BG63528B1 - Метод за получаване на орални дозирани форми, съдържащи бета-лактамов антибиотик - Google Patents

Метод за получаване на орални дозирани форми, съдържащи бета-лактамов антибиотик Download PDF

Info

Publication number
BG63528B1
BG63528B1 BG101822A BG10182297A BG63528B1 BG 63528 B1 BG63528 B1 BG 63528B1 BG 101822 A BG101822 A BG 101822A BG 10182297 A BG10182297 A BG 10182297A BG 63528 B1 BG63528 B1 BG 63528B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
antibiotic
weight
water
granulate
preparation
Prior art date
Application number
BG101822A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101822A (bg
Inventor
Jan SUBRANDS
Koutrik Cornelis Van
Original Assignee
Yamanouchi Europe B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Europe B.V. filed Critical Yamanouchi Europe B.V.
Publication of BG101822A publication Critical patent/BG101822A/bg
Publication of BG63528B1 publication Critical patent/BG63528B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Методът е приложим за получаване на гранулат, съдържащ орално действащ бета-лактамов антибиотик с разтворимост във вода 1 : 10. Той се състои в навлажняване на компонентите и приготвяне на гранулата с воден разтвор, който не съдържа съществени количества от свързващо средство за мокро гранулиране. Изобретението се отнася също до орални дозирани форми, съдържащи посочения антибиотик в гранулна форма, целулозен продукт и разпадащо средство, които се диспергират бързо, когато се поставят във воднасреда. Изобретението се отнася и до метод за приготвяне на дозираните форми.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ОРАЛНИ ДОЗИРАНИ ФОРМИ, СЪДЪРЖАЩИ β -ЛАКТАМОВ АНТИБИОТИК
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на бързо диспергиращи се дозирани форми за орално приложение, съдържащи водноразтворим β-лактамов антибиотик и до приготвянето им.
Предшестващо състояние на техниката β-лактамовите антибиотици са широко използвани за лечение на всички видове бактериални инфекции.
Представители на различните групи (пеницилин, цефалоспорини и пр.) от споменатите антибиотици са показали, че са активни при орално приложение. Въпреки че са приготвяни безводни форми, хидрати, солвати, соли и естери на β-лактамовите антибиотици, наблюдавани са големи различия в стабилността на различните форми от тези антибиотици. На това основание флуклоксацилинът е достъпен за търговия само като натриева сол, безводната форма на ампицилина е най-предпочитана, а обикновено използваната форма на амоксицилина е трихидратът. От друга страна, други β-лактамови антибиотици са показали, че са стабилни в повече от една форма: например, феноксиметилпеницилинът е достъпен за търговия като свободна киселина, като различни соли (калциева, натриева, калиева) и като естер. Все пак, при орално прилагане само калиевата сол е показала най-добра биодостъпност. По такъв начин лицето, което трябва да приготви дозираната лекарствена форма, съдържаща β-лактамов антибиотик, не винаги може да ползва химическа форма, която се предпочита с оглед на разтворимост и органолептични свойства.
