RU2485947C2 - Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью - Google Patents
Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2485947C2 RU2485947C2 RU2010136935/15A RU2010136935A RU2485947C2 RU 2485947 C2 RU2485947 C2 RU 2485947C2 RU 2010136935/15 A RU2010136935/15 A RU 2010136935/15A RU 2010136935 A RU2010136935 A RU 2010136935A RU 2485947 C2 RU2485947 C2 RU 2485947C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- entacapone
- pharmaceutical composition
- carbidopa
- levodopa
- micronized
- Prior art date
Links
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical group CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- OTVUCEMFRGJEMR-FTXVUGNJSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n,n-diethylprop-2-enamide;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 OTVUCEMFRGJEMR-FTXVUGNJSA-N 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- -1 discs Substances 0.000 claims description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 7
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 15
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Chemical class 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940123379 Methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCC(O)=O GYPZFDNQZCSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009007 sensory signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к пероральной фармацевтической композиции в виде однократных доз, содержащей комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм. Изобретение позволяет повысить скорость растворения в водных средах, всасывание и биодоступность. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям в виде однократных доз, содержащим комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами, где энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами. Композиция настоящего изобретения проявляет биоэквивалентность промышленно производимому комбинированному препарату энтакапона, леводопы и карбидопы, продаваемому под торговым названием Stalevo 200®. Настоящее изобретение относится также к способам получения таких композиций.
Предпосылки создания изобретения
Энтакапон, ингибитор катехол-0-метилтрансферазы (COMT), представляет собой соединение с нитрокатехольной структурой, используемое при лечении болезни Паркинсона в качестве вспомогательной к леводопа/карбидопа терапии. Химически, энтакапон представляет собой (Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид, имеющий следующую структурную формулу:
Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое вещество, которое слегка растворимо в воде. Химически оно является моногидратом (-)-L-(α-гидразино(α-метил-β-(3,4-дигидроксибензол)пропановой кислоты, имеющей структурную формулу:
Леводопа, ароматическая аминокислота, представляет собой белое кристаллическое вещество, которое слегка растворимо в воде. Химически она представляет собой (-)-L-α-амино-β-(3,4-дигидроксибензол)пропановую кислоту, имеющую следующую структурную формулу:
Энтакапон является лекарственным средством группы IV по системе классификации биофармацевтических препаратов и имеет проблемы из-за низкой растворимости, низкой скорости распада и, следовательно, низкой биодоступности.
В патенте США 4963590 представлена фармацевтическая композиция, содержащая энтакапон и фармацевтически приемлемый носитель.
В патентах США 6500867 и 6797732 описаны композиции твердых таблеток для перорального введения, содержащие энтакапон, леводопу и карбидопу или их фармацевтически приемлемые соли и их гидраты, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В обоих указанных патентах описано, что когда карбидопу, леводопу и энтакапон смешивают вместе, это приводит к стабилизации проблем и желаемый терапевтический эффект не достигается. С другой стороны, когда существенную часть карбидопы отделяют от леводопы и энтакапона, препарат проявляет лучшую стабильность, а также достигается желаемый терапевтический эффект.
В патенте США 6599530 представлена прессованная композиция для перорального введения в форме таблетки, которая содержит энтакапон, найтекапон или фармацевтически приемлемые соли энтакапона или найтекапона и натрийкроскармеллозу в количестве по меньшей мере 6% по массе от композиции.
В заявке США № 20060222703 описаны пероральные фармацевтические композиции энтакапона, карбидопы и леводопы с микрокристаллической целлюлозой и крахмалом при одновременном смешивании всех трех активных веществ. Данную композицию получают путем грануляции прессованием. В данной заявке описаны недостатки, связанные с методом влажной грануляции, которые включают дестабилизацию композиции и сниженную растворимость препарата леводопы, карбидопы и энтакапона из-за использования воды при методе влажной грануляции.
