DE2251250C3 - Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten

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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von relativ zur Wirkstoff-Dosierung kleinen, hochdosierten Antibiotika-Tabletten.
Bei der oralen Therapie mit Antibiotika werden in zunehmendem Maße zur Behandlung von Infektionen höhere Dosierungen angewandt, um rasch ausreichend hohe Blutspiegel des Arzneistoffes beim Patienten zu erzielen.
Nicht selten werden Einzeldosierungen bis zu mehreren Gramm des Antibiotikums appliziert.
Es ist deshalb erforderlich, orale Arzneiformen dieser Antibiotika zu entwickeln, die einen höchstmöglichen Gehalt des Antibiotikums aufweisen.
Da Antibiotika meist einen sehr unangenehmen bitteren Geschmack haben, sind nur Arzneiformen auszuwählen, die als Ganzes ohne Schwierigkeiten geschluckt werden können. Sie können gegebenenfalls zusätzlich einen Überzug erhalten.
Diese Tabletten müssen nach der Einnahme im Verdauungskanal rasch zerfallen und den Wirkstoff zur Resorption freigeben.
Durch bestimmte Formgebung (z. B. in ovaler oder Oblongform) kann die Schluckbarkeit auch höher dosierter Tabletten erleichtert werden.
Von der Größe her noch als Ganzes schluckbarc Arzneiformlinge haben - entsprechend dem Schüttvolumen der Tablettenmischung - maximale Gewichte von etwa 0,25 bis 3 g.
Um optimale Eigenschaften von Tabletten und ihre Herstellung auf modernen, schnellaufenden Maschinen sicherzustellen, werden den Wirkstoffen je nach ihrem Fließ- und Preüverhalten gewöhnlich nach dem Stand der Technik Hilfssloffe zugesetzt, die nicht selten die Wirkstoffmenge um ein Mehrfaches übertreffen. In normalen Fällen sind Hilhstnffmcngcn vnn Wr uivI mehr erforderlich, um Tahlcttierharkeit einer Arzneisubstanz und gute Qualität der Ar/neiform sicherzustellen.
AK Hilfssloffe sind beispielsweise bekannt:
Verdünnungsmittel, wie Milchzucker, Zucker
liindcmiltcl. wk Starke Zcllulosedcrivate
Spreizmittel, wii Stärke. Ultraamylopektin
Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat.
Bei Entwicklung von Tablettenzubereitungen muß die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe gezielt in den Mengen erfolgen, daß fließfähige Mischungen bzw. Granulate entstehen, aus denen Tabletten mit optimalen Eigenschaften hinsichtlich Zerfall, Wirkstoff-Freigabe, Härte, Brechbarkeit und Aussehen in rationeller Fertigung produziert werden können.
Bei Tabletten mit: hoher Wirkstoff-Dosierung ist es besonders wichtig, die Mengen an Hilfsstoffen gering zu halten, damit die Tabletten nicht zu groß werden. Andererseits müssen diese Tabletten aber auch ausreichende Eigenschaften, insbesondere guten Zerfall und Wirkstoff-Freigabe aufweisen.
Eine Reihe von Antibiotika, insbesondere Penicilline und Cephalosporine sowie ihre Derivate weisen ein sehr schlechtes Fließverhalten auf. Sie neigen schon beim Bewegen in einer Flasche infolge elektrostatischer Aufladung zur Aggregation und zum Verklumpen, so daß der Fachmann nur durch hohe Mengen von Hilfsstoftfen zu ausreichend tablettierbaren Mischungen oder Granulaten kommen kann.
Andererseits erfordert die rationelle Produktion von Tabletten auf Maschinen mit hoher Kapazität wirkstoffhaltige Mischungen und Granulate, die auch bei hoher Geschwindigkeit der Tablettenmaschine ausreichend fließen. Auch große Matrizen in Oblongform müssen gleichmäßig gefüllt werden, um eine gleichmäßige Dosierung zu gewährleisten. Deckeln und andere mechanische Beschädigungen der Tabletten, die besonders bei hohen Preßgeschwindigkeiten auftreten, sind zu vermeiden. Diese Nachteile werden dadurch überwunden, daß große Mengen an gut fließenden Hilfsstoffen zugesetzt werden.
Es war also für den Fachmann nicht vorauszusehen, daß eine einwandfreie rationelle Produktion solcher Tabletten, d. h. mit hohem Wirkstoffgehalt und geringen Hilfsstoffmengen möglich sein würde.
Es wurde nun ein Verfahren zur rationellen Herstellung hochdosierter, möglichst kleiner Tabletten eines schlecht fließenden Antibiotikum-Pulvers gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß nur ca. 5 bis 15% einer Hilfsstoffmischung aus Stärke, mikrokristalliner Zellulose, Ultraamylopektin, Talkum und/ oder Magnesiumstearat zugesetzt werden, und das Gemisch in bekannter Weise gegebenenfalls nach vorheriger Granulation zu Tabletten 'verpreßt wird.
Die Anteile der genannten Wirk- und Hilfsstoffe verhalten sich beispielsweise wie folgt:
Antibiotikum 85 bis 93%
kristalline Zellulose 8 bis 4%
Ultraamylopektin 5 bis 2%
Magnesiumstearat 2 bis I %
Antibiotikum 85 bis 95,0%
Stärke bzw. Stärkederivate 8 bis 2,6%
Talkum 5 bis 2,0%
Magnesiumstearat 2 bis 0,4%
Als Antibiotika werden vorzugsweise Derivate des Penicillins, wie z. B. Penicillin V-Kalium, Ampicillin, Oxacillin oder Cephalosporin-Derivate eingesetzt.
Kristalline Zellulose ist ein durch Aufarbeitung von zellulosehaltigen Materialien gewonnenes Produkt.
Stärke und Stärkederivate sind als Sprengmittel bekannt.
Ultraamylopektin ist ein Stärkeprodukl, das durch Kinwirkung von Natriumalkoholat und Halogenfettsiiure auf Starke erhallen wird. Ils dient infolge seines
Quellvermögens als Tablettensprengmittel.
Magnesiumstearat und Talkum sind als Gleit- und Gegenklebemittel in verschiedenen Pharmakopoen beschrieben.
Dieser Hilfsstoffmischung können, falls erforderlich, weitere, allgemein übliche Tablettenhilfsstoffe zugefügt werden.
Selbstverständlich können aus den erfindungsgemäßen Mischungen auch kleinere Tabletten mit niedrigerer Dosierung (z. B. für Kinder) oder größere Tabletten mit höherer Dosierung (z. B. für Vaginalapplikation oder für Tiere) verpreßt werden.
Die gegebenenfalls nach Granulation erhaltenen Mischungen der obengenannten Zusammensetzungen sind freifließend und lassen sich auf schnellaufenden Maschinen bis zu einer Menge von ca. 2000 bis 3000 Tabletten pro Minute in einwandfreier Qualität herstellen.
Je nach der Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes zeigen die Tabletten j ο Wasser oder künstlichem Magensaft von 37° C einen Zerfall von wenigen Minuten bis zu maximal 6 Minuten.
Die erhaltenen Tabletten können zum Schutz gegen Umwelteinflüsse wie z. B. Feuchtigkeit, Licht usw. und zur Geschmackskaschierung nach in der Pharmazie üblichen Verfahren mit einer Film- oder Drageedecke (gegebenenfalls aromatisiert) überzogen werden.
Beispiel I
Tabletten zu lOuO mg Ampicillin
Zusammensetzung 92,5%
Ampicillintrihydrat 6,0%
entsprechend 1000 mg Ampicillin 1,0%
kristalline Zellulose 0,5%
Ultraamylopektin
Magnesiumstearat
Herstellung
In einem Schnellmischer wird aus den obengenannten Substanzen eine Mischung hergestellt und ein . Granulat mit einer Korngröße zwischen 2,0 und 0,3 mm bereitet.
Die granulierte Mischung wird auf einem Tablet-
tenrundläufer zu gewölbten Oblongtabletten (z. B.
21 mm X 9 mm) mit Bruchrillen bei einer Geschwin-
|(| digkeit von 2000 bis 3000 Tabletten/Minute verpreßt.
Die Tabletten zerfallen in künstlichem Magensaft von 37° C in maximal 3 Minuten.
Die Formlinge können mit einem gegebenenfalls aromatisierten Film- oder Drageeüberzug versehen werden.
Beispiel 2
Tabletten zu lr2 Mega-Einheiten Penicillin V-Kalium
>(i Zusammensetzung
Penicillin V-Kalium + 10% Überdosierune
entsprechend 1320000 I. E. 93,0%
Maisstärke 3,5%
Talkum 3,0%
Magnesiumstearat 0,5%
100,0% 100,0% Herstellung
In einem Schnellmischer wird aus den obengenannten Substanzen eine Mischung hergestellt und ein Granulat mit einer Korngröße zwischen 2,0 und 0,3 mm bereitet.
Die granulierte Mischung wird auf einem Tablettenrundläufer zu gewölbten Oblongtabletten (z. B. 19X8 mm) mit Bruchrillen bei einer Geschwindigkeit von ca. 2000 bis 3000 Tabletten/Minute verpreßt.
Die Tabletten zerfallen in künstlichem Magensaft von 37° C in maximal 5 bis 6 Minuten.
Die Formlinge können mit einem gegebenenfalls aromatisierten Film- oder Drageeüberzug versehen werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von hochdosierten Formungen mit Antibiotika vom Penicillin- bzw. Cephalotin-Typ, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit 5 bis 15% eines Hilfsstoffgemisches aus
    a) kristalliner Zellulose 10 bis 2,5% Ultraamylopektin 3 bis 1,5% Magnesiumstearat 2 bis 1,0%
    b) Stärke bzw. Stärkederivat 8 bis 2,6% Talkum 5 bis 2,0% Magnesiumstearat 2 bis 0,4%
    c) kristalliner Zellulose 8 bis 4% Ultraamylopektin 5 bis 2% Magnesiumstearat 2 bis 1 % oder
    d) kristalliner Zellulose 6 % Ultraamylopektin 1 % Magnesiumstearat 0,5 %
    mischt und die Mischung in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.
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