Най-общо, ако се цели бързо настъпване на действието на лекарственото средство от твърда дозирана форма, като таблета, трябва грижливо да се избира съставът и начинът на приготвяне на такава таблета, за да се направи възможно бързо разпадане на таблетата и разтваряне на лекарственото средство, когато се постави във водна среда. В ЕР В 0200281 се описват бързо разпадащи се таблети, съдър жащи амфотерен β-лактамов антибиотик и 2770 тегл. % първо разпадащо средство, което може да бъде микрокристална целулоза и второ разпадащо средство. Таблетите се приготвят като се прави влажен гранулат, съдържащ антибиотичното съединение, без да се използва съществено количество от свързващо средство за мокро гранулиране, гранулатът се смесва с разпадащите средства и други помощни средства и таблетната смес се таблетира. В ЕР В 03300284 се описва метод за приготвяне на фармацевтичен гранулат чрез гранулиране на лекарствено средство, с разтворимост във вода по-малко от 10 тегл. % и 20100 тегл.% микрокристална целулоза с вода без да се използва съществено количество от свързващо средство за мокро гранулиране. От гранулат, получен по този начин, могат да се приготвят бързоразпадащи се таблети, съдържащи например, феноксиметилпеницилин (като киселина). В DE А 2551249 са описани таблети, съдържащи водоразтворимия β-лактамов антибиотик калиева сол на феноксиметилпеницилин. Проблемът за приготвяне на бързоразпадащи се таблети, съдържащи голямо количество водоразтворимо лекарствено средство, чрез използване на два различни гранулата (единият, съдържащ калиева сол на феноксиметилпеницилин и разпадащо средство и друг, съдържащ саморазпадащото средство), като таблетите се разпадат във вода и в изкуствен стомашен сок само след няколко минути. В пример 2 на DE А 2551249 се описват таблети, съдържащи 93 тегл.% калиева сол на феноксиметилпеницилин и 3,5 тегл.% царевично нишесте. За таблетите е посочено, че се разпадат във вода и изкуствен стомашен сок след не повече от 5-6 min. В NL-A-6911804 се описват ефервесцентни таблети, съдържащи водоразтворим β-лактамов антибиотик. Въпреки че този тип таблети трябва да се разтваря във вода за няколко минути, те не са подходящи за орално приемане без да бъдат разтворени първо във вода. ОТ FR А 2320731 са известни бързо разпадащи се капсули, 1 съдържащи орално приложим пеницилин или цефалоспорин, включително хидрати и соли на същите и 1 -8 тегл. %, напречно омрежен повивинилпиролидон. Времето за разпадане на такива капсули, съдържащи амоксицилин трихидрат и ампицилин трихидрат, е между 2 и 3,5 min. Най добрият резултат е получен, като се използва амоксицилин трихидрат като антибиотик и 3 тегл.% напречно омрежен в гранулата поливинилпиролидон.
Друг проблем, свързан с оралните дозирани форми, съдържащи β-лактамови антибиотици, се отнася до вкуса на тези съединения. Много трудно е да се маскира неприятният вкус (кисел или солен и горчив) на антибиотиците, за да се осигури приемлива за пациента дозирана форма, особено за деца. Често трябва да се използват големи количества захар и сродни полихидрокси съединения, подслаждащи и ароматизиращи средства.
Въпреки, че водноразтворими β-лактамови антибиотици се използват за лечение на инфекции от десетки години, все още има нужда от фармацевтично приемлива, бързо диспергираща се дозирана форма за орално приложение, по-специално таблети, които могат да се поглъщат цели или да се приемат като суспензия, получена след диспергиране на дозираната форма във вода. Дозираните форми същевременно трябва да имат приемлив вкус и/или остатъчен вкус, да се приготвят, за предпочитане без да се използват съществени количества захар и съдържащи натрий подслаждащи средства.
Техническа същност на изобретението
Методът за получаване на орални дозирани форми, съдържащи β-лактамов антибиотик, включва мокро гранулиране и сушене на получените гранули. Съгласно изобретението антибиотикът се навлажнява с воден разтвор, съдържащ 0-0,5 тегл.% свързващо средство за влажно гранулиране, като процентите са на база гранулат. Масата се пресява през сито 2 mm, полученият продукт се суши като сухият продукт се пресява през сито с отвори най-малко 0,71 mm и се използва 20-35%, на база масата на антибиотика, от водния разтвор.
За предпочитане е водният разтвор за навлажняване на антибиотика да съдържа 00,1 тегл.% свързващо средство спрямо масата на гранулите, а количеството на водния разтвор да е 12,5-20% спрямо масата на антибиотика.
Полученият гранулат, съдържащ β^-лактамов антибиотик с разтворимост във вода
1:<10, се смесва с микрокристална целулоза, микрозърнеста целулоза или смес от тях, едно или повече дезинтегранти и по избор едно или повече подслаждащи средства, подобрители на вкуса и други ексципиенти.
Методът съгласно изобретението се използва за получаване на гранулат, съдържащ 50-99,9 тегл.% водноразтворим β-лактамов антибиотик, 0-50 тегл.% и целулозен продукт, който е микрокристална целулоза, микрозърнеста целулоза или смес от тях и 0-0,5 тегл.% свързващо средство за мокро гранулиране.