Хотя известно, что микронизация или размалывание вещества в присутствии поверхностно-активного вещества (ПАВ) или сахара может повышать его растворимость, эти показатели не всегда адекватны. Например, биодоступность микронизированного прогестерона неадекватна и должна быть улучшена, например, путем диспергирования в воске карнаубы. Такая методика описана в международной публикации (РСТ) WO 8902742. Таким образом, по-видимому, свойства вещества, обработанного путем микронизации или размалывания, в частности его растворимость и его биодоступность, непредсказуемы и могут быть получены противоречивые результаты.
Существуют многочисленные источники по предшествующему уровню техники, в которых описано использование сахарных спиртов, подобно манниту, сорбиту и т.д., в качестве наполнителей в препарате или в качестве средств сенсорного сигнала, т.е. средств, которые дают ощущение холода во рту, в случае дезинтегрирующих во рту таблеток. Например, международные публикации (РСТ) WO 2007080601, 2007001086, 2006057912; европейские патенты 589981В1, 906089В1, 1109534В1; патент США 6328994 и заявки США №№ 20070196494, 20060240101 и 20060057199. Сахарные спирты, подобно манниту, используют в большинстве дезинтегрирующих во рту препаратов, а не в обычных препаратах с немедленным высвобождением, в качестве сенсорных сигнальных средств, потому что дезинтегрирующие во рту таблетки распадаются в полости рта вместо распада в желудочно-кишечном тракте, как в случае обычных таблеток с немедленным высвобождением.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном общем аспекте предоставлена пероральная фармацевтическая композиция в виде однократных доз, которая содержит комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами, где энтакапон микронизируют совместно с одним или более сахарными спиртами.
Варианты осуществления фармацевтической композиции могут обладать одним или более следующими признаками. Например, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать одно или более связующих веществ, наполнителей, лубрикантов, дезинтеграторов, глидантов и т.п.
В другом общем аспекте предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами; где энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами; где композиция проявляет такие характеристики растворимости, что по меньшей мере 80% энтакапона или его соли высвобождается в течение 30 минут; и где степень высвобождения измеряется на аппарате 2 для определения растворимости USP (лопастной, 50 об/мин) (USP Dissolution Apparatus 2) с использованием 900 мл фосфатного буфера с pH 5,5 при 37°С±0,5°С.
В еще одном общем аспекте предоставлен способ получения фармацевтической композиции, включающий: а) совместную микронизацию энтакапона или его солей с одним или более сахарными спиртами, смешивание и грануляцию с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами; b) смешивание и грануляцию карбидопы и леводопы с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами; с) смешивание смеси со стадии (а) и стадии (b); и d) формование смеси со стадии (с) в фармацевтическую дозированную форму.
Варианты осуществления фармацевтической композиции могут обладать одним или более следующими признаками. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать одно или более связующих веществ, наполнителей, лубрикантов, дезинтеграторов, глидантов и т.п.
В еще одном общем аспекте предоставлена пероральная фармацевтическая композиция в виде однократных доз, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами, где энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами и где данная композиция не проявляет значительного различия в одном или как в скорости, так и степени всасывания энтакапона, с показателями, полученными с обычным препаратом энтакапона, леводопы и карбидопы, продаваемым под торговым названием Stalevo 200®.
Варианты осуществления данной фармацевтической композиции могут обладать одним или более следующими признаками. Например, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать одно или более связующих веществ, наполнителей, лубрикантов, дезинтеграторов, глидантов и т.п.
Детали одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения представлены в описании ниже. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Как было отмечено авторами настоящего изобретения, сахарные спирты, подобно манниту или сорбиту, при совместном использовании с другими известными нерастворимыми в воде лекарственными средствами, подобно фенофибрату, ирбесартану, арипразолу, или в виде физической смеси, или в форме комплекса, не дают в результате какого-либо значительного повышения растворимости приведенных выше плохо растворимых лекарственных средств. Также наблюдалось, что нет какого-либо значительного различия ни в растворимости, ни в проценте высвобождения указанных плохо растворимых лекарственных средств, когда такие лекарственные вещества присутствуют в препарате отдельно или вместе с сахарными спиртами.
