EA036784B1 - Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона - Google Patents
Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона Download PDFInfo
- Publication number
- EA036784B1 EA036784B1 EA201990129A EA201990129A EA036784B1 EA 036784 B1 EA036784 B1 EA 036784B1 EA 201990129 A EA201990129 A EA 201990129A EA 201990129 A EA201990129 A EA 201990129A EA 036784 B1 EA036784 B1 EA 036784B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- entacapone
- tablet
- levodopa
- carbidopa
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title claims description 29
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 title 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 title 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 title 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims abstract description 100
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 43
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 42
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 23
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 4
- -1 gums Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract description 5
- OTVUCEMFRGJEMR-FTXVUGNJSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n,n-diethylprop-2-enamide;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 OTVUCEMFRGJEMR-FTXVUGNJSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 7
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000011028 process validation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической комбинации фиксированных доз, таблетки с немедленным высвобождением, содержащей леводопу, карбидопу и энтакапон или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, характеризующейся тем, что энтакапон обладает свойством, которое заключается в очень быстром растворении вследствие применения распределения частиц с малым размером. Также леводопу и карбидопу гранулируют вместе для получения гранулы с одинаковым количеством содержимого и энтакапон гранулируют отдельно с целью облегчения получения фармацевтической комбинации в виде таблетки.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к разработке фармацевтической комбинации фиксированных доз леводопы, карбидопы и энтакапона или их солей, где посредством применения распределения частиц с малым размером энтакапон демонстрирует профиль очень быстрого растворения. Данное изобретение также относится к экономически эффективному, с минимальными затратами времени, способу получения таблетки с немедленным высвобождением, содержащей леводопу, карбидопу и энтакапон, с применением гранулы с одинаковым количеством содержимого. Настоящее изобретение относится к способу получения указанной таблетки. Композиция по настоящему изобретению проявляет биоэквивалентность в отношении коммерчески доступного состава, содержащего комбинацию леводопы, карбидопы и энтакапона, представленного на рынке под торговым названием Stalevo200®.
Уровень техники
Леводопа, ароматическая аминокислота, представляет собой белое кристаллическое соединение. Слаборастворимая в воде, но растворимость увеличивается при показателе pH, составляющем менее 3, и показателе pH, составляющем более 8. Она классифицируется как класс I, с высокой растворимостью и высокой проникающей способностью, в соответствии с Биофармацевтической системой классификации (BCS). Она обозначена химически как (+L-α-амино-β-(3,4-дигидроксибензол))пропановая кислота. Ее эмпирическая формула представляет собой C9H11NO4, и ее структурная формула представляет собой
Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматической аминокислоты, представляет собой белое кристаллическое соединение. Слаборастворимая в воде, но легко растворяется в разбавленных минеральных кислотах, растворимость увеличивается при показателе pH, составляющем более 7. В соответствии с BCS растворимость карбидопы считается высокой. Она обозначена химически как (-)-L-(aгидразино-(а-метил-в-(3,4-дигидроксибензол)))пропановая кислота. Ее эмпирическая формула представляет собой CiqHi4N2O4, и ее структурная формула представляет собой
Энтакапон представляет собой ингибитор катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ) и желтый кристаллический порошок. Его применяют в лечении болезни Паркинсона в качестве дополнения к терапии леводопой/карбидопой. Он практически нерастворим в воде, однако, растворимость немного выше при показателе pH, составляющем более 7. Он относится к классу IV (лекарственные средства с низкой растворимостью - низкой проникающей способностью) в соответствии с BCS и создает проблемы, связанные с низкой растворимостью, низкой скоростью растворения и, следовательно, биологической доступностью. Химическое название энтакапона представляет собой (Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид. Его эмпирическая формула представляет собой C14H15N3O5, и его структурная формула представляет собой
В патентном документе US 20080051459 раскрыт способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей леводопу.
Энтакапон описан в патенте США №5446194 как ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). Энтеральный и парентеральный пути введения энтакапона рассмотрены в патенте США № 5446194.
В патентном документе US 4963590 представлена фармацевтическая композиция, содержащая энтакапон и фармацевтически приемлемый носитель.
В патентном документе US 2007/0275060 раскрыта таблетка с пролонгированным высвобождением, содержащая композицию с пролонгированным высвобождением, содержащую леводопу; и композицию с немедленным или быстрым высвобождением, содержащую карбидопу.
В патентах США № 6500867 и № 6797732 раскрыты твердые композиции в форме таблетки для перорального применения, содержащие энтакапон, леводопу и карбидопу, или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В патентных документах US 7094427 и US 20040166159 раскрыта композиция, содержащая компо
- 1 036784 нент с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением.
В WO07/073702 раскрыта многослойная таблетка, обеспечивающая три различных профиля высвобождения.
Применяемый в данном документе термин 'комбинация фиксированных доз (FDC)' относится к комбинации двух или более активных фармацевтических ингредиентов (API), объединенных в одной лекарственной форме, которую производят и распространяют в фиксированных дозах, такой как таблетка или лекарственная форма для перорального применения.
Медицинские препараты для лечения болезни Паркинсона необходимо принимать несколько раз в день для отсутствия симптомов у пациентов. Следовательно, соблюдение пациентом режима лечения может быть значительно улучшено посредством применения комбинации фиксированных доз энтакапона, леводопы и карбидопы вместо применения двух разных таблеток, т. е. таблетки, содержащей энтакапон, и таблетки, содержащей леводопу-карбидопу, несколько раз в день. Это особенно важно для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, с тремором и пациентов пожилого возраста.
Тройная комбинация леводопы, карбидопы и энтакапона является доступной в виде композиции с немедленным высвобождением в шести различных дозах. Например, Stalevo 50 (содержащий 12,5 мг карбидопы, 50 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo 75 (содержащий 18,75 мг карбидопы, 75 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo 100 (содержащий 25 мг карбидопы, 100 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo 125 (содержащий 31,2575 мг карбидопы, 125 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo 150 (содержащий 37,5 мг карбидопы, 150 мг леводопы и 200 мг энтакапона) и Stalevo 200 (содержащий 50 мг карбидопы, 200 мг леводопы и 200 мг энтакапона).
В EP 2252284 B1 раскрыта одна доза фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей вместе с одним или несколькими сахароспиртами; где энтакапон совместно микронизирован с одним или несколькими сахароспиртами.
В патентном документе US 2009/0155369 A1 раскрыта твердая фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая энтакапон, леводопу и карбидопу или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, характеризующаяся тем, что энтакапон или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме гранул, и тем, что леводопа и карбидопа не образуют часть гранул, содержащих энтакапон. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что данный состав должен быть в форме двухслойной таблетки для обеспечения достаточной устойчивости.
В патентном документе US6500867 B1 упомянута твердая композиция в форме таблетки для перорального применения, содержащая фармакологически эффективные количества энтакапона, леводопы и карбидопы или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, где значительная часть карбидопы или ее фармацевтически приемлемой соли или гидрата отделена от энтакапона и леводопы или их фармацевтически приемлемых солей или гидратов в таблетке, и содержащая по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, представляющее собой сахароспирт, или крахмал, или сахароспирт и крахмал. Был найден способ увеличить биологическую доступность карбидопы из твердой композиции для перорального применения, содержащей энтакапон, леводопу и карбидопу, который предусматривает добавление карбидопы отдельно, например, посредством гранулирования сначала леводопы и энтакапона вместе и затем добавления карбидопы к этим гранулам отдельно.
Данная комбинация представлена на рынке в шести различных дозах, как указано выше. Получение шести различных доз с помощью способа производства, описанного в патентном документе US 6500867 B1, создает некоторые трудности при получении каждой гранулы для каждой дозы состава.
Что касается проблем растворимости энтакапона, он относится к классу IV в соответствии с Биофармацевтической системой классификации (BCS) и создает проблемы, связанные с низкой растворимостью, низкой скоростью растворения и, следовательно, биологической доступностью.
Следовательно, по-прежнему существует необходимость в разработке фармацевтических композиций, которые включают леводопу, карбидопу и энтакапон, для предложения нового хода для решения проблемы растворимости энтакапона при сохранении достаточной устойчивости и создании способа, который можно применять на промышленном уровне просто и экономически эффективно.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, содержащих леводопу, карбидопу и энтакапон или их соли, для перорального введения с целью решить проблему растворимости энтакапона с применением исходного вещества с малым размером частиц при сохранении достаточной физической устойчивости. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение экономически эффективного способа с минимальными затратами времени посредством применения гранулы с одинаковым количеством содержимого для получения указанных фармацевтических композиций, в частности таблеток, посредством способа, который можно применять на промышленном уровне с низкими затратами энергии и при котором активный ингредиент не подвергается агрессивным условиям состава, которые могут привести к потере устойчивости продукта.
Энтакапон, применяемый в качестве активного фармацевтического ингредиента, является практически нерастворимым в воде. Термин 'практически нерастворимый в воде' относится к растворимости,
- 2 036784 составляющей приблизительно более 10000 частей растворителя, необходимого для растворения одной части лекарственного средства. Из-за данного свойства растворение продукта и биологическая доступность всегда являются проблемой при разработке продукта, входящего в состав.
Из-за плохой растворимости скорость растворения энтакапона может быть лимитирующим фактором для абсорбции энтакапона в желудочно-кишечном тракте. С целью облегчить абсорбцию у пациента в лекарственных формах по настоящему изобретению предпочтительно применять энтакапон, характеризующийся определенным уменьшенным размером частиц. Частицы энтакапона, характеризующиеся уменьшенным размером, однако, имеют свойство обуславливать проблемы в производстве, такие как плохая текучесть и агломерация, которые могут привести к нарушению однородности состава.
Размер частицы оказывает сильное влияние почти на каждую стадию в производстве таблеток, включая смешивание, грануляцию, прессование и покрытие оболочкой. Кроме того, выполнимость производства таблетки, скорость растворения, которая является пропорциональной площади поверхности лекарственных средств, в значительной мере зависит от распределения частиц по размеру для лекарственного средства.
Тест на распределение частиц по размеру применяют с помощью способа лазерной дифракции в сухой дисперсной системе (Malvern Mastersizer-2000, одномодальное распределение с узким диапазоном). С помощью лазерной дифракции измеряют распределение частиц по размеру посредством измерения углового изменения интенсивности света, рассеянного при прохождении лазерного луча через диспергированный образец в виде частиц. Большие частицы рассеивают свет под малыми углами относительно лазерного луча, и малые частицы рассеивают свет под большими углами. Данные интенсивности углового рассеивания затем анализируют для расчета размера частиц, ответственных за создание диаграммы рассеивания с применением теории Ми рассеивания света. Размер частицы указывают как объемный эквивалент диаметра сферы.
Общий подход к определению ширины распределения состоит в указании трех значений по оси х в виде d10, d50 и d90. Значение d50, названное медианным, было определено как диаметр, где 50% распределения предусматривают значение ниже данного значения. Подобным образом значение d90 было определено как 90% распределения, которые предусматривают значение ниже данного значения, и 10% совокупности предусматривают значение ниже d10.
В настоящем изобретении применяют два различных исходных вещества, содержащих энтакапон, имеющих различное распределение частиц по размеру. Ниже указаны результаты распределения частиц по размеру для применяемого активного вещества, энтакапона, полученные посредством измерения с помощью способа лазерной дифракции в сухой дисперсной системе (Malvern Mastersizer-2000, одномо-
| дальное распределение с узким диапазоном). | d50 | d90 | |
| diO | |||
| Энтакапон А1 | 0,939 мкм | 2,047 мкм | 5,196 мкм |
| Энтакапон А2 | 9,578 мкм | 15,106 мкм | 41,269 мкм |
Потенциальные проблемы, связанные с нерастворимостью активного вещества, представляющего собой энтакапон, могут быть решены авторами настоящего изобретения посредством применения частиц энтакапона, характеризующихся конкретным размером, а также с помощью подходящего способа получения лекарственной формы для перорального применения.
В настоящем изобретении медианное распределение частиц по размеру (d50) для энтакапона составляет менее 5 мкм, предпочтительно приблизительно 2 мкм, таким образом решаются проблемы, связанные с растворимостью и биологической доступностью энтакапона, но это обуславливает ухудшение свойств текучести энтакапона. При рассмотрении всех доз процентное содержание энтакапона является большим при низких концентрациях и, следовательно, является необходимым для улучшения текучести энтакапона. Следовательно, энтакапон гранулируют с фармацевтически подходящими вспомогательными веществами посредством влажного гранулирования. Влажное гранулирование также улучшает растворимость энтакапона.
Комбинация леводопы, карбидопы и энтакапона имеет на рынке шесть различных доз. Когда леводопу и энтакапон гранулируют вместе с подходящими вспомогательными веществами и гранулы карбидопы добавляют к таким гранулам отдельно, гранулирование следует проводить отдельно для каждой из шести различных доз. Такая ситуация является времязатратной для промышленного производства.
Для достижения цели настоящего изобретения, которая заключается в разработке экономически эффективного способа с минимальными затратами времени, который предусматривает техническое качество продукта, следует применять гранулу с одинаковым количеством содержимого вместо получения гранул отдельно для каждой дозы. Доза энтакапона в данном составе является фиксированной, как показано в таблице ниже, и также леводопа и карбидопа имеют фиксированное отношение 4 к 1 при условии, что доза варьируется. Используя данную ситуацию, авторы настоящего изобретения разработали новую модель процесса с применением гранулы с одинаковым количеством содержимого.
- 3 036784
В настоящем
| Леводопа (мг) | Карбидопа (мг) | Энтакапон (мг) |
| 200 | 50 | 200 |
| 150 | 37,5 | 200 |
| 125 | 31,25 | 200 |
| 100 | 25 | 200 |
| 75 | 18,75 | 200 |
| 50 | 12,5 | 200 |
| етении леводоп | у и карбидопу гранул! | руют вместе с |
подходящими вспомогательными веществами с помощью методики влажного гранулирования, и энтакапон гранулируют отдельно. Две такие гранулы представляют собой гранулы с одинаковым количеством содержимого для шести доз фармацевтического продукта. Необходимое количество дозы, пропорциональной грануле, содержащей леводопу - карбидопу, для каждой дозы, смешивают с гранулой, содержащей энтакапон, которая имеет фиксированную дозу. Данный способ производства облегчает производство всей дозы и валидацию процесса. Следовательно, шесть различных доз получают эффективным способом с предотвращением потери во времени и производственных затрат по сравнению со способами получения, при которых гранулирование леводопы и карбидопы осуществляют вместе.
Вследствие применения данного способа, который предусматривает состав единичной дозы с одинаковым количеством содержимого и процесс влажного гранулирования для всех доз, уменьшаются производственные затраты и время. Без необходимости в отдельной валидации процесса для каждой дозы достаточно валидации процесса в отношении гранулы с одинаковым количеством содержимого.
В дополнительном варианте осуществления леводопу, карбидопу и энтакапон гранулируют с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями, разрыхлителями и связующими веществами.
В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения твердая лекарственная форма представляет собой таблетку, предпочтительно таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Количество леводопы, карбидопы и энтакапона составляет от 50 до 200 мг, от 12,5 до 50 мг и 200 мг соответственно.
Композиция в форме таблетки в соответствии с настоящим изобретением обычно содержит от 30 до 75 вес.%, предпочтительно от 50 до 60 вес.%, активных ингредиентов; от 1 до 10 вес.%, предпочтительно от 3 до 5 вес.%, связующего вещества для влажного гранулирования; от 0 до 80 вес.%, предпочтительно от 15 до 40 вес.%, разбавителей и от 0 до 30 вес.%, предпочтительно от 5 до 15 вес.%, разрыхлителя.
Примеры подходящих связующих веществ включают без ограничения одно или несколько из крахмала, камедей, предварительно желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона (PVP), коповидона, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза и их соли.
Примеры подходящих разбавителей включают без ограничения одно или несколько из лактозы, моногидрата лактозы, маннита, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция или карбоната металла.
Примеры подходящих смазывающих веществ включают без ограничения одно или несколько из талька, стеарата магния, стеарата кальция, полиэтиленгликоля, гидрогенизированных растительных масел, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия.
Примеры подходящих разрыхлителей включают без ограничения одно или несколько из крахмала, кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия и полакрилина калия.
Пример 1
Покрытые пленочной оболочкой таблетированные составы, содержащие леводопу-карбидопуэнтакапон, являются представителями предпочтительных композиций по настоящему изобретению. Пример 1 получен в соответствии с составом единичной дозы, указанным ниже.
- 4 036784
Ингредиенты (%)
Таблица 1. Состав единичной дозы покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих леводопу-карбидопу-энтакапон
| Сердцевина таблетки | |
| Леводопа | 25,00 |
| Энтакапон | 25,00 |
| Моногидрат карбидопы | 6,80 |
| Повидон | 5,00 |
| Крахмал | 12,70 |
| Маннит | 9,00 |
| Кроскармеллоза натрия | 15,00 |
| Стеарат магния | 1,50 |
| Сумма | 100,00 |
| Покрытие пленочной оболочкой | 2,00 |
Процедура. Леводопу, карбидопу, повидон, крахмал, кроскармеллозу натрия и маннит предварительно смешивали и гранулировали с применением воды. Затем влажные гранулы просеивали и высуши вали. После этого высушенные гранулы просеивали.
Энтакапон, маннит, крахмал и кроскармеллозу натрия гранулировали с применением водного раствора повидона. Затем влажные гранулы просеивали и высушивали. После этого высушенные гранулы просеивали. Полученные гранулы, содержащие леводопу-карбидопу, смешивали с гранулами, содержащими энтакапон. И затем добавляли стеарат магния и в конечную смесь вводили смазывающее вещество.
Тестирование эффекта распределения частиц по размеру в отношении растворения таблеток осуществляли посредством применения двух различных распределений частиц по размеру для энтакапона с таким же составом единичной дозы, описанным выше, особенно энтакапона A1, характеризующегося медианным распределением частиц по размеру d(50), составляющим 2 мкм, и энтакапона А2, характеризующегося медианным распределением частиц по размеру (d50), составляющим 15 мкм.
Профили растворения
С помощью тестирования растворения измеряли часть (%) леводопы, карбидопы и энтакапона, которая высвобождалась из таблетки и растворялась в среде растворения при указанных условиях растворения в течение 60 мин. Профили растворения продуктов по настоящему изобретению, содержащих леводопу, карбидопу и энтакапон сравнивали с профилями растворения эталонных продуктов, содержащих леводопу, карбидопу и энтакапон при указанных условиях растворения.
Среда растворения для энтакапона (FDA): pH 5,5, устройство I (вращающаяся корзинка), фосфатный буфер, 900 мл, 125 об/мин.
Среда растворения для леводопы и карбидопы (FDA): pH 1,2, устройство I (вращающаяся корзинка), 0,1 н. HCl, 750 мл, 50 об/мин.
Настоящее изобретение дополнительно объясняется с помощью испытания двух частиц энтакапона различного размера, которые предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения. Таблетки, полученные с использованием энтакапона А2, характеризующегося медианным распределением частиц по размеру d(50), составляющим приблизительно 15 мкм, демонстрируют профиль растворения, сходный с профилем растворения энтакапона таблетки Stalevo® 200, покрытой пленочной оболочкой (Orion Corporation®). При этом таблетки, полученные в примере 1 с использованием энтакапона А2, характеризующегося медианным распределением частиц по размеру d(50), составляющим приблизительно 2 мкм, дают профиль очень быстрого растворения энтакапона, что не является ожидаемым результатом из-за его проблем с растворимостью. Композиция характеризуется таким профилем растворения, при котором по меньшей мере 85% энтакапона высвобождается в течение 15 мин, при этом скорость высвобождения измеряется в устройстве I (USP, растворение, вращающаяся корзинка, 125 об/мин) с применением 900 мл фосфатного буфера с показателем pH, составляющим 5,5, при 37+0,5°С. Данные по растворению можно увидеть в табл. 1, и профиль растворения представлен на фигуре. Очень быстрое растворение активного вещества можно определить как растворение >85% вещества в период времени <15 мин.
Применение энтакапона A1, характеризующегося медианным распределением частиц по размеру (d50), составляющим приблизительно 2 мкм, дает неожиданный эффект в отношении свойства растворения энтакапона. Потенциальные проблемы, связанные с нерастворимостью активного вещества, представляющего собой энтакапон, могут быть решены посредством применения энтакапона, характеризующегося медианным распределением частиц по размеру (d50), составляющим не более 5 мкм, особенно
- 5 036784 составляющим приблизительно 2 мкм.
Таблица 2. Сравнительные данные по растворению Stalevo 200® по сравнению с тестовым продуктом, полученным в примере 1 с использованием энтакапона A1, по сравнению с тестовым продуктом, полученным в примере 1 с использованием энтакапона А2 (Растворение в устройстве I (USP, растворение, вращающаяся корзинка, 125 об/мин) с применением 900 мл фосфатного буфера с показателем pH, со________________ставляющим 5,5, при 37°С + 0,5°С)________________
| Продукт | % высвобождения | ||||
| 10 мин. | 15 мин. | 30 мин. | 45 мин. | 60 мин. | |
| Stalevo 200® (Orion Corporation) | 24,24 | 51,82 | 89,17 | 94,90 | 97,20 |
| Тестовый продукт, энтакапон А1 (d(50)=2 мкм) | 72,54 | 88,90 | 94,62 | 97,88 | 98,91 |
| Тестовый продукт, энтакапон А2 (d(5 0)=15 мкм) | 18,60 | 45,31 | 89,93 | 96,33 | 98,67 |
Хотя известно, что уменьшение размера частиц приводит к увеличению растворимости и биологической доступности, такие параметры не всегда являются достаточными. Например, биологическая доступность микронизированного прогестерона не является достаточной и должна быть улучшенной, например, с помощью дисперсии в карнаубеком воске. Такая методика описана в международной публикации № (PCT) WO 8902742. Таким образом, оказывается, что свойства вещества, обработанного с помощью микронизации или измельчения, в частности его растворимость и его биологическая доступность, не являются прогнозируемыми и могут быть получены противоречивые результаты. Хотя разница между 15 мкм и 2 мкм не является слишком большой, в настоящем изобретении наблюдали существенное отличие между двумя такими размерами частиц касательно их растворимости и профилей растворения.
Что касается механизма лекарственного средства, леводопа представляет собой ближайший предшественник допамина. Энтакапон представляет собой селективный обратимый ингибитор катехол-Ометилтрансферазы (СОМТ), который увеличивает биологическую доступность леводопы. Valkovic P. (2005) указывает на то, что ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ) могут предотвращать индуцированное леводопой увеличение концентраций гомоцистеина посредством уменьшения Ометилирования леводопы. Keranen, Т. (1993) утверждает, что биохимические эффекты энтакапона in vivo указывают на то, что он является перорально активным ингибитором СОМТ и что он может улучшить терапевтическую эффективность леводопы в отношении болезни Паркинсона. Как можно понять, энтакапон улучшает симптоматическую эффективность леводопы. В соответствии с настоящим изобретением для таблеток, полученных с помощью процедуры из примера 1 с использованием энтакапона A1, характеризующегося распределением частиц по размеру d(50), составляющим приблизительно 2 мкм, получают очень быстрые профили растворения, такие что по меньшей мере 85% энтакапона высвобождается в течение 15 мин. Данная ситуация может способствовать улучшению эффективности леводопы в большей мере из-за более высокой концентрации энтакапона в исходные моменты времени. Данная высокая концентрация энтакапона может уменьшить О-метилирование леводопы более эффективно. Свойство энтакапона, которое заключается в очень быстром растворении, может также пролонгировать и усилить терапевтическую эффективность леводопы в отношении болезни Паркинсона. Также результаты биоэквивалентности легко демонстрируют, что в случае настоящего изобретения с очень быстро растворяющимся энтакапоном tmax достигается раньше, чем в случае Stalevo 200®, что является другим техническим результатом свойства, которое заключается в очень быстром растворении (tmax для Stalevo 200®: 1,69±1,13, tmax для тестового продукта: 1,38±1,12).
Исследования биоэквивалентности проводили между Stalevo 200® и композицией по настоящему изобретению. Исследование контролировали касательно Cmax, AUC0-t, AUC0-ro и времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax). Настоящее изобретение является биоэквивалентным эталонному продукту, представляющему собой коммерчески доступную комбинацию леводопы, карбидопы, энтакапона (Stalevo 200®).
В патентных документах US 2009/0155369 A1 и US6500867 B1 упоминается проблема устойчивости таблеток, содержащих леводопу, карбидопу и энтакапон. В дополнительном аспекте настоящего изобретения стандартная лекарственная форма состава в соответствии с настоящим изобретением является физически и химически устойчивой. Устойчивость таблеток можно измерить при условиях ускоренного хранения, а также при условиях длительного хранения в течение периодов, составляющих несколько
- 6 036784 недель. Эксперименты можно выполнять при различных значениях температуры и влажности. Фармацевтические композиции для перорального применения по настоящему изобретению, которые получены в соответствии с примером 1, подвергали испытаниям устойчивости методом ускоренного старения при условиях, составляющих 40±2°С, 75±5% RH. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что данный продукт является устойчивым в условиях ускоренного старения, составляющих 40±2°С, 75±5% RH, в течение 6 месяцев.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция в форме таблетки для перорального применения, содержащая леводопу, карбидопу и энтакапон или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что леводопа и карбидопа являются гранулированными вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами с помощью способа влажного гранулирования и энтакапон является гранулированным отдельно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами с помощью способа влажного гранулирования, где медианное распределение частиц по размеру d(50) для энтакапона или фармацевтически приемлемых солей или гидратов составляет приблизительно 2 мкм при измерении с помощью способа лазерной дифракции в сухой дисперсной системе.
- 2. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.1, где композиция характеризуется таким профилем растворения, при котором по меньшей мере 85% энтакапона высвобождается в течение 15 мин; при этом скорость высвобождения измеряется в устройстве 1 (USP, растворение, вращающаяся корзинка, 125 об/мин) с применением 900 мл фосфатного буфера с показателем pH, составляющим 5,5, при 37±0,5°С.
- 3. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.1, где композиция содержит:a) от 30 до 75 вес.%, предпочтительно от 50 до 60 вес.% активных ингредиентов, таких как леводопа, карбидопа и энтакапон или фармацевтически приемлемые соли или гидраты,b) от 1 до 10 вес.%, предпочтительно от 3 до 5 вес.% связующего вещества для влажного гранулирования,c) от 0 до 80 вес.%, предпочтительно от 15 до 40 вес.% разбавителей,d) от 0 до 30 вес.%, предпочтительно от 5 до 15 вес.% разрыхлителя.
- 4. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.1, где связующие вещества выбраны из группы, состоящей из крахмала, камедей, предварительно желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона (PVP), коповидона, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза и их соли.
- 5. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.1, где разбавители выбраны из группы, состоящей из лактозы, моногидрата лактозы, маннита, сахарозы, мальтодекстрина, декстрина, мальтита, сорбита, ксилита, порошкообразной целлюлозы, целлюлозной камеди, микрокристаллической целлюлозы, крахмала, фосфата кальция или карбоната металла.
- 6. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.1, где смазывающие вещества выбраны из группы, состоящей из талька, стеарата магния, стеарата кальция, полиэтиленгликоля, гидрогенизированных растительных масел, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия.
- 7. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.1, где разрыхлители выбраны из группы, состоящей из крахмала, кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия и полакрилина калия.
- 8. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по любому из предыдущих пунктов, где фармакологически эффективные количества леводопы, фармакологически эффективные количества карбидопы или соли, повидон, крахмал, кроскармеллоза натрия и маннит являются предварительно смешанными и гранулированными с применением воды.
- 9. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по любому из предыдущих пунктов, где фармакологически эффективные количества энтакапона, маннит, крахмал и кроскармеллоза натрия являются гранулированными с применением водного раствора повидона.
- 10. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по любому из предыдущих пунктов, где указанная таблетка представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, покрытую пленочной оболочкой.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/TR2016/050292 WO2018034626A1 (en) | 2016-08-18 | 2016-08-18 | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990129A1 EA201990129A1 (ru) | 2019-05-31 |
| EA036784B1 true EA036784B1 (ru) | 2020-12-21 |
Family
ID=57047275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990129A EA036784B1 (ru) | 2016-08-18 | 2016-08-18 | Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3500246B1 (ru) |
| EA (1) | EA036784B1 (ru) |
| ES (1) | ES2895054T3 (ru) |
| WO (1) | WO2018034626A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112020017422A2 (pt) * | 2018-03-29 | 2020-12-22 | Avion Pharmaceuticals , Llc | Composição de dose fracionada de levodopa e uso |
| WO2022180649A1 (en) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Novel process for the preparation of 2,5-dichloro-3-(5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,6-dimethylpyridine-1-oxide |
| CN114159417B (zh) * | 2021-04-20 | 2023-03-14 | 杭州泓友医药科技有限公司 | 一种用于治疗帕金森症的复方药物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009098661A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
| EP2308487A1 (en) * | 2005-06-08 | 2011-04-13 | Orion Corporation | An entacapone-containing oral dosage form |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| DE3874320T2 (de) | 1987-10-05 | 1992-12-17 | Pharmagyn Inc | Tablette zur behandlung bei progesteronmangel. |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US7094427B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| AR055106A1 (es) | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| CA2635313C (en) | 2005-12-29 | 2013-12-31 | Osmotica Corp. | Triple combination release multi-layered tablet |
| BRPI0711882A2 (pt) | 2006-05-31 | 2012-01-10 | Solvay Pharm Gmbh | administração intestinal de longo termo durante 24 horas de levodopa/carbidopa |
| US20090155369A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
-
2016
- 2016-08-18 WO PCT/TR2016/050292 patent/WO2018034626A1/en active Search and Examination
- 2016-08-18 EA EA201990129A patent/EA036784B1/ru unknown
- 2016-08-18 EP EP16775356.5A patent/EP3500246B1/en active Active
- 2016-08-18 ES ES16775356T patent/ES2895054T3/es active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2308487A1 (en) * | 2005-06-08 | 2011-04-13 | Orion Corporation | An entacapone-containing oral dosage form |
| WO2009098661A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201990129A1 (ru) | 2019-05-31 |
| EP3500246A1 (en) | 2019-06-26 |
| EP3500246B1 (en) | 2021-08-04 |
| WO2018034626A1 (en) | 2018-02-22 |
| WO2018034626A9 (en) | 2019-01-17 |
| ES2895054T3 (es) | 2022-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2485947C2 (ru) | Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью | |
| JP4885896B2 (ja) | レボドパ／カルビドパ／エンタカポン医薬製剤 | |
| AU2007356942B2 (en) | Pharmaceutical composition containing dihydropyridine calcium channel antagonist and method for the preparation thereof | |
| JP2014196334A (ja) | クエチアピンを含む徐放性医薬組成物 | |
| US11925613B2 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
| EP3500246B1 (en) | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile | |
| WO2009084041A2 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
| CA3029543A1 (en) | Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents | |
| WO2012107090A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
| KR101561345B1 (ko) | 제어방출되는 프로피온산 계열의 약제학적 조성물 | |
| KR102206535B1 (ko) | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합정제 | |
| JP2020176090A (ja) | ダサチニブ無水物を含有する固形製剤の製造方法 | |
| TWI810656B (zh) | 二氟甲基鳥氨酸及舒林酸（ｓｕｌｉｎｄａｃ），固定劑量組合調配物 | |
| JP2017119632A (ja) | 経口固形組成物 | |
| ES2367193T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de entacapona, levodopa y carbidopa con biodisponibilidad mejorada. | |
| WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE |