć farmaceutyczną postać dawkowania zawierającą antybiotyk β-laktamowy, nie zawsze może wykorzystać tę postać chemiczną, którą przekładałby nad inne z punktu widzenia rozpuszczalności czy właściwości organoleptycznych.

Ogólnie, w przypadku gdy ma się na celu szybkie rozpoczęcie działania leku uwalnianego ze stałej postaci dawkowania, takiej jak tabletka, skład i sposób otrzymywania takich tabletek powinien być starannie dobrany tak, aby umożliwiało to, po umieszczeniu tabletki w środowisku wodnym, szybkie jej rozpadanie się i rozpuszczenie leku. W EP-B-0200281 ujawniono tabletki szybko rozpadające się, zawierające amfeteryczny antybiotyk β-laktamowy, 24-70% wag. pierwszego środka rozsadzającego, którym może być celuloza mikrokrystaliczna, oraz drugi środek rozsadzający. Tabletki wytwarza się za pomocą sporządzenia wilgotnego granulatu zawierającego antybiotyk, bez użycia znaczniejszej ilości środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro, zmieszania otrzymanego tak granulatu ze środkami rozsadzającymi i innymi zarobkami, a potem poddania mieszaniny stanowiącej masę tabletkową prasowaniu. W EP-B-0330284 ujawniono sposób wytwarzania granulatu farmaceutycznego polegający na granulowaniu leku o rozpuszczalności w wodzie poniżej 10% wag. i 20-100%o wag. celulozy mikrokrystalicznej z wodą bez użycia znaczniejszej ilości środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu. Z otrzymanego tym sposobem granulatu można wytworzyć tabletki szybko rozpadające się, zawierające, na przykład, fenoksymetylopenicylinę (w postaci kwasu). W DE-A-2551249 ujawniono tabletki zawierające rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy, a mianowicie sól potasową fenoksymetylopenicyliny. Aczkolwiek twórcy tego wynalazku twierdzą, że rozwiązali problem sporządzania szybko rozpadających się tabletek zawierających dużą ilość rozpuszczalnego w wodzie leku, a to dzięki użyciu dwóch różnych granulatów (jednego zawierającego sól potasową fenoksymetylopenicyliny i środek rozsadzający oraz drugiego zawierającego jedynie środek rozsadzający), to jednak podają, że tabletki rozpadają się w wodzie i sztucznym soku żołądkowym dopiero po upływie kilku minut. W zamieszczonym w DE-A-2551249 przykładzie 2 ujawniono tabletki zawierające 93% wag. soli potasowej fenoksymetylopenicyliny i 3,5% wag. skrobi kukurydzianej. Stwierdza się tam, że tabletki te ulegają rozpadowi w wodzie i sztucznym soku żołądkowym po upływie nie więcej niż 5-6 minut. W NL-A-6911804 ujawniono tabletki musujące zawierające rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy. Aczkolwiek tabletki tego rodzaju powinny rozpuszczać się w wodzie w ciągu kilku minut, nie nadają się one do stosowania doustnego bez rozpuszczenia ich wpierw w wodzie. FR-A-2320731 ujawnia szybko rozpadające się kapsułki, które zawierają nadające się do podawania drogą doustną penicyliny lub cefalosporyny, włączając w to ich hydraty i sole, oraz 1-8% wag. usieciowanego poliwinylopirolidonu. Czas rozpadu tych kapsułek, zawierających trihydrat amoksycyliny i trihydrat ampicyliny, podany jedynie w przedstawionym tam przykładzie, mieści się w zakresie od 2 do 3,5 minuty. Najlepszy rezultat uzyskano przy użyciu trihydratu amoksycyliny jako antybiotyku i 3% wewnątrzziarnowego usieciowanego poliwinylopirolidonu.

Inny problem towarzyszący doustnym postaciom dawkowania zawierającym antybiotyki β-laktamowe, dotyczy smaku niektórych związków. Bardzo trudne okazało się zamaskowanie złego smaku antybiotyków (smak kwaśny lub słony i gorzki) w celu dostarczenia chorym, a zwłaszcza dzieciom, możliwej do zaakceptowania postaci dawkowania. Często trzeba użyć, i to w dużych ilościach cukrów lub pokrewnych związków polihydroksylowych, środków słodzących i środków smakowozapachowych.