Авторы настоящего изобретения, хотя работали с комбинированным препаратом энтакапона, леводопы, карбидопы, неожиданно обнаружили, что когда энтакапон микронизирован совместно с одним или более сахарными спиртами, это в результате приводит к значительному повышению растворимости энтакапона и процента высвобождения лекарственного средства энтакапона из препарата с комбинацией энтакапона, леводопы, карбидопы, по сравнению с препаратом, где энтакапон не микронизирован совместно с сахарным спиртом.
Из Stalevo 200® высвобождается примерно 70% энтакапона через 30 минут, тогда как из фармацевтической композиции настоящего изобретения высвобождается примерно 85% энтакапона через 30 минут. Такое значительное повышение процента высвобождения энтакапона приводит к улучшенной смачиваемости, растворимости и, следовательно, к повышенному проценту высвобождения.
Далее было отмечено, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения биоэквивалентна промышленно производимой комбинации энтакапона, карбидопы и леводопы (Stalevo 200®).
«Биоэквивалентность» установлена с 90% доверительным интервалом (CI) от 0,80 до 1,25 как для максимальной концентрации в плазме (Cmax), так и для площади под кривой (AUC) согласно регулирующим указаниям USFDA или 90% CI для AUC от 0,80 до 1,25 и 90% CI для Cmax от 0,70 до 1,43 согласно регулирующим указаниям европейского EMEA.
Исследования по биоэквивалентности проводили, сравнивая Stalevo 200® и композицию настоящего изобретения. Исследование проводили в отношении Cmax, AUC и времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), получаемым с испытуемым продуктом (композиция настоящего изобретения) и сравниваемым продуктом (Stalevo 200®). В таблице 3 представлены данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения и Stalevo 200®. В таблице 4 представлены данные биоэквивалентности, связанные с испытанием на отношения к эталону (T/R отношения) при 90% доверительном интервале.
В пероральной фармацевтической композиции в виде однократных доз существенная часть энтакапона или его соли может быть отделена от смеси леводопы и карбидопы или их солей; или существенная часть карбидопы или ее соль может быть отделена от смеси леводопы и энтакапона или их солей; или карбидопа, энтокапон или леводопа могут присутствовать в смеси одновременно.
Термин «существенная часть» энтакапона/карбидопы/леводопы или их солей относится в данном описании к количеству энтакапона/карбидопы/леводопы или их солей, которые не снижают их стабильности и/или растворимости и терапевтического эффекта или биодоступности любого из энтакапона/карбидопы/леводопы в пероральной комбинации в виде однократной дозы энтакапона, леводопы, карбидопы.
Композиция настоящего изобретения может проявлять фармакинетические характеристики, характеризуемые максимальной концентрацией в плазме (Cmax) примерно от 1,1 до примерно 2,0 мкг/мл; временем достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) примерно от 1,6 до примерно 3,5 часов; площадью под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t) и (AUCϕ) примерно от 1,80 до примерно 3,50 мкг·час/мл.
При 90% доверительном интервале значения площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t и/или AUCϕ) для композиции настоящего изобретения могут составлять от 0,70 до 1,30, и значения максимальной концентрации в плазме (Cmax) для композиции настоящего изобретения могут составлять от 0,60 до 1,40, по сравнению с показателями, полученными для Stalevo 200®.
Подходящие сахарные спирты могут включать один или более спиртов, таких как маннит, мальтит, мальтол, сорбит, лактит, ксилит и подобные.
В фармацевтической композиции настоящего изобретения энтакапон может присутствовать в таком количестве по отношению к сахарному спирту, что молярное отношение между энтакапоном и сахарным спиртом находится в интервале примерно от 161 до 10:1.
Совместную микронизацию можно проводить с помощью подходящих средств, известных специалистам в данной области, которые включают, но не ограничиваются ими, одно или более средств, таких как наномельницы, шаровые мельницы, мельницы тонкого помола, вибрационные мельницы, песчаные мельницы, шаровые мельницы, струйные мельницы, ультразвуковые обработки и подобные.
Средний размер частиц энтакапона и сахарного спирта, полученных после микронизации, может составлять менее 30 мкм.