Водноразтворимите β-лактамови антибиотици, които се абсорбират от стомашно-чревния тракт след орално приложение, принадлежат към групата на пеницилините, цефалоспорините, карбапенемите, монобактамите и цефамицините. Солите, полезни в това отношение, са по-специално алкалнометални и присъединителни соли с киселини. Ако в молекулата на антибиотика повече от една гурпа е достъпна за образуване на сол,могат също да се използват моно- и дисоли. От алкалнометалните соли предпочитани са калиевите и натриевите соли. От присъединителните соли с киселини се предпочитат солите на солната киселина. Конкретни примери на водноразтворими, оралноактивни β-лактамови антибиотици са бакампицилин хидрохлорид, карбеницилин натриева сол, кариндацилин натриева сол, циклацилин, клометацилин калиева сол, клоксацилин натриева сол, диклоксацилин натриева сол, флуклоксацилин натриева сол, хетацилин калиева сол, нафцилин натирева сол, оксацилин натриева сол, фенетицилин калиева сол, феноксиметилпеницилин калиева сол, феноксиметил пеницилин натриева сол, пивампицилин хидрохлорид, хивмецилинам хидрохлорид, пропицилин калиева сол и талампицилин хидрохлорид. Предпочитани водноразтворими соли на β-лактамови антибиотици са фенетицилин калий, натриевата и калиевата сол на феноксиметилпеницилина и натриевата сол на флуклоксацилина.
Съгласно Martindale, the Extra Pharmacopoeia, 28 th edition, 1982 водноразтворим означава, че веществото е разтворимо във вода в съотношение между 1:10 и 1:30. Под водноразтворимите β-лактамови антибиотици се имат предвид тези, които са свободно разтворими във вода (в съотношения между 1:1 и 1:10) и мно го разтворими (в съотношения 1: < 1).
Гранулатът може да се състои по същество от β-лактамовия антибиотик в смес с обичайно използваните ексципиенти, такива като целулозен продукт, който е микрокристална целулоза, микрозърнеста целулоза или смес от тях, или интрагранулно разпадащо се средство. За предпочитане гранулатът съдържа 50-99,9 тегл.% от антибиотика. По-специално, когато трябва да бъдат включени високи дози от орална дозирана форма, която трябва да се погълне, използването на големи количества ексципиент трябва да се избягва, доколкото е възможно.
Предпочитаните концентрации на антибиотика в гранулата са най-малко 70 тегл.%, но по-предпочитани са най-малко 85 тегл.%.
Гранулатът се приготвя при стайна температура, по техниката на мокро гранулиране, като се използва по същество водна течност за гранулиране без да се използват съществени количества от свързващи средства за мокро гранулиране. Гранулиращата течност може да съдържа до 10 тегл.% етанол, но за предпочитане тя се състои само от вода, в която може да бъде разтворено до 0,5 тегл. %, за предпочитане 0,1 тегл.% свързващо средство за мокро гранулиране, като процентите са на базата на гранулата. Подходящите свързващи средства за мокро гранулиране включват водноразтворими целулози, такива като хидроксипропилцелулози и натриева карбоксиметилцелулоза, нишестета (разтворимо, предварително желатинизирано), поливинилпиролидон, макар, че могат също да се използват природно разпространени свързващи средства като акациева гума и царевично нишесте или захари и полихпидрокси съединения.