186 386

Aczkolwiek rozpuszczalnych w wodzie antybiotyków β-laktamowych używa się do leczenia chorób infekcyjnych już od wielu dziesiątków lat, to jednak ciągle występuje zapotrzebowanie na farmaceutycznie dopuszczalne, szybko ulegające zdyspergowaniu postacie dawkowania przeznaczone do stosowania doustnego, a w szczególności na tabletki, które można by było połykać w całości lub przyjmować w postaci zawiesiny, otrzymanej po zdyspergowaniu danej postaci dawkowania w wodzie. Jednocześnie, te postacie dawkowania powinny mieć możliwy do zaakceptowania smak i/lub posmak, korzystnie uzyskiwany bez użycia znaczniejszych ilości cukrów i środków słodzących zawierających sód.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatu zawierającego aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk β-laktamowy, o rozpuszczalności w wodzie 1: < 10, charakteryzujący się tym, że:

(a) zwilża się antybiotyk wodnym roztworem zawierającym 0-0,5% wagowych, w odniesieniu do granulatu, środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro;

(b) przesiewa się masę przez sito 2 mm;

(c) suszy się produkt otrzymany w etapie (b);

(d) przesiewa się suchy produkt z etapu (c) przez sito co najmniej 0,71 mm, przy czym stosuje się 1)-35% wagowych rotworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku.

W sposobie korzystnie antybiotyk zwilża się wodnym roztworem zawierającym 0-0,1% wagowych środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro i suchy produkt z etapu (c) przesiewa się, przy czym stosuje się 12,5-20% wagowych roztworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania szybko rozpadającej się postaci dawkowania zawierającej aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk β-laktamowy o rozpuszczalności w wodzie 1: < 10, charakteryzujący się tym, że:

(I) granulat otrzymany przez:

(a) zwilżenie antybiotyku wodnym roztworem zawierającym 0-0,5% wagowych, w odniesieniu do granulatu, środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro;

(b) przesiewanie masy przez sito 2 mm;

(c) suszenie produktu otrzymanego w etapie (b);

(d) przesianie suchego produktu z etapu (c) przez sito co najmniej 0,71 mm, otrzymanego przy zastosowaniu 10-35% wagowych roztworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku; miesza się z (i) mikrokrystaliczną celulozą, celulozą subtelnie rozdrobnioną lub ich mieszaniną;

(ii) jednym lub większą ilością środków rozsadzających i, ewentualnie, jednym lub większą ilością środków słodzących, środków smakowo-zapachowych i innych zarobek, i (ii) prasuje się mieszaninę utworzoną w etapie (I) lub napełnia nią kapsułki lub saszetki.

Wytworzony granulat zawiera 50-99,9% wag. rozpuszczalnego w wodzie antybiotyku β-laktamowego, 0-50% wag. produktu celulozowego, takiego jak celuloza mikrokrystaliczna, celuloza subtelnie rozdrobniona lub ich mieszanina i 0-0,5% wag. środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro.

Ujawniono więc sposób wytwarzania granulatu, zawierającego rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy, który to sposób obejmuje zwilżenie składników granulatu płynem zasadniczo wodnym, bez użycia znaczniejszej ilości środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro (0-0,5% wag.), a następnie przesianie mokrych i suchych granulek przez sito co najmniej 0,71 mm.

Korzystnie, granulaty miesza się z produktem celulozowym, takim jak celuloza mikrokrystaliczna, celuloza subtelnie rozdrobniona lub ich mieszanina oraz jednym, lub większą ilością środków rozsadzających, w celu późniejszego użycia ich w doustnych postaciach dawkowania szybko ulegających zdyspergowaniu po umieszczeniu ich w środowisku wodnym. Smak wspomnianych doustnych postaci dawkowania jest polepszany przez zastosowanie kombinacji środków słodzących i smakowo-zapachowych. Przedstawiono także sposób wytwarzania powyższych postaci dawkowania.

Rozpuszczalne w wodzie antybiotyki β-laktamowe, absorbowane z przewodu żołądkowo-jelitowego po podaniu doustnym, należą do grupy penicylin, cefalosporyn, karbapene186 386 mów, monobaktamów i cefamycyn. Ogólnie, antybiotyki te są rozpuszczalne w wodzie jedynie jako sole, chociaż istnieją pewne wyjątki od tej zasady. Solami użytecznymi w tym aspekcie są, zwłaszcza, sole metali alkalicznych i kwaśne sole addycyjne. Jeżeli w cząsteczce antybiotyku dostępna jest więcej niż jedna grupa mogąca utworzyć sól, użytecznymi mogą okazać się zarówno sole utworzone przez jedną taką grupę jak i dwie. Korzystnymi solami metali alkalicznych są sole potasowe i sodowe. Jako kwaśne sole addycyjne korzystnie stosuje się chlorowodorki. Konkretne przykłady rozpuszczalnych w wodzie i aktywnych przy podawaniu drogą doustną antybiotyków β-laktamowych są: chlorowodorek bakampicyliny, sól sodowa karbenicyliny, sól sodowa karyndacyliny, cyklacylina, sól potasowa klometocyliny, sól sodowa kloksacyliny, sól sodowa dikloksacyliny, sól sodowa flukloksacyliny, sól potasowa hetacyliny, sól sodowa nafcyliny, sól sodowa oksacyliny, sól potasowa fenetycyliny, sól potasowa fenoksymetylopenicyliny, chlorowodorek piwampicyliny, chlorowodorek piwmecylinamu, sól potasowa propycyliny i chlorowodorek talampicyliny. Korzystnymi, rozpuszczalnymi w wodzie solami antybiotyków β-laktamowych są: sól potasowa fenetycyliny, sól sodowa i sól potasowa fenoksymetylopenicyliny i sól sodowa flukloksacyliny.

Według Martindale, Extra Pharmacopoeia, wydanie 28, 1982, wyrażenie „rozpuszczalny w wodzie” oznacza, że dana substancja jest rozpuszczalna w wodzie w stosunku mieszczącym się w zakresie od 1: 10 do 1: 30. Staje się od razu oczywiste, że do rozpuszczalnych w wodzie antybiotyków β-laktamowych należą te z nich, które są łatwo rozpuszczalne w wodzie (w stosunku mieszczącym się w zakresie od 1: 1do 1 : 10), i bardzo łatwo rozpuszczalne (w stosunku wynoszącym 1: < 1).

Granulat może zasadniczo składać się z antybiotyku β-laktamowego, albo może zawierać antybiotyk β-laktamowy zmieszany z zazwyczaj stosowanymi zarobkami, na przykład z produktem celulozowym, takim jak celuloza mikrokrystaliczna, celuloza subtelnie rozdrobniona lub ich mieszanina, albo wewnątrzziarnowy środek rozsadzający. Korzystnie, granulat zawiera od 50 do 99,9% wag. antybiotyku. W szczególności, w przypadku, gdy przewiduje się włączenie wysokiej dawki antybiotyku do doustnej postaci dawkowania przyjmowanej przez połykanie, należy w miarę możliwości unikać stosowania dużych ilości zarobek. Korzystnie, zawartość antybiotyku w granulacie wynosi co najmniej 70% wag., ale korzystniej wynosi ona co najmniej 85% wag..

Granulat wytwarza się w temperaturze pokojowej metodą granulowania na mokro przy użyciu jako płynu granulacyjnego zasadniczo płynu wodnego, jednakże z pominięciem użycia znaczniejszej ilości środków wiążących stosowanych przy granulowaniu na mokro. Płyn granulacyjny może zawierać do 10% wag. etanolu, ale, korzystnie, składa się on tylko z wody, w której może znajdować się rozpuszczony środek wiążący stosowany przy granulowaniu na mokro, w ilości wynoszącej do 0,5% wag., korzystnie 0,1% wag., przy czym udziały procentowe podane są w przeliczeniu na ciężar granulatu. Do odpowiednich środków wiążących stosowanych przy granulowaniu na mokro należą rozpuszczalne w wodzie odmiany celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, następnie skrobie (rozpuszczalna, wstępnie żelatynizowana) oraz poliwinylopirolidon, ale można tu użyć także środków wiążących występujących w naturze, na przykład gumy arabskiej i skrobi kukurydzianej, albo cukrów i związków polihydroksylowych.

Ilość płynu użytego do granulowania może mieścić się w zakresie od 20 do 35% wag., korzystnie od 12,5 do 20% wag.. Najkorzystniej stosuje się go w ilości wynoszącej około 15% wag., przy czym udziały procentowe podano w przeliczeniu na ciężar antybiotyku. Granulat wytwarza się za pomocą stopniowego wprowadzania zasadniczo wodnego roztworu, zawierającego 0-0,5% wag. środka wiążącego, stosowanego przy granulowaniu, do antybiotyku β-laktamowego i, ewentualnie użytych, zarobek, a następnie mieszania utworzonej masy w ciągu 15-25 minut, korzystnie w ciągu 20 minut, po którym następuje przesianie tak otrzymanej wilgotnej masy przez sito 2,0 mm. Po wysuszeniu granulek w suszarce fluidyzacyjnej, przy temperaturze powietrza na wlocie w zakresie od 30 do 60° C, korzystnie 45° C, granulki ponownie przesiewa się, ale tym razem przez sito z oczkami

186 386 o wielkości wynoszącej co najmniej 0,71 mm, korzystnie od 100 do 150 mm. Alternatywnie, granulki można poddać mieleniu, na przykład w młynie młotkowym. Rozkład wielkości ziarna granulatu, jak również rozkład wielkości ziarna antybiotyku powinien spełniać specjalne wymagania, jeżeli przewidywane jest włączenie granulatu do tabletek. Odpowiedni rozkład wielkości ziarna jest następujący:

> 1,400 mm	0,3%
1,000-1,400 mm	28,2%
0,710-1,000 mm	23,8%
0,500-0,710 mm	20,2%
0,355-0,500 mm	12,7%
0,250-0,355 mm	7,6%
0,180-0,250 mm	3,6%
0,125-0,180 mm	2,3%
0,090-0,125 mm	0,8%.

Do urządzeń odpowiednich do wytwarzania granulatu należy mieszalnik z mieszadłem planetarnym, a także granulator fluidyzacyjny i mikser wysokościnający. Stwierdzono, że optymalna długość czasu mieszania zależy od rodzaju użytego aparatu, szybkości mieszania i wielkości cząstek proszków poddawanych granulowaniu. W przypadku użycia miksera szybkobieżnego można uzyskać znaczne skrócenie czasu mieszania.

Wytworzony tak granulat wykazuje zadowalające właściwości, jeśli chodzi o swobodne płynięcie. Badania przeprowadzone nad rozpuszczaniem dowiodły szybkiego przechodzenia leku do roztworu, zarówno w sztucznym soku żołądkowym jak i w wodzie. Inną korzyścią odnoszoną w tym przypadku jest to, że można tu uniknąć stosowania jako cieczy granulacy-jnej rozpuszczalników organicznych, których używanie związane jest z ryzykiem naruszenia bezpieczeństwa i zanieczyszczenia środowiska. Następnie, stwierdzono, że smak omawianych granulek można względnie łatwo polepszyć za pomocą dodania środków słodzących i smakowo-zapachowych. Testy panelowe, przeprowadzone na ochotnikach, wykazały, że zamaskowanie smaku rozpuszczalnych w wodzie antybiotyków β-laktamowych, takich jak sól potasowa fenoksymetylopenicylmy w postaci zgranulowanej, nie stanowi problemu większego niż maskowanie smaku granulatów zawierających źle rozpuszczalną postać tego samego antybiotyku (feooksometolopenicylioo). Korzystne jest to, że granulat, zawierający w większości lek rozpuszczalny w wodzie, można otrzymać metodą granulowania na mokro przy użyciu, jako płynu granulacyfoego, płynu zasadniczo wodnego, ponieważ normalnie dobiera się jako płyn granulac^ny taki płyn, w którym proszki poddawane granulowaniu tylko słabo się rozpuszczają. Pomimo tego, że rozpuszczalność związku w płynie granulacyjnym jest wysoka, a proszek wchodzący z nim w kontakt będzie się w nim rozpuszczać, jest możliwe równomierne rozprowadzenie cieczy w całej masie proszku. Należy zapobiegać nadmiernemu zwilżaniu się proszków poddawanych granulowaniu, jak również tworzeniu się bardzo twardych, sznurkowatych granulek po przesiewaniu na mokro i wysuszeniu, gdyż granulki takie nie nadają się do sprasowania w tabletki. Poza tym, korzystne jest także i to, że operacja przesiewania na mokro przebiega bardzo sprawnie, ponieważ oczka sita nie ulegają stopniowo zachodzącemu zamulaniu.

W celu otrzymania szybko rozpadających się doustnych postaci dawkowania, rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy w postaci granulek miesza się z produktem celulozowym a mianowiciwe celulozą mikrokrystaliczną, celulozą subtelnie rozdrobnioną lub ich mieszaniną, jednym lub więcej niż jednym środkiem rozsadzającym oraz, ewentualnie, ze środkami słodzącymi, środkami smakowo-zapachowymi i aromatami, środkami smarującymi, środkami przeciw sklejaniu, środkami ułatwiającymi swobodne płynięcie itd.

Całkowita zawartość antybiotyku i produktu celulozowego, w przeliczeniu na ciężar końcowej postaci dawkowania, wynosi około 85% wag.. Aczkolwiek stosunek ilościowy antybiotyku do produktu celulozowego może mieć rozmaitą wartość, to jednak korzystnie wynosi on około 1:1.

Wielkość cząstek produktu celulozowego może wahać się w zakresie od 50 do 250 pm, ale korzystnie używa się produktu o średniej wielkości cząstek wynoszącej 100 pm, takiego

186 386 jak celuloza mikrokrystaliczna typu Avicel® PH 102. W przypadku, gdy zamierza się zmniejszyć wysokość sprasowanej postaci dawkowania, produkt celulozowy można częściowo zastąpić fosforanem wapniowym, dostępnym na rynku pod nazwą handlową Emcompress®. Jednakże, w takim przypadku obserwuje się wydłużenie czasu rozpadu takich sprasowanych postaci dawkowania.

Korzystnie, czas rozpadu stałych doustnych postaci dawkowania według wynalazku, takich jak kapsułki i tabletki, oznacza się przy użyciu aparatu do pomiaru czasu rozpadu, pracującego bez stosowania krążków, to znaczy zgodnie z Farmakopeą Europejską lub Brytyjską (ERWEKA). Maksymalny czas rozpadu postaci dawkowania według wynalazku wynosi 2 minuty, ale korzystnie jest on krótszy od 1 minuty. Istnieje także możliwość oznaczenia czasu rozpadu, zwłaszcza w przypadku preparatu typu saszetki, w zlewce. Oprócz tego, ulegające rozpadowi tabletki powinny także spełniać wymagania Farmakopei Europejskiej lub Brytyjskiej.

Użyteczne środki rozsadzające można wybrać spośród innych najlepszych środków rozsadzających i należą do nich skrobie modyfikowane, kros-karmeloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy i żywica jonowymienna, taka jak Amberlite® IRP 88 oraz niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza. Wspomnianych środków rozsadzających, pojedynczo lub w kombinacji, można korzystnie używać w omawianych postaciach dawkowania w celu powodowania szybkiego rozpadania się tych postaci po umieszczeniu ich w środowisku wodnym.

Środek rozsadzający, lub mieszaninę środków rozsadzających, stosuje się, na ogół, w ilości mieszczącej się w zakresie od 6 do 15% wag. w przeliczeniu na całkowity ciężar danej postaci dawkowania. Jednakże, korzystnie stosuje się je w ilości wynoszącej 8% wag.

Zgranulowany, przeznaczony do wykorzystania w składzie postaci dawkowania, rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy otrzymuje się zgodnie ze sposobem postępowania powyżej opisanym. Jednakże, w przypadku związków bardzo gorzkich może okazać się pożyteczne wprowadzenie na granulki, zawierające rozpuszczalny w wodzie antybiotyk β-laktamowy, powłoki w postaci błony. Można tego dokonać już po sporządzeniu granulatu sposobem powyżej opisanym, ale możliwe jest przeprowadzenie tego także w trakcie operacji granulowania. Polimerami błonotwórczymi są, na przykład, pochodne celulozy i polimery oparte na kwasie akrylowym. Dzięki właściwościom dotyczącym rozpuszczania, jakie charakteryzują wspomniane, dostępne w handlu środki błonotwórcze, zazwyczaj nie występuje potrzeba użycia jako rozpuszczalnika jakiejś cieczy zawierającej wodę. Korzystne wyniki uzyskuje się tu dla granulek wytworzonych metodą granulowania na mokro, przy zastosowaniu alkoholowego roztworu błonotwórczych poliakrylanów, takich jak Eudragit® El00. W przypadku użycia wodnego układu dyspersyjnego zawierającego błonotwórcze poliakrylany, talde jak Eudragit® E30D i RL30D, można połączyć ze sobą operacje granulowania i tworzenia błony. Zawartość środka błonotwórczego w takiej postaci dawkowania może wynosić do 5% wag.. Granulaty można wytwarzać z udziałem roztworów wodnych zawierających do 5% wag., korzystnie do 0,5% wag. (w przeliczeniu na ciężar postaci dawkowania) błonotwórczych pochodnych celulozy, takich jak hydroksyetylocełuloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy. Antybiotyk β-laktamowy w postaci zgranulowanej, wytworzony którymkolwiek ze sposobów powyżej opisanych, powinien wykazywać takie same właściwości dotyczące wielkości cząstek i swobodnego płynięcia jak granulki wytworzone omawianym sposobem, z użyciem wodnego roztworu nie zawierającego znaczniejszej ilości środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu.

Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku są w wysokim stopniu uniwersalne dzięki temu, że można ich używać do wytwarzania szybko rozpadających się i/lub ulegających zdyspergowaniu kapsułek, tabletek, form saszetkowych itd. Dostępność biologiczna antybiotyku z takich postaci dawkowania, czy to przyjętych przez chorego po rozproszeniu się ich w wodzie przed podaniem, czy wprost połkniętych jako takich, jest podobna. Jak już wspomniano, smak antybiotyków β-laktamowych można względnie łatwo zama8

186 386 skować przez staranny dobór odpowiednich środków słodzących i smakowo-zapachowych. Nie są więc już dłużej potrzebne cukry lub związki polihydroksylowe.

Aczkolwiek powyższy wynalazek został opisany w niektórych szczegółach jedynie objaśniające i przykładowo dla większej jasności i lepszego zrozumienia, dla fachowców w tej dziedzinie techniki łatwo stanie się oczywiste, w świetle wskazań zamieszczonych w niniejszym opisie, że możliwe jest wprowadzenie do niego pewnych zmian i mto^2^^il^^^<c)j bez odchocdzenia od istoty i zalkresuzałączonych ziostrzeżeń.

Wynalazek objaśniają, w dalszym ciągu następujące przykłady.

Przykład 1

Wytwarzanie granulatu złożonego z soli potasowej fenoksymetylopenicyliny

W mieszalniku z mieszadłem planetarnym (HOBART), w temperaturze pokojowej, w ciągu 25 minut, zgranulowano 800 g soli potasowej fenoksymetylopenicyliny z udziałem 120 ml wody. Następnie, wilgotną masę przesiano przez sito 2 mm, po czym otrzymany granulat wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej (RETSCH), w ciągu 35 minut, przy temperaturze powietrza na wlocie 45 °C. Następnie, suchy produkt przesiano w granulatorze oscylacyjnym (FREWITT), wyposażonym w sito 1,25 mm.

Wyniki pełnej analizy sitowej granulatu :

>	1,000 mm	21%
>	0,710 mm	55%
>	0,500 mm	81%
>	0,355 mm	91%
>	0,250 mm	96%
>	0,180 mm	98%
>	0,125 mm	99%
>	0,090 mm	100%
<	0,900 mm	0%.
Przykład 2

Wytwarzanie granulatu zawierającego sól potasową fenoksymetylopenicyliny

W mieszalniku z mieszadłem planetarnym, w ciągu 20 minut, zgranulowano 200 g soli potasowej fenoksymetylopenicyliny z 30 ml roztworu zawierającego 5% skrobi rozpuszczalnej (Paselli® SA-2). Po przesianiu wilgotnej masy przez sito 2 mm i wysuszeniu otrzymanego tak produktu w suszarce fluidyzacyjnej, w ciągu 35 minut, przy temperaturze powietrza na wlocie wynoszącej 45°C, operację granulowania powtórzono. Po wysuszeniu produktu otrzymanego w wyniku przeprowdzenia drugiej operacji granulowania, wytworzony granulat przesiano w granulatorze oscylacyjnym wyposażonym w sito 1,0 mm.

Przykład 3

Wytwarzanie granulatu zawierającego sól potasową fenoksymetylopenicyliny celulozę mikrokrystaliczną

W mieszalniku z mieszadłem planetarnym zmieszano 366 g soli potasowej fenoksymetylopenicyliny i 152 g celulozy mikrokrystalicznej. Następnie, utworzoną mieszaninę zgranulowano, w ciągu 20 minut, ze 125 ml wody. Po przesianiu wilgotnej masy przez sito mm i wysuszeniu tak otrzymanego produktu w suszarce fluidyzacyjnej, w ciągu 35 minut, przy temperaturze powietrza na wlocie wynoszącej 45°C, granulki przesiano w granulatorze oscylacyjnym wyposażonym w sito 1,25 mm.

Przykład 4

Wytwarzanie granulatu złożonego z soli potasowej fenoksymetylopenicyliny

W mikserze szybkobieżnym, pracującym przy 200 obr/min, w okresach 55-120 sekundowych, zgranulowano 4000 g soli potasowej fenoksymetylopenicyliny z 550 ml wody. Następnie, wilgotną masę przesiano przez sito 2,0 mm. Otrzymany granulat wysuszo186 386 no w suszarce fluidyzacyjnej, w ciągu 35 minut, przy temperaturze powietrza na wlocie wynoszącej 45°C. Suchy produkt przesiano przez sito 1,0 mm.

Przykład 5

Skład i sposób wytwarzania tabletek zawierających sól potasową fenoksymetylopenicyliny

Sól potasowa fenoksymetylopenicyliny 43,40% Eudragit® E100 1,74%

Avicel® PH 102 39,0%

Usieciowany poliwinylopirolidon 7,84%

Sacharyna 0,70%

Aspartam 4,67%

Aerosil® 200V 0,12%

Aromat miętowy 1,94%

Stearynian magnezowy 0,59%.

W mieszalniku z mieszadłem planetarnym, w ciągu około 25 minut, zgranulowano i nawilżono roztworem, zawierającym 32 g Eudragit® E100 w 300 ml 96% etanolu, 768 g soli potasowej fenoksymetylopenicyliny. Następnie wilgotną masę przesiano przez sito 2,0 mm i wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej, w ciągu 15 minut, w temperaturze wynoszącej 30°C, a następnie wciągu 10 minut w temperaturze 45°C. Wysuszony produkt przesiano przez sito 0,71 mm w granulatorze oscylacyjnym.

Granulki, utworzone sposobem powyżej opisanym, zmieszano w mieszalniku z mieszadłem planetarnym, wciągu 10 minut, z Avicel® PH 102, usieciowanym poliwinylopirolidonem, sacharyną, aspartamem, aromatem miętowym MC 92505 (otrzymanym z firmy Quest) i dwutlenkiem krzemu. Następnie do powstałej tak mieszaniny dodano stearynian magnezowy i mieszanie kontynuowano w ciągu dalszych trzech minut. Otrzymaną masę tabletkową sprasowano w owalne tabletki o przeciętnej masie 1848 g. Tabletki rozpadały się w wodzie w ciągu 21 sekund. Kruchość tabletek wynosiła 0,98%, a średnia twardość 12,5 kp.

Przykład 6

Skład tabletki zawierającej sól potasową fenoksymetylopenicyliny

Sól potasowa fenoksymetylopenicyliny (jako 100%) 800,0 mg

Celuloza mikrokrystaliczna 730,4 mg

Usieciowany poliwinylopirolidon 145,6 mg

Sacharyna 13,0 mg

Aspartam 86,6 mg

Aromat miętowy 36,2 mg

Dwutlenek krzemu 2,2 mg

Stearynian magnezowy 11,0 mg.

Przykład 7

Dostępność biologiczna tabletek według przykładów 5 i 6 w porównaniu z dostępną w handlu tabletką powleczoną błoną

Badaniu poddano nienaruszone lub zdyspergowane tabletki, zawierające 800 mg soli potasowej fenoksymetylopenicyliny według przykładów, odpowiednio, 5 i 6 oraz tabletkę powleczoną błoną zawierającą 780 mg soli potasowej fenoksymetylopenicyliny. Test przeprowadzono z udziałem pięciu zdrowych osobników płci męskiej poddając ich badaniu krzyżowemu z zastosowaniem statystycznego modelu kwadratu łacińskiego 5x5. Względną dostępność biologiczną oceniano na podstawie wyników porównania wielkości pól pod krzywymi wartości t_max i C_max oraz MRT (średniego czasu pozostawania leku w ustroju) dla związku o aktywności przeciwdrobnoustrojowej w osoczu. Tabletki według przykładów 5 i 6 wykazały względnie szybki wychwyt leku (t_ma_X 15-45 min; C_max 6-15 mg/ml), a poziom

186 386 wchłonięcia leku był porównywalny z wartościami uzyskanymi dla dostępnej w handlu tabletki powleczonej błoną.

Wyniki tych badań wskazują na porównywalną dostępność biologiczną tabletek według przykładów 5 i 6 i powleczonej błoną tabletki odniesieniowej, przy czym efektywność tej ostatniej zgadzała się doskonale z odnośnymi danymi literaturowymi.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania granulatu zawierającego aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk β-laktamowy, o rozpuszczalności w wodzie 1 : < 10, znamienny tym, że:

(a) zwilża: slż antybiotyb wodnymromworemzam izrająeym 0-0,5⁰/- wagowych, w odniesieniu do granulatu, środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro;

b) przesiewa się masę przez sito 2 mm;

c) suszy się produkt otrzymany w etapie (b);

d) przesiewa się suchy produkt z etapu (c) przez sito co najmniej 0,71 mą przy czym stosuje się 10-35% wagowych rotworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że antybiotyk zwilża się wodnym roztworem zawierającym 0-0,1% wagowych środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro i suchy produkt z etapu (c) przesiewa się, przy czym stosuje się 12,5-20)% wagowych roztworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku.
3. Sposób wytwarzania szybko rozpadającej się postaci dawkowania zamierającęj aktywny przy podawaniu drogą doustną antybiotyk e-laktamo-wy o rozpuszczalności w wodzie 1: < 10, znamienny tym, że:

(I) granulat otrzymany przez:

(a) zwilżenie antybiotyku wodnym roztworem zawierającym 0-0,5% wagowych, w odniesieniu do granulatu, środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro;

(b) przesiewanie masy przez sito 2 mm;

(c) suszenie produktu otrzymanego w etapie (b);

(d) przesianie suchego produktu z etapu (c) przez sito co najmniej 0,71 mm, otrzymanego przy zastosowaniu 10-35% wagowych roztworu wodnego, w odniesieniu do masy antybiotyku; miesza się z (i) mikrokrystaliczną celulozą, celulozą subtelnie rozdrobnioną lub ich mieszaniną;

(ii) jednym lub większą ilośc^ją środków rozsadzających i, ewentualnie, jednym lub większą ilością środków słodzących, środków smakowo-zapachowych i innych zarobek, i (II) prasuje się mieszaninę utworzoną w etapie (I) lub napełnia nią kapsułki lub saszetki.