Фармацевтическая композиция может быть получена в две стадии. Первая часть может включать микронизацию энтакапона совместно с одним или более подходящими сахарными спиртами, грануляцию со связующим раствором и сушку гранул. Высушенные гранулы могут быть размолоты и смешаны с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Вторая стадия получения может включать смешивание леводопы и карбидопы с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и грануляцию с помощью связующего раствора. Гранулы могут быть высушены. Высушенные гранулы могут быть размолоты и смешаны с одним или более подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Гранулы энтакапона и гранулы леводопы и карбидопы могут быть переработаны в подходящую дозированную форму, такую как монослойные таблетки, двухслойные таблетки, таблетка в таблетке, каплета, минитаблетки, капсулы, таблетка в капсуле, гранулы в капсуле, лепешки, лепешки в капсулах, порошок. Кроме того, порошок или гранулы могут быть суспендированы с получением фармацевтически приемлемой суспензии для перорального введения.
Фармацевтическая композиция может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать связующие вещества, наполнители, лубриканты, дезинтеграторы и глиданты.
Подходящие связующие вещества могут включать одно или более веществ, таких как повидон, крахмал, стеариновая кислота, камеди, гидроксипропилметилцеллюлоза и подобные.
Подходящие наполнители могут включать один или более наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, фосфат кальция, сульфат кальция, каолин, сухой крахмал, порошковый сахар и подобные.
Подходящие лубриканты могут включать одно или более веществ, таких как стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрированное растительное масло и подобные.
Подходящие глиданты могут представлять собой одно или более веществ, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк или кукурузный крахмал и подобные.
Подходящие дезинтеграторы могут быть представлены одним или более веществами, такими как крахмал, натрийкроскармеллоза, кроссповидон, крахмалгликолят натрия и подобные.
Пример 1
Состав загрузок представлен в таблице 1. Следующие рецептуры являются конкретными примерами предпочтительных композиций настоящего изобретения. Осуществление примера 1 подробно изложено ниже.
| Таблица 1 | ||
| Композиция леводопы, карбидопы и энтакапона | ||
| № | Ингредиенты | % от композиции |
| Гранулы энтакапона D | ||
| 1 | Энтакапон | 20-45 |
| 2 | Крахмал | 2-15 |
| 3 | Маннит | 2-25 |
| 4 | Поливинилпирролидон | 0,3-5 |
| 5 | Очищенная вода | q.s. |
| 6 | Натрийкроскармеллоза | 1-6 |
| 7 | Крахмалгликолят натрия | 1-8 |
| Гранулы леводопы, карбидопы, D | ||
| 8 | Леводопа | 5-40 |
| 9 | Карбидопа | 1-10,0 |
| 10 | Крахмал | 2-15 |
| 11 | Натрийкроскармеллоза | 2-5 |
| 12 | Повидон | 0,5-5 |
| 13 | Очищенная вода | q.s. |
| Внегранулярная часть D | ||
| 14 | Маннит | 3-25 |
| 15 | Крахмалгликолят натрия | 1-8 |
| 16 | Микрокристаллическая целлюлоза+натрийкарбоксиметилцеллюлоза | 4-20 |
| 17 | Тальк | 0,1-2 |
| 18 | Стеарат магния | 0,1-2 |
| D | Пленочное покрытие с использованием Opadry | 1-5% |
Методика: Фармацевтическую композицию получали в виде двух частей. Первая часть включала смешивание энтакапона с маннитом и совместную микронизацию предварительной смеси посредством одного или более циклов. Крахмал, натрийкроскармеллозу, крахмалгликолят натрия смешивали в высокоскоростном смешивающем грануляторе, гранулировали с помощью водного раствора повидона и гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Вторая часть включала смешивание леводопы, карбидопы с крахмалом, гранулирование с водным раствором повидона и сушку гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы энтакапона и леводопы, карбидопы объединяли, смешивали с крахмалгликолятом натрия, маннитом, микрокристаллической целлюлозой и тальком в двухконусном смесителе и вводили лубрикант, стеарат магния. Смазанные гранулы прессовали в таблетки, используя подходящее оборудование, и покрывали водной дисперсией Opadry.
Сравнительные данные растворимости Stalevo 200® по отношению к композиции настоящего изобретения, полученной, как в примере 1. Для определения скорости растворения лекарственного средства использовали аппарат типа 2 (50 об/мин) для определения растворимости, USP, где в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.
| Таблица 2 | ||
| Время (мин) | % высвобожденного лекарственного вещества (энтокапон) (Stalevo 200 ® ) | % высвобожденного лекарственного вещества (энтокапон) (композиция примера 1) |
| 5 | 1 | 6 |
| 10 | 11 | 13 |
| 20 | 44 | 51 |
| 30 | 70 | 85 |
| 45 | 90 | 96 |
| 60 | 96 | 100 |
| Таблица 3 | |||
| Данные биоэквивалентности композиции настоящего изобретения по сравнению с Stalevo 200® в отношении фармакокинетических параметров | |||
| № п/п |
Фармакокинетический
параметр |
Stalevo 200 ® (энтакапон) | Композиция настоящего изобретения (энтакапон) |
| 1 | Cmax (мкг/мл) | 1,22 | 1,35 |
| 2 | Tmax (час) | 1,70 | 1,71 |
| 3 | AUC0-t (мкгч/мл) | 1,83 | 2,05 |
| 4 | AUCϕ (мкгч/мл) | 2,01 | 2,12 |
| Таблица 4 | |||||
| Данные биоэквивалентности по отношению испытуемого (композиция настоящего изобретения) к эталону (Stalevo 200®) (отношения T/R) при доверительном интервале 90% | |||||
| № п/п | Фармакокинетические параметры | Отношение | 90% CI | % CV | |
| Нижнее | Верхнее | ||||
| 1 | Cmax | 103,99 | 87,59 | 123,45 | 32,95 |
| 2 | AUC0-t | 108,69 | 102,33 | 115,45 | 11,33 |
| 3 | AUCϕ | 98,43 | 91,03 | 106,43 | 13,90 |
Хотя настоящее изобретение описано в отношении конкретных вариантов осуществления, некоторые модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области и, как подразумевается, они включены в объем настоящего изобретения.
Claims (10)
1. Пероральная фармацевтическая композиция в виде однократной дозы, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей и один или более сахарных спиртов, присутствующих в молярном отношении от 1:1 до 10:1; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм и где композиция не проявляет значительного различия в скорости или в степени всасывания энтакапона или его соли с показателями, полученными для препарата энтакапона, леводопы и карбидопы, продаваемого под торговым названием Stalevo 200®.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где данная композиция обнаруживает максимальную концентрацию в плазме (Cmax) примерно от 1,1 мкг/мл до примерно 2,0 мкг/мл.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где данная композиция показывает время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) примерно от 1,6 ч до примерно 3,5 ч.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где данная композиция показывает площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t) и (AUCα) примерно от 1,80 мкг·ч/мл до примерно 3,50 мкг·ч/мл.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где энтакапон и сахарный спирт присутствуют в молярном отношении примерно от 1:1 до 10:1.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где сахарные спирты включают один или более спиртов, таких как маннит, мальтит, мальтол, сорбит, лактит и ксилит.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция включает одну или более форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, диски, каплеты, гранулы, лепешки, гранулы в капсуле, минитаблетки, минитаблетки в капсуле, лепешки в капсуле и саше.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
9. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая комбинацию энтакапона, левадопы и карбидопы или их солей и маннит в молярном отношении от примерно 1:1 до 10:1, где энтакапон совместно микронизирован вместе с сахарным спиртом и полученная таким образом совместно микронизированная смесь энтакапона и маннита имеет средний размер частиц менее чем примерно 30 мкм.
10. Пероральная фармацевтическая композиция в виде однократной дозы, содержащая комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей и один или более сахарных спиртов, присутствующих в молярном отношении от 1:1 до 10:1; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN263/MUM/2008 | 2008-02-06 | ||
| IN262MU2008 | 2008-02-06 | ||
| IN262/MUM/2008 | 2008-02-06 | ||
| IN263MU2008 | 2008-02-06 | ||
| PCT/IB2009/050486 WO2009098661A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-02-06 | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010136935A RU2010136935A (ru) | 2012-03-20 |
| RU2485947C2 true RU2485947C2 (ru) | 2013-06-27 |
Family
ID=40626854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010136935/15A RU2485947C2 (ru) | 2008-02-06 | 2009-02-06 | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8709485B2 (ru) |
| EP (1) | EP2252284B1 (ru) |
| JP (1) | JP5466179B2 (ru) |
| KR (1) | KR101444979B1 (ru) |
| CN (1) | CN101939003A (ru) |
| AT (1) | ATE510537T1 (ru) |
| AU (1) | AU2009211028B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0908052A2 (ru) |
| CA (1) | CA2714112C (ru) |
| MX (1) | MX2010008711A (ru) |
| NZ (1) | NZ587168A (ru) |
| PL (1) | PL2252284T3 (ru) |
| PT (1) | PT2252284E (ru) |
| RU (1) | RU2485947C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009098661A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201005615B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2684105C2 (ru) * | 2014-03-13 | 2019-04-04 | Неуродерм Лтд | Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы |
| US10730895B2 (en) | 2014-10-21 | 2020-08-04 | Abbvie Inc. | Carbidopa prodrug |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9289392B2 (en) | 2008-08-22 | 2016-03-22 | Wockhardt Ltd. | Extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof |
| AU2009283814B2 (en) * | 2008-08-22 | 2014-05-01 | Wockhardt Research Centre | Single unit oral dose pharmaceutical composition comprising levodopa, carbidopa and entacapone or salts thereof |
| TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
| US9750702B2 (en) | 2009-12-25 | 2017-09-05 | Innopharmax, Inc. | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof |
| CN103476406B (zh) * | 2011-04-26 | 2017-05-24 | 因华生技制药股份有限公司 | 安它可朋组合物 |
| TR201204839A2 (tr) * | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
| US9642810B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-09 | Mylan Inc. | Formulation containing carbidopa, levodopa, and entacapone |
| HUE052857T2 (hu) * | 2014-09-04 | 2021-05-28 | Lobsor Pharmaceuticals Ab | Levodopat, egy dopamin dekarboxiláz inhibitort és egy COMT inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények, és azok adagolási módszerei |
| US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| CN106880607A (zh) * | 2015-12-15 | 2017-06-23 | 北大方正集团有限公司 | 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法 |
| KR102443161B1 (ko) | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
| EA036784B1 (ru) * | 2016-08-18 | 2020-12-21 | Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети | Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона |
| CN106236720A (zh) * | 2016-08-29 | 2016-12-21 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种恩他卡朋的药物组合物及其制备方法 |
| JP7485874B2 (ja) | 2018-03-23 | 2024-05-17 | イントランス・メディカル・システムズ・インコーポレイテッド | 神経変性障害の治療のための医薬組成物の連続的投与 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0437098A2 (en) * | 1990-01-11 | 1991-07-17 | Warner-Lambert Company | Compressed confectionery tablets with at least two phases and sequential flavour delivery system |
| EA004503B1 (ru) * | 1999-06-30 | 2004-04-29 | Орион Корпорейшн | Фармацевтическая композиция леводопа/карбидопа/энтакапон |
| WO2006131591A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Orion Corporation | An entacapone-containing oral dosage form |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| US6599530B2 (en) * | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| UA95954C2 (ru) | 2006-05-31 | 2011-09-26 | Солвей Фармасьютикалс Гмбх | Продолжительное 24-часовое введение в кишечник леводопа/карбидопа |
-
2009
- 2009-02-06 RU RU2010136935/15A patent/RU2485947C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-06 MX MX2010008711A patent/MX2010008711A/es active IP Right Grant
- 2009-02-06 EP EP09709056A patent/EP2252284B1/en active Active
- 2009-02-06 KR KR1020107019494A patent/KR101444979B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-02-06 CA CA2714112A patent/CA2714112C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-06 PT PT09709056T patent/PT2252284E/pt unknown
- 2009-02-06 PL PL09709056T patent/PL2252284T3/pl unknown
- 2009-02-06 JP JP2010545596A patent/JP5466179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-06 CN CN2009801045488A patent/CN101939003A/zh active Pending
- 2009-02-06 BR BRPI0908052-0A patent/BRPI0908052A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-06 US US12/865,745 patent/US8709485B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-06 AU AU2009211028A patent/AU2009211028B2/en not_active Ceased
- 2009-02-06 AT AT09709056T patent/ATE510537T1/de active
- 2009-02-06 WO PCT/IB2009/050486 patent/WO2009098661A1/en active Application Filing
- 2009-02-06 NZ NZ587168A patent/NZ587168A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-05 ZA ZA2010/05615A patent/ZA201005615B/en unknown
-
2014
- 2014-03-01 US US14/194,685 patent/US9089485B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0437098A2 (en) * | 1990-01-11 | 1991-07-17 | Warner-Lambert Company | Compressed confectionery tablets with at least two phases and sequential flavour delivery system |
| EA004503B1 (ru) * | 1999-06-30 | 2004-04-29 | Орион Корпорейшн | Фармацевтическая композиция леводопа/карбидопа/энтакапон |
| WO2006131591A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Orion Corporation | An entacapone-containing oral dosage form |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ЗАЛЕПУГИН Д.Ю. и др. Использование сверхкритических флюидов для получения нано- и микроформ фармацевтических субстанций. Сверхкритические флюиды: Теория и Практика. Том 3, No.1, 2008. Технология лекарственных средств. Под ред. В.И.Чуешова. - Харьков, 2002, т.2, с.312-317, 358-359. * |
| ЗАЛЕПУГИН Д.Ю. и др. Использование сверхкритических флюидов для получения нано- и микроформ фармацевтических субстанций. Сверхкритические флюиды: Теория и Практика. Том 3, №1, 2008. * |
| Технология лекарственных средств. Под ред. В.И.Чуешова. - Харьков, 2002, т.2, с.312-317, 358-359. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2684105C2 (ru) * | 2014-03-13 | 2019-04-04 | Неуродерм Лтд | Композиции ингибитора дофа-декарбоксилазы |
| US10730895B2 (en) | 2014-10-21 | 2020-08-04 | Abbvie Inc. | Carbidopa prodrug |
| RU2743347C2 (ru) * | 2014-10-21 | 2021-02-17 | Эббви Инк. | Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона |
| US11091507B2 (en) | 2014-10-21 | 2021-08-17 | Abbvie Inc. | Methods of treating Parkinson's disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101444979B1 (ko) | 2014-10-07 |
| RU2010136935A (ru) | 2012-03-20 |
| ZA201005615B (en) | 2011-10-26 |
| WO2009098661A1 (en) | 2009-08-13 |
| BRPI0908052A2 (pt) | 2015-08-11 |
| MX2010008711A (es) | 2011-05-03 |
| EP2252284B1 (en) | 2011-05-25 |
| US9089485B2 (en) | 2015-07-28 |
| NZ587168A (en) | 2011-06-30 |
| PL2252284T3 (pl) | 2011-10-31 |
| PT2252284E (pt) | 2011-08-23 |
| US20110091558A1 (en) | 2011-04-21 |
| US20140187644A1 (en) | 2014-07-03 |
| CN101939003A (zh) | 2011-01-05 |
| JP5466179B2 (ja) | 2014-04-09 |
| KR20100117097A (ko) | 2010-11-02 |
| ATE510537T1 (de) | 2011-06-15 |
| AU2009211028A1 (en) | 2009-08-13 |
| US8709485B2 (en) | 2014-04-29 |
| EP2252284A1 (en) | 2010-11-24 |
| CA2714112A1 (en) | 2009-08-13 |
| AU2009211028B2 (en) | 2013-12-05 |
| CA2714112C (en) | 2015-08-11 |
| JP2011511061A (ja) | 2011-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2485947C2 (ru) | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью | |
| JP4885896B2 (ja) | レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤 | |
| US9370577B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising entacapone, levodopa, and carbidopa | |
| WO2009084041A2 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
| EA036784B1 (ru) | Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона | |
| EP2293791B1 (en) | Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols | |
| WO2005020979A1 (en) | A process for the preparation of pharmaceutical compositions of nateglinide | |
| ES2367193T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de entacapona, levodopa y carbidopa con biodisponibilidad mejorada. | |
| US20160022661A1 (en) | Dosage Form Comprising Crizotinib | |
| US8852635B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fenofibrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160207 |