Количеството на гранулиращата течност, която трябва да се използва може да бъде от порядъка на 20-35 тегл. %, за предпочитане от 12,5-20 тегл.%. Особено за предпочитане е да се използват около 15 тегр.%, като процентите се изчисляват на база на антибиотика. Гранулатът може да се приготви чрез постепенно прибавяне на водния разтвор, съдържащ 0-0,5 тегл.% от свързващото средство за мокро гранулиране, към лактамовия антибиотик и по избор ексципиенти и смесване на масата в продължение на 15 до 25 min, за предпочитане 20 min и последващо пресяване на мократа маса, получена по този начин през сито 2 mm. След су шене на гранулите в сушилня с псевдокипящ слой, при температура на въздуха на входа между 30 и 60°С, за предпочитане 45°С, те се пресяват отново, по този път през сито с отвори най-малко 0,71 mm, но за предпочитане между 1,00 и 1,50 mm. Алтернативно, гранулите могат да се смелят, например в чукова мелница. Разпределението на размерите на частиците на гранулата, както и това на антибиотика, трябва да отговаря на специалните изиск-вания, ако гранулатът е предназначен да бъде включен в таблети. Подходящо разпределение е например:
> - 1.400 mm 0,3%
1,000- 1,400 mm 28,2%
0,71 - 1,000 mm 23,8%
0,500-0,710 mm 20,2%
0,355 - 0,500 mm 12,7%
0,250 - 0,355 mm 7,6% 0,180-0,250 mm 3,6% 0,125 - 0,180 mm 2,3% 0,090 - 0,125 mm 0,8
Подходящата апаратура за производство на гранулат включва планетарен смесител, но също и гранулатора с псевдокипящ слой и високооборотен смесител. Наблюдавано е, че оптималното време на смесване зависи от използвания апарат, скоростта на смесването и размера на частиците на праховете, които ще се гранулират. Когато се използва високоскоростен смесител, може да се постигне значително намаление на времето на смесване.
Полученият гранулат показва задоволителни свойства на течливост. С анализите на разтворимост се установява бързо разтваряне на лекарственото средство, както в изкуствен стомашен сок, така и във вода. Друго предимство е, че може да се избегне органичен разтворител, като гранулираща течност, свързана с рискове за безопасности и за околната среда. Освен това, вкусът на гранулите може да бъде относително лесно подобрен чрез прибавянето на подслаждащи и ароматизиращи средства. Групови тестове, извършени на доброволци, показват, че маскирането на вкуса на водоразтворимия β-лактамов антибиотик, като калиев феноксиметилпеницилин в гранулна форма не е по-голям проблем от маскирането на вкуса на гранули, съдържащи едва разтворимата форма на същия антибиотик (фенок симетилпеницилин). За предпочитане, гранулната смес, съдържаща водноразтворимото лекарствено средство в по-голямата си част се приготвя по техниката на мокро гранулиране, като се използва по същество водна част като течност за гранулиране, по-специално тъй като обикновено за гранулираща течност се избира течност, в която праховете за гранулиране са много малко разтворими. Въпреки факта, че разтворимостта на съединението в гранулиращата течност е голяма и прахът, който е в контакт с гранулиращата течност се разтваря в нея, възможно е течността да се разпредели равномерно в праха. Може да се избегне пренамокряне на праховете за гранулиране, както и получаването на много твърди, с форма на нишки гранули, след пресяване във влажно състояние и сушене. Тези гранули не са подходящи за пресоване в таблети. Освен това, предимство е, че процесът на пресяване във влажно състояние протича много гладко, понеже порите на ситото не се задръстват постепенно.
За да се получат бързо диспергиращи се орални дозирани форми, водноразтворимият β-лактамов антибиотик в гранулната форма се смесва с целулозен продукт, който е микрокристална целулоза, микрозърнеста целулоза или смес от тях, едно или повече разпадащи средства и по избор подсладители, вкусови подобрители и ароматизиращи средства, смазващи средства, антиадхезиви, подобряващи течливостта средства и пр.
Общият процент на антибиотика и целулозния продукт е около 85 тегл.%, като процентът е на база крайната дозирана форма. Въпреки, че съотношението на антибиотика и целулозата може да варира, предпочитаното съотношение е около 1:1.
Целулозният продукт може да има среден размер на частиците в от 50 до 250 μπι, но за предпочитане се използва продукт със среден размер на частиците от 100 т, като микрокристална целулоза тип AviceHPH 102. Ако се цели намаляване на високата стойност на таблетираната дозирана форма, целулозният продукт може частично да се замени с калциев фосфат, който е търговски достъпен под търговско наименование Emcompress*. Все пак обаче, при такава таблетна дозирана форма се наблюдава увеличаване на времето за разпадане.
Времето на разпадане на твърдите дозирани орални форми съгласно изобретението, такива като капсули и таблети, за предпочитане се определя чрез апарат за време на разпадане, действащ без използване на дискове, напр. съгласно Европейската или Британската Фармакопея (ERWEKA). Максималното време за разпадане на дозираните форми съгласно изобретението е 2 min, но за предпочитане по-малко от 1 min. Възможно е също да се определи времето за диспергиране, специално за форми-сашети, в колба. Освен това, диспергиращите се таблети трябва да отговарят на изискванията на Европейската и Британската Фармакопеи за такива таблети.
Полезни разпадащи средства са между другите свръхразпадащи се средства и включват модифицирани нишестета, крос-кармелоза, натриевакарбоксиметил целулоза, йонообменна смола като Amberlite''’88 и нискозаместена хидроксипропилцелулоза. Споменатите разпадащи се средства, самостоятелно или в комбинация, могат изгодно да се използват в дозираните форми, за да станат те бързо диспергиращи се, когато се поставят във водна среда.
Разпадащото вещество или смес от разпадащи вещества се използват най-общо в концентрации между 6 и 15 тегл.%, като процентите са на база дозираната форма. Все пак, за предпочитане се използват 8 тегл.%.
Гранулната форма на водноразтворимия β-лактамов антибиотик, който трябва да се използва в дозираните форми, може да се получи по процеса, описан по-горе. Обаче, в случай на много горчиви съединения, може да бъде полезно да се прибави филмообразуващо средство към гранулите, съдържащи водноразтворимия лактамов антибиотик. Това може да се направи след приготвяне на гранулната смес, както е описано по-горе, но е възможно също по време на процеса на гарнулиране. Филмообразуващи полимери са, например целулозните производни и полимерите на база акрилова киселина. Благодарение на характеристиките на разтворимост на последните от споменатите търговско достъпни филмообразуващи средства, обикновено като разтворител не може да се използва никаква водна течност. Изгодни резултати са получени с гранулни сме си, приготвени по техниката на мокро гарнулиране, като се използва алкохолен разтвор на филмообразуващи полиакрилати, като Eudragit* Е 30D и RL30D, процесите на гранулиране и на покриване с филм могат да се обединят. Концентрацията на филмообразуващото средство дозираната форма може да бъде от 5 тегл.%. Гранулати могат да се приготвят с водни разтвори, съдържащи до 5 тегл.%, но за предпочитане до 0,5 тегл. %, като процентът е на база дозираната форма от филмообразуващи целулозни производни, като хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и натриева карбоксиметилцелулоза. β-лактамовият антибиотик в гранулна форма, получена по някои от методите, описани по-горе, трябва да има същите характеристики по отношение размера на частиците и свойствата на течливост, като гранулатите, приготвени по метода, при който се използва воден разтвор, несъдържащ съществени количества от свързващо средство за мокро гранулиране.
Дозираните форми съгласно изобретението могат да се използват за получаване на бързо диспергиращи се и/или разпадащи се капсули, таблети, сашети и т.н. Биодостъпността на антибиотика от дозираната форма, когато се диспергира във вода преди прилагането или поглъщането като такава, е подобна. Вкусът на β-лактамовите антибиотици може относително лесно да се маскира чрез грижливо подбиране на подсладители и подобряващи вкуса средства. Захар или полихидрокси съединения повече не се изискват.
Примери за изпълнение на изобретението
Приложените примери допълнително илюстрират изобретението.
Пример 1. Получаване на гранулат състоящ се от феноксиметилпеницилин калиева сол.
800 g феноксиметилпеницилин калиева сол се гранулират при стайна температура със 120 ml вода в продължение на 25 min в планетарен смесител (HOBART). След това влажната маса се пресява през сито с отвори в продължение на 2,0 mm. След това гранулната смес се суши в сушилня с псевдокипящ слой (RETSCH) в продължение на 35 min при температура на въздуха на входа 45° С. След това сухият продукт се пресява на вибриращ гранулатор (FREWITT), снабден със сито с отвори 1,25 mm.
Резултати от сумарния ситов анализ на гранулите:
1,000 mm 21%
0,710 mm 55%
0,500 mm 81%
0,355 mm 91%
0,250 mm 96%
0.180 mm 98%
0,125 mm 99%
0,090 mm 100%
0,090 mm 0%
Пример 2. Получаване на гарнули, съдържащи феноксиметилпеницилин калиева сол.
200 g феноксиметилпеницилин калиева сол се гранулират с 30 ml разтвор, съдържащ 5°0 разтворимо нишесте (Paselli* SA-2) в планегарлен смесител, в продължение на 20 min. След пресяване на влажната маса през 2,00 mm сито и сушене на получения продукт в продължение на 35 min в сушилня с псевдокипящ слой при температура на входящия въздух 45JC, процесът на гарнулиране се повтаря. След сушене на получения продукт от второто гранулиране, гранулите се пресяват на вибриращ гранулатор, снабден със сито 1,0 mm.
Пример 3. Получаване на гранулат, съдържащ феноксиметилпеницилин калиева сол и микрокристална цеуллоза
366 g феноксиметилпеницилин калиева сол и 152 g микрокристална целулоза се смесват в планетарен смесител. Сместа се гранулира със 125 ml вода в продължение на 20 min. След пресяване на влажната маса през сито 2 mm и сушене на получения продукт в продължение на 35 min в сушилня с псевдокипящ слой, при температура на въздуха на входа 45°С, гранулите се пресяват на вибриращ гранулатор, снабден със сито 1,25 mm.
Пример 4. Приготвяне на гранулат, състоящ се от феноксиметилпеницилин калиева сол
4000 g феноксниметилпеницилин калиева сол се гранулирата с 550 ml във вода високоскоростен смесител, работещ при 200 ов/min в продължение на периоди между 55 и 120 s. След това мократа маса се пресява през 2,0 mm сито. Гранулната смес се суши в сушилня с псевдокипящ слой, при температура на въздуха на входа 45°С, в продължение на 35 min. Сухият продукт се пресява през сито 1,0 mm.
Пример 5. Състав и метод за приготвяне на таблети, съдържащи феноксиметилпеницилин калиева сол.
Феноксиметилпеницилин калиева сол 43,40 %
Eudragit® Е 100 1,74%
Avicel® PH 102 39,0%
Напречно омрежен поливинилпиролидон 7,84% Захарин 0,70%
Аспертам 4,67%
AEROSIL® 200V _ 0,12%
Ментова ароматна прибавка 1,94%
Магнезиев стеарат 0,59%
768 g феноксиметилпеницилин калиева сол се гранулират и овлажняват с разтвор, съдържащ 32 g Eudragit® Е 100 в 300 ml етанол (96%) в продължение на 25 min в планетарен смесител. След това влажната маса се пресява през сито 2,0 mm и се суши в сушилня с псевдокипящ слой в продължение на 15 min, при температура ЗО°С и след това в продължение на 10 min при температура 45°С. Сухият продукт се пресява през сито 0,71 mm на вибриращ гранулатор.
Гранулите, получени по описания начин, се смесват с Avicel®PH 102, напречно омрежен поливинилпиролидон, захарин, аспартам, ментова ароматна прибавка МС 92505 (получена от Quest), силиконов диоксид в планетарен смесител в продължение на 10 min. След това се прибавя магнезиев стеарат към сместа и смесването продължава за още 3 min. От таблетната смес се пресоват овални таблети със средно тегло 1848 mg. Таблетите се разпадат във вода за 21 s. Трошливостта на таблетите е 0,98% и средната твърдост 12,5 кр.
Пример 6. Състав за таблети, съдържащи феноксиметилпеницилин калиева сол Феноксиметилпеницилин калиева сол (като 100%) 800mg
Микрокристална целулоза 730,4mg
Напречно омрежен псшивинилпиролидон 145,6 mg Захарин 13,0mg
Аспартам 86,6mg
Ментов аромат 36,2mg
Силиконов диоксид 2,2mg
Магнезиев стеарат 11,0mg
Пример 7. Биодостьпност на таблети съгласно примери 5 и 6 в сравнение с търговски достъпни филмтаблети.
Цели или диспергирани таблети 800 mg феноксиметилпеницилин калиева сол съгласно примери 5 и 6, съответно и съдържащи 780 g феноксиметилпеницилин калиева сол филмтаблети се изпитват на пет здрави мъжки субекта съгласно метода на 5 х 5 латински квадрат кръстосан опит.Относителните биодостъпности се определят чрез сравняване на областите под кривите на стойностите tinxx и Сшах и означава средното време на престой (MRT) на противомикробното активно съединение в плазмата. Таблетите съгласно примери 5 и 6 осигуряват относително бързо поемане на лекарственото средство (tmax 15-45 mjn; Cmax 6-15 mg/ml). Продължителността на абсорбцията е сравнима със стойностите за търговски достъпната филмтаблета.
Резултатите от това изследване показват сравнимата биодостьпност на таблетите съгласно примери 5 и 6 и сравнителните филмтаблети. като приготвянето на последните е в отлично съгласие с литературните данни.

Claims (3)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за приготвяне на гранулат, съдържащ орално действащ β-лактамов антибиотик, с разтворимост във вода 1: 5 10, характеризиращ се с това, че:
    а) антибиотикът се навлажнява с воден разтвор, съдържащ 0-0,5 тегл.% свързващо средство за влажно гранулиране, като процентите са на база гранулат,
    б) масата се пресява през сито 2 mm,
    в) продуктът, получен в етап б) се суши,
    г) сухият продукт от етап в) се пресява през сито с отвори най-малко 0,71 mm като се използва 20-35% на база масата на антибиотика от водния разтвор.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антибиотикът се навлажнява с воден разтвор съдържащ 0-0,1 тегл.% свързващо средство за влажно гранулиране, като сухият продукт от етап в) се пресява, като се използват 12,5 - 20%, на база масата на антибиотика от водния разтвор.
  3. 3. Метод за приготвяне на бързоразпадаща се дозирана форма, съдържаща орално действащ β-лактамов антибиотик, с разтворимост във вода от 1: < 10, характеризиращ се с това, че:
    а) полученият съгласно претенция 1 гранулат се смесва с i) микрокристална целуло7 за, микрозърнеста целулоза или смес от тях, ii) едно или повече дезинтегрирани и по избор едно или повече подслаждащи средства, подоб рители на вкуса и други ексципиенти;
    б) сместа от етап а) се таблетира или напълва в капсули или сашети.
BG101822A 1995-02-08 1997-08-08 Метод за получаване на орални дозирани форми, съдържащи бета-лактамов антибиотик BG63528B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200313 1995-02-08
PCT/EP1996/000547 WO1996024337A1 (en) 1995-02-08 1996-02-08 ORAL DOSAGE-FORMS CONTAINING A β-LACTAM ANTIBIOTIC

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101822A BG101822A (bg) 1998-04-30
BG63528B1 true BG63528B1 (bg) 2002-04-30

Family

ID=8220003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101822A BG63528B1 (bg) 1995-02-08 1997-08-08 Метод за получаване на орални дозирани форми, съдържащи бета-лактамов антибиотик

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5948422A (bg)
EP (1) EP0801559B1 (bg)
CN (1) CN1125636C (bg)
AT (1) ATE216576T1 (bg)
AU (1) AU4789696A (bg)
BG (1) BG63528B1 (bg)
BR (1) BR9607189A (bg)
CZ (1) CZ293718B6 (bg)
DE (1) DE69620866T2 (bg)
DK (1) DK0801559T3 (bg)
EA (2) EA000361B1 (bg)
ES (1) ES2175073T3 (bg)
HU (1) HU227938B1 (bg)
MX (1) MX9706062A (bg)
NO (1) NO319993B1 (bg)
PL (1) PL186386B1 (bg)
PT (1) PT801559E (bg)
WO (1) WO1996024337A1 (bg)
ZA (1) ZA961018B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI225402B (en) * 1996-03-13 2004-12-21 Biochemie Gmbh Auxiliary-free agglomerates
US6242006B1 (en) 1996-07-16 2001-06-05 Gist-Brocades B.V. β-lactam granules free of organic solvents
US6080427A (en) * 1997-04-17 2000-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Cefadroxil monohydrate tablet formulation
CA2322315C (en) * 1998-03-06 2008-09-16 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
US7399751B2 (en) * 1999-11-04 2008-07-15 Sertoli Technologies, Inc. Production of a biological factor and creation of an immunologically privileged environment using genetically altered Sertoli cells
DE19922537A1 (de) * 1999-05-10 2000-11-16 Roland Bodmeier Darreichungsform zur Applikation in Körperöffnungen
AU2001288102A1 (en) * 2000-09-22 2002-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Solid preparations
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
HUP0303178A3 (en) * 2001-02-05 2008-03-28 R P Scherer Technologies Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents
PL212421B1 (pl) * 2002-03-12 2012-09-28 Bristol Myers Squibb Co Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku
US8648065B2 (en) * 2002-10-02 2014-02-11 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Antibacterial medicinal composition of enhanced oral absorptivity
WO2004056363A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Niconovum Ab A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material
JP4926703B2 (ja) * 2003-07-03 2012-05-09 セルトリ・テクノロジーズ・エルエルシー セルトリ細胞および筋様細胞を含有する組成物、並びに細胞性移植における該組成物の使用
WO2005021056A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Cns, Inc. Effervescent delivery system
CA2626933C (en) * 2005-11-17 2015-12-29 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2646942C (en) 2006-03-16 2014-07-29 Niconovum Ab Improved snuff composition
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
AU2007278850B2 (en) * 2006-07-28 2013-06-06 Sertocell Biotechnology (Us) Corp. Adult sertoli cells and uses thereof
CA2736531C (en) * 2008-09-17 2016-10-25 Niconovum Ab Process for preparing snuff composition
EP2367422A4 (en) * 2008-12-17 2013-01-09 Altheus Therapeutics Inc FORMULAS FOR LAVATION
WO2023204773A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. Tablet formulations for the treatment of urinary system infections and method for the preparation of such formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3344030A (en) * 1964-06-15 1967-09-26 American Home Prod Reinforced directly compressed nongranulated pharmaceutical crystalline lactose tables
DE2251250C3 (de) * 1972-10-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten
DE2251249A1 (de) * 1972-10-19 1974-05-02 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten
EP0281200B1 (en) * 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation
US5049394A (en) * 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
EP0330284B1 (en) * 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
US5643591A (en) * 1991-01-16 1997-07-01 Fmc Corporation Solid dosage forms
DE69525151T2 (de) * 1994-04-13 2002-08-14 Res Corp Technologies Inc Methoden zur krankheitsbehandlung unter verwendung von sertoli-zellen und allotransplantat oder xenotransplantat
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin

Also Published As

Publication number Publication date
EA199700093A1 (ru) 1998-02-26
MX9706062A (es) 1997-10-31
HUP9801677A2 (hu) 1998-11-30
EA199900205A1 (ru) 2000-06-26
EP0801559A1 (en) 1997-10-22
PL321567A1 (en) 1997-12-08
DE69620866D1 (de) 2002-05-29
BG101822A (bg) 1998-04-30
CN1125636C (zh) 2003-10-29
ZA961018B (en) 1997-08-08
CN1173816A (zh) 1998-02-18
EA000361B1 (ru) 1999-06-24
HU227938B1 (en) 2012-06-28
BR9607189A (pt) 1997-11-11
AU4789696A (en) 1996-08-27
EA003736B1 (ru) 2003-08-28
NO973646L (no) 1997-09-11
DE69620866T2 (de) 2003-02-27
CZ293718B6 (cs) 2004-07-14
EP0801559B1 (en) 2002-04-24
NO319993B1 (no) 2005-10-10
WO1996024337A1 (en) 1996-08-15
CZ230297A3 (en) 1997-11-12
NO973646D0 (no) 1997-08-07
ES2175073T3 (es) 2002-11-16
US5948422A (en) 1999-09-07
PL186386B1 (pl) 2004-01-30
HUP9801677A3 (en) 1999-05-28
PT801559E (pt) 2002-09-30
ATE216576T1 (de) 2002-05-15
DK0801559T3 (da) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63528B1 (bg) Метод за получаване на орални дозирани форми, съдържащи бета-лактамов антибиотик
KR100767928B1 (ko) 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법
RU2485947C2 (ru) Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью
EA001537B1 (ru) Гранулят для получения быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, содержащих большое количество лекарственного средства
US20040197402A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms
US6727243B1 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
WO2004087111A1 (en) Oral taste masked pharmaceutical compositions
JP3221891B2 (ja) 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工
JPH10504295A (ja) 医薬処方
EP0948318B1 (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
WO2001085134A1 (en) Pharmaceutical solid compositions and process for the production of mouth dissolving tablets
MXPA99001493A (es) Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa
AU2005203095A1 (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
AU2002302888A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms