DD201643A5 - Verfahren zur herstellung einer acetylsalicylsaeurehaltigen kapsel - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel, welche Acetylsalicylsaeure und/oder andere Wirkstoffe in Kombination mit einem alkalischen Mittel enthaelt. Das Produkt wird dadurch stabilisiert, dass das alkalische Material in Tablettenform in die Kapsel eingebracht wird.

Description

232634 4
Anwendungsgebiet der Erfindung · ]
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer i
Kapsel, welche eine Kombination von Acetylsalicylsäure, j
hier kurz Asprin (Warenzeichen der Firma Bayer-Leverkusen) j
genannt, als hauptsächlichen a.nalgetischen Wirkstoff und j
ein alkalisches Material enthält. j
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen |
-^—~—————————________—________— j
Es ist schon lange bekannt, daß die Verabreichung j
von Aspirin zusammen mit einem alkalischen Material, bestimmte Vorzüge hat. Einer dieser Vorzüge ist die erhöhte Geschwindigkeit, mit der das Asprin in das Blut aufgenommen wird
Ein zweiter Vorteil ist, daß das alkalische Material die Reizung der Gastrointestinalmucosa, welche Aspirin bei einigen Personen verursachen kann, verringert.
Obwohl diese Vorteile der gleichzeitigen Verabreichung von Aspirin mit einem alkalischen Material bekannt sind, brachte die Aufnahme der beiden Materialien in eine Dosiseinheit Probleme mit sich. Aspirin wird durch das alkalische Material zu Salicylsäure hydrolysiert, wenn Feuchtigkeit auftritt, so daß ein Teil seiner Wirksamkeit als Analgetikum verlorengeht. Bei tablettierten Produkten wurden Versuche unternommen, diese zu stabilisieren, indem man die Tabletten in zwei Schichten anfertigte, wobei die eine Schicht das Aspirin und die andere Schicht das alkalische Material enthält. Dieses Verfahren hat sich zur Herstellung einer stabilen Tablette, d.h. einer Tablette in der das Aspirin nicht leicht hydrolysiert wird, als recht erfolgreich erwiesen.
1_tF_R 1982*930494
Für Personen, welche beim Schlucken von Tabletten Schwierigkeiten haben, ist es. auch wünschenswert., Aspirinprodukte in Form von Kapseln herzustellen, von dene'n man annimmt, daß sie leichter zu schlucken sind als Tabletten. Dies ist insbesondere dann der Fall,. wenn die Aspirindosis relativ groß ist.
Außerdem lösen sich Aspirin enthaltende Tabletten manchmal im Mund auf und lassen einen Geschmack zurück, der den meisten Leuten, unangenehm ist. Dies wird im allgemeinen vermieden, wenn "die Aspirin-enthaltenden Mittel in einer Kapsel verabreicht werden.
Es wurde nun versucht, Aspirin enthaltende Produkte in Mischung mit alkalischen Materialien in einer Kapsel herzustellen, um die Vorteile dieser Verabreichungsart zu erhalten. Werden jedoch das Asprin und die alkalischen Materialien in Form von Granulat oder Pulver vermischt und diese Mischung in Kapseln gefüllt, so haben die erhaltenen Produkte wegen der Anwesenheit von Feuchtigkeit und dem innigen Kontakt zwischen dem Aspirin und dem alkalischen Material nicht die notwendige Stabilität. Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung einer Dosiseinheit eines Aspirinproduktes, welches alkalische Materialien enthält, und die notwendige Stabilität und Reaktionsgeschwindigkeit mit der Magensäure hat.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde gefunden, daß man eine vorteilhafte Aspirin-Dosiseinheit erhält, wenn man in eine Hart- oder Weichgelatinekapsel ein alkalisches Material einführt, das zuvor zu einer kleinen Tablette geformt worden ist, und dann eine Granulatoder Pulvermischung mit der gewünschten Aspirindosis zugibt. Auf diese Weise wird das alkalische Material wirksam getrennt von dem Aspirin enthaltenden Material gehalten,
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wobei nur ein minimaler Kontakt zwischen den beiden besteht. Dieser Kontakt tritt nur an der Oberfläche der kleinen Tablette aus alkalischem Material auf. Somit werden bedeutsame Veränderungen durch Hydrolyse des Aspirins durch das alkalische Material minimal gehalten.
Das vorliegende Verfahren schafft Kapseln, welche analgetische Mittel enthalten, deren aktiver analgetischer Bestandteil normalerweise instabil ist. Das Verfahren schafft insbesondere Kapseln, welche Aspirin als einzigen analgetischen Bestandteil enthalten. Das Verfahren schafft aber auch Kapseln, welche analgetische Mittel mit weiteren analgetischen Mitteln zusätzlich zu Aspirin und Mittel welche andere pharmazeutisch wirksame Bestandteile mit oder ohne Nicht-Aspirinanalgetika enthalten
Erfindungsgemäß werden somit stabile analgetische Dosiseinheites in Form von Kapseln geschaffen, welche ein analgetisches Mittel mit einem beutenden Aspirinanteil und ein alkalisches Material enthalten.
Die kleine alkalische Tablette, welche Teil des erfindungsgemäßen analgetischen Mittels ist, kann ein einzelnes oder eine Kombination alkalischer Materialien enthalten. Zusätzlich kann sie auch andere Bestandteile aufweisen, welche mit dem alkalischen Material in der Tablette vereinbar- sind.
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Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendete Bezeichnung "Aspirinmischung" bezieht sich auf den Pulver- oder Granulatanteil des Mittels, der das Aspirin enthält, kann aber auch andere damit vereinbare Pulver oder Granulate enthalten.
Die Bezeichnung "alkalische Tablette" kennzeichnet die kleine Tablette, welche das alkalische Material enthält, kann aber auch weitere damit vereinbare Bestandteile aufweisen. Wenn nicht anders angegeben sind die Prozentangaben Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Kapsel enthaltenen Mittels.
Aspirinmischung
Der Hauptbestandteil der Aspirinmischung, auf Gewichtsbasis, ist im allgemeinen Aspirin. Dieses liegt im allgemeinen in Form von Pulver oder einem trockenen Granulat in sehr unterschiedlichen Teilchengrößen vor. In typischen Fällen handelt es sich dabei um ein Pulver, das zu 100 % durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,180 mm bis 1,70 mm geht, wenngleich "micronisiertes Aspirin" mit einer Teilchengröße von 44 um gleichfalls verwendet werden kann.
Die Menge an Aspirin die in jeder Kapsel enthalten ist variiert, abhängig vom Dosierungsplan. Werden beispielsweise vier Kapseln auf einmal benötigt, so kann die Menge in jeder
j Kapsel bis herab zu 81 mg gesetzt werden- Normalerweise werden
ι
zwei Kapselnauf einmal .verschrieben-, wobei die Kapseln dann
mindestens 3 25 mg Aspirin enthalten. Der Verabreichungsplan ist jedoch abhängig vom Zustand des Patienten und der ] Beurteilung des Arztes.
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Erfindungsgemäß werden aber auch extra-starke Aspirinkapseln hergestellt, welche mindestens 4 00 mg Aspirin enthalten. Wäre diese Menge Aspirin zusammen mit einem alkalischen Material zu einer Tablette konditioniert, so wäre diese sehr groß und besonders schwierig zu schlucken. Ist jedoch die gleiche Menge erfindungsgemäß in einer Kapsel enthalten, so hat man eine Dosierungsform, die sich viel leichter schlucken läßt.
Die Menge an Aspirin-, welche in der Kapsel enthalten ist, ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch, und die obere Grenze wird nur durch die Möglichkeit begrenzt, eine derartig große Kapsel, die erforderlich ist, um das Material aufzunehmen, schlucken zu können. Praktisch wird diese Menge etwa 650 mg Aspirin pro Kapsel nicht übersteigen, üblicherweise enthält jedoch eine Kapsel nicht mehr als die täglich empfohlene Aspirindosis.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält jede Aspirinkapsel von etwa 160 mg bis etwa 650 mg, und vorzugsweise von 325 mg bis etwa 650 mg Aspirin. Eine höchst wirksame Ausführungsform der. Erfindung ist eine Kapsel,
welche etwa 400 mg bis etwa 500 mg Aspirin enthält. j
Enthält die Aspirinkomponente noch andere pharmazeutisch wirksame Bestandteile, und insbesondere andere Analgetika, so kann die Menge.-an Aspirin pro Kapsel geringer als oben angegeben sein. Wie jedoch schon vorstehend angegeben, beruht die Erfindung nicht auf der Menge an Aspirin sondern in der stabilen Dosierungsform.
Die Aspirinmischung kann auch andere herkömmliche Exzipienten enthalten, die mit Aspirin verträglich sind und dem Pharmazeuten bekannt sind, wie beispielsweise Stärke, modifizierte Stärke (z.B. ein Produkt, das unter.dem Namen "Sta-Rx")vertrieben wird, mikrokristalline Cellulose (Avicel), Natrium-
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carboxy methyl stärke (Explotab, Prirnojel).
Die Menge an Excipient, der in jeder Kapsel enthalten is kann von der Menge an Aspirin die darin enthalten ist als auch von der Größe der Kapsel abhängen. Normalerweise beträgt die Menge an Träger in jeder Kapsel von etwa 0 % bis 50 % und vorzugsweise von 5 % bis etwa 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der Mischung enthaltenen Aspirins.
Die Aspirinmischung kann auch ein Gleitmittel enthalten, das das Fließen der pulver- oder granulatförmigen Materialien beim Einfüllen und Bearbeiten erleichtert. Dem Fachmann ist eine große Zahl von Gleitmitteln bekannt, die verwendet werden können. Beispielsweise kann man Silicon-Fluide (z.B. Polydimethylsiloxan), "fumed" Siliciumdioxide (z.B. Cab-O-Sil M-5), leichtes Mineralöl und Polyäthylenglycol (Carbowax 400) verwenden.
Die Menge des in der Aspirinmischung enthaltenen Gleitmittels ist abhängig von der Menge an verwendetem Aspirin. Normalerweise liegt die Menge an Gleitmittel, die in jeder Kapsel enthalten ist, im Bereich von etwa 0,1 bis 5 % und vorzugsweise von 0,25 bis 4,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der Mischung enthaltenen Aspirins e vor.
Außer Aspirin können noch weitere pharmazeutische wirksame Bestandteile in der Aspirinmischung enthalten sein. D'ies können andere Analgetika, Analgetika potenzierende Mittel, Antihistarnine, Dekongestionsmittel und hustenstillende Mittel sein. Als Beispiele für solche andere pharmazeutisch wirksamen Bestandteile kann man aufführen: Acetaminophen, Coffein, Chlorpheniraminmaleat, Phenylpropanolamin-HCl, Dextro-j methorphah, Codein und oberflächenaktive Mittel, wie j Natriumlaurylsulfat, Polyvinylpyrrolidon,. Polyoxyäthylen (20), j Sorbitmonooleat (Tween 80) . ',
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Alkalische Tablette
Die erfindungsgemäß hergestellte alkalische Tablette ist eine kleine Tablette, die so dimensioniert ist, daß sie leicht in das offene Ende einer Kapsel paßt,-welche eine erfindungsgemäß geeignete Größe hat, z. B. Nr. 0, Nr. 1 und : Nr. 2. Die Kapseln können entweder Hart- oder Weichgelatine- '. kapseln sein, wobei Hartgelatine bevorzugt wird. Die alkalischen Tabletten enthalten im allgemeinen ein oder mehrere alkalische ; Materialien, die durch ein feuchtes Granulierverfahren zu \
Granulat geformt sind, so daß sie ein Material ergeben, \
das leicht zu einer Tablette komprimiert werden kann. Eine Vielzahl alkalischer Materialien, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind aus dem Stand der Technik bekannt. j
Dazu gehören Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Aluminiumglycinat, Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesxumtrisilicat und Magnesiumoxid oder jegliche Kombination von ein, zwei, drei oder mehreren dieser Materialien.
Die Menge an alkalischem Material als einzelner Bestandteil oder als Kombination alkalischer Bestandteile ist' erfindungsgemäß nicht kritisch, so lange sie zu einer geeignet geformten Tablette komprimiert werden können. Im allgemeinen kann die Menge an alkalischem Material in weiten Grenzen variieren und ist im allgemeinen abhängig von der Menge an Aspirin, die in dem Aspirinmittel enthalten ist. Normalerweise beträgt die Menge an alkalischem Material, das in der Tablette enthalten ist, etwa 20 % bis etwa 150 %, und vorzugsweise 30 % bis etwa 100 %, bezogen auf das Gewicht an Aspirin, das pro Kapsel enthalten ist.
Um die alkalische Komponente voll auszunutzen, was ihre Einwirkung auf die Absorptionsgeschwindigkeit des Aspirins betrafif-t ist es wichtig, daß die alkalische Tablette eine hohe
Zerfallsgeschwindigkeit hat. Besondere hohe Zerfalls-
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geschwindiakeiten erreicht man, wenn das erhaltene Material aus einer Kombination von Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat besteht. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das alkalische Material aus einer Kombination 'von Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat, welche in der Kapsel in einer Menge von etwa 45 % bis etwa 55 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der Kapsel enthaltenen Aspirins, vorliegen. Das Verhältnis von Calciumcarbonat zu Magnesiumcarbonat kann auch etwas variieren, liegt jedoch normalerweise in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 3:1 vor. Die Menge und die Art des in der Kapsel enthaltenen alkalischen Materials ist nicht kritisch für die vorliegende Erfindung, solange es bei Verabreichung die gewünschte Wirkung hat.
Die Mengen der Magnesiumoxi-Komponenten (d.h. Magnesiumoxid und/oder Magnesiumydroxid),Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonate können etwas variieren. Bezogen auf das Gewicht des in jeder Kapsel enthaltenen Aspirins sind folgende Bereiche möglich: Magnesiumoxi—Komponente von etwa 2 % bis etwa -2 0 %, Magnesiumcarbonat von etwa 2 % bis etwa 10 %, und Calciumcarbonat von etwa 5 % bis etwa 20 %. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind diese Bereiche wie folgt: Magnesiumox'i-Komponente 7,6 %, Magnesiumcarbonat 4,8 % und Calciumcarbonat 19,1 %.
Die Magnesiumoxi-Komponente kann vor dem Granulieren zu der alkalischen Mischung als Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid oder als Kombination von Magnesiumoxid und Magnesiumhydroxid gegeben werden. Da man bei der Granulatbildung die Mischung mit Wasser befeuchten muß, kann ein Teil oder das gesamte Magnesiumoxid in Magnesiumhydroxid überführt werden.
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Es ist auch von Vorteil, in die alkalische Tablette der j
vorliegenden Erfindung ein Zerfallsmittel aufzunehmen, um :
die Zerfallsgeschwindigkeit im Magen zu vergrößern. Auf |
dem Gebiet der Tablettenherstellung ist eine Vielzahl dieser ! Materialien bekannt, die diese Funktion erfüllen. Dazu
gehören Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenstärke, modi-
fizierte Stärke (z.B. Sta-Rx) und Natriumcarboxymethyl- \
stärke (z.B. Primojel). Normalerweise sind derartige i
Materialien in der alkalischen Tablette in einem Bereich ;
von· etwa 5 % bis etwa 20 % bis 25 Gew.-%,. bezogen auf das i
Gesamtaewicht der alkalischen Tablette, enthalten. i
Es können der alkalischen Tablette auch andere Bestandteile |
zugesetzt werden, um deren physikalischen oder organo- ]
1eptisehen Eigenschaften zu verbessern oder die Herstellung j der alkalischen Tablette zu erleichtern. So kann eine organische1 Säure, z.B. Citronensäure, zugesetzt werden, um die Härte der alkalischen Tablette zu verbessern und ein leichteres Handhaben zu ermöglichen. Ähnlich kann ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Silikon-Fluid zugegeben werden, um das Tablettieren des alkalischen Granulats zu erleichtern.
Nach einem der bevorzugten Verfahren wird die t
alkalische Tablette hergestellt, indem man zuerst den alkalischen Bestandteil oder die Bestandteile mit -einem Zerfallsmittel, . z.B. Maisstärke mischt, bis man eine homogene Mischung erhält. Diese Mischung wird dann mit einem heißen, wäßrigen Medium (z.B. entionisiertem Wasser oder destilliertem Wasser) befeuchtet. Gewünschtenfalls kann die organische Säure, z.B. Citronensäure, auch zu der Lösung gegeben werden. Anschließend trocknet man' die erhaltene Mischung und gibt das getrocknete Material durch eine Siebvorrichtung,
- 2 3 L ö ό 4 4
damit man ein granuliertes Produkt erhält. Andere Zusatzstoffe, wie Gleitmittel, werden zugegeben und dieses Granulat wird dann zu Tabletten gepreßt.
Die alkalische Tablette ist so dimensioniert, daß sie eine maximale Gewichtsmenge an Material in einem minimalen Volumen aufweist, so da-8 sie leicht in. eine Gelatinekapsel,, 2.B. Nr. 0, gegeben werden kann. Dies geschieht dadurch, daß man die alkalische Tablette als Spheroid oder nahezu Speroid ausbildet, dessen, diagonaler Durchmesser nicht größer ist als der Durchmesser des offenen Endes der Kapsel. Im allgemeinen beträgt der größte Durchmesser der Tablette etwa 5,72.nun bis etwa 6,09 mm, kann jedoch bei einer Kapsel Nr. etwa 5,33 4 bis etwa 6,4 8 mm betragen.
Da es schwierig ist, ein Granulat zu wirklich spheroidalen Tabletten zu komprimieren, welche erfindungsgemäß bevorzugt sind, verwendet man einen "deep ball" Stempel. Dies ergibt eine spheroidale Tablette in Form eines Zylinders mit abgerundeten kuppenförmigen Enden. In diesem Fall erstreckt sich die maßgebende Abmessung vom höchsten Punkt der einen Kuppe bis zur höchsten Punkt der anderen Kuppe und beträgt geeigneterweise ungefähr 5,33 mm bis etwa 5,71 mm oder 6,22 min.
Nachdem die alkalischen Tabletten geformt sind, werden sie in eine Abfüllstation gegeben, wo jede in eine' Kapsel eingefüllt wird, und die die alkalische Tablette enthaltende Kapsel wird dann zu einer zweiten Station weitergeführt, wo die pulverisierte Aspirinmischung zugegeben wird. Nach Einfüllen der pulverförmigen Aspirinmischung wird die Kapsel mit der zugehörigen oberen Hälfte verschlossen und das Produkt fertiggestellt.
_ 1-1 _
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Die erfindungsgemäß verwendeten Kapseln können herkömmliche Gelatinekapseln sein, welche dem Fachmann bekannt, sind. Diese können sich etwas in der Größe unterscheiden, entsprechen jedoch normalerweise den Kapseln Nr. 0, Nr. 1, Nr. 2 und Nr. Da eine rasche Absorption des Aspirins in das Blut gewünscht ist, verwendet man vorteilhaft Kapseln welche sich rasch zersetzen. Unter diesem Gesichtspunkt kann man in das Gelatinmaterial, aus dem die Kapseln hergestellt werden, etwa 10 Gew.-% Calciumcarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kapseln,aufnehmen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
_ 12 _
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Beispiel 1
Formulierung Cl 1561-61
Dosiseinheit Posten- Mengen für 60
mg/Kapsel Nr. Bestandteile Kapseln in Gramm
50, 00 1
1.20. 00 2
2, 50 3
18, 00 4
--5
Teil I, Alkalische Tablette
Magnesiumcarbonat 3000 Calciumcarbonat 7200
Citronensäure (wasserfr.) 150 Maisstärke 1080
entionisiertes Wasser
oder
destilliertes Wasser 6000 ml
190.50
0.38 6 Magnesiumstearat 22,8
1.9 0. 8 8 mg 7 Teil II, Aspirinmischung 11 452.8
8 Aspirin 180 um
400, 00 9 Sta-Rx 15001 24 000
66, 00 Cab-O-Sil2 3 960
2, 00 120
468.00 Gew. der Aspirinmischung 28 080 g
190,88 Gew. der alkalischen Tablette 658,88 Gesamtgewicht der Kapsel (netto)
Anmerkung Sta-Rx 1500 - modifizierte Stärke
2 Anmerkung Cab-O-Sil - colloidales Siliciumdioxid M-5
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Verfahren
Teil I - Alkalische Tablette
(a) Die Bestandteile 1, 2 und 4, d.h. das Magnesiumcarbonat, Calciuiricarbonat und die Maisstärke werden 5 Minuten miteinander gemischt.
(b) Bestandteil 3, nämlich die Citronensäure wird in der Gesamtmenge Wasser gelöst und bei 100 C gehalten.
(c) Die Lösung aus Stufe (b) gibt man zur Mischung aus Stufe (a) in einen; Mischer und mischt diese Kombination 10 Minuten lang.
(d) Das aus Stufe (c) erhaltene Produkt wird dann durch eine Tornado-Mühle gegeben.
(e) Das Produkt aus Stufe (d) wird in einem Fließbetttrockner auf einen maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 % getrocknet, die Einlaßtemperatur in den Trockner beträgt 8 0 °C bis 90 0C, während die Auslaßtemperatur 4 0 0C bis 50 0C beträgt.
(f) Das Produkt aus Stufe (e) gibt man dann durch eine Siebvorrichtung mit. einer lichten Maschenweite von 1,95 mm (10 mesh) und sammelt das Material- Man gibt das Magnesiumstearat zu, das als Gleitmittel dienen soll und komprimiert das erhaltene Material zu semi-spheroidalen Tabletten. j
Zur Herstellung' der semi-spheroidalen Tabletten aus dem aus Stufe (f) erhaltenen Material verwendet man einen modifizierten 5,55 mm "deep ball" Stempel. Dies ergibt eine alkalische Tablette mit einem Gewicht von 190,88 mg. Die Stärke der Tablette liegt im Bereich von 5,46 mm bis 5,59 mm.
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Teil II - Aspirinmischung
(a) Bestandteile 7, 8 und 9, d.h. das Aspirin, Sta-Rx 1500 und das Cab-O-Sil werden 15 Minuten in einem" V-Mischer gemischt. Bevor man es verwendet, trocknet man das Sta-Rx 1500 2 Stunden lang in einem Ofen bei 52 bis 65 C, um den Feuchtigkeitsgehalt auf ein Maximum von 5 % zu stabilisieren. Die in dieser Stufe erhaltene Mischung wird zum Füllen der Kapseln verwendet.
Bei der Herstellung der Kapsel verwendet man eine Gelatinkapsel Nr. 0. Eine nach Teil I hergestellte alkalische Tablette wird in die untere Hälfte (Körper) der Kapsel gefüllt. Man kann einen Kolben verwenden, um sicherzustellen/daß die Tablette zum Boden der Kapsel hinuntergepresst wird. Dann gibt man etwa 4 68 mg Aspirinmischung in die Kapsel und setzt die obere Hälfte (Kappe) auf.
Beispiel 2
Nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ι
ähnlich ist, werden folgende Kapseln hergestellt:
! ' ·
Alkalische Tablette . CL 1565-25
mg/Tablette g pro Ansatz (30 QOO'l
Magnesiumcarbonat 50 1500
Calciumcarbonat 100 3000
Maisstärke . 18 -54 0
Citronensäure 2,5 . 75
17 0,5 .mg 5115g
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Man verwendet 3 000 ml Wasser von 100 C, um die Citronensäure zu lösen und den Ansatz zum Granulieren und Tablettieren herzustellen. Der Feuchtigkeitsgehalt des alkalischen Materials beträgt maximal 0,5 %.
Dieses Granulat wird verwendet um zwei Satz alkalischer Tabletten mit einem Gewicht von etwa 170,5 mg herzustellen, wobei man jedoch verschiedene Stempel verwendet, d.h.
6,35 mm S. C. (Standard Concav) und 5,55 mm S. C, wobei jede Tablette eine Zerfallszeit von 20 Sekunden hat. Die so erhaltenen tabletten verwendet man zur Herstellung folgender Kapseln:
(A) Formel CL 1565-25A
Aspirin 420 μΐη. 325 mg
Sta-Rx 1500 100
alkalische Tabletten 5,56 mm 170,5 S.C. .
59 5,5 mg Man füllt von Hand, in Kapseln Nr. 0 (weiß).
(B) Formel CL 1565-25B
Aspirin 420 um 325 mg
Sta-Rx 1500 100
alkalische Tabletten 6,35 mm 170,5
S.C.
595,5 mg
Man füllt von Hand in Kapseln Nr. 0 (weiß).
232634
Beispiel
Alkalisches Granulat (CL 1565-42)
Indem man ähnlich wie oben bei der Herstellung des alkalischen Granulats verfährt, stellt man folgendes Granulat her:
Alkalisches Granulat
Magn e s iumc arbonat Calciumcarbonat
Citronensäure
Stärke
Wasser mit 100 °C
mg/Tablette Ansatz Gew. (Kg)
50 5 10,000 kq
100 2 0,0 00
2, 5 0,500
18 3,600
170, 34,100
Bei der Herstellung des Granulats verwendet man 40 Liter Wasser. Nach dem Granulieren hat dieses Granulat einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,1 bis 0,2 %.
Die alkalischen Tabletten werden hergestellt, indem man das obige Granulat mit Silicon Fluid 36 0 und Magnesiumstearat nach folgender Formulierung mischt:
CL 1565-44
alkalisches Granulat CL-1565-42 Silicon Fluid 360 Magnesiumstearat
Gewicht (g)
1705,0 8,525 1 ,705
1715,230 g
Dieses Material preßt man zu Tabletten unter Verwendung eines
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speziellen'5,55 mm Spheroidstempels. Jede Tablette wiegt etwa 171,5 mg und hat eine Stärke von etwa 5,20 bis 5,33 mm.
Diese Tabletten werden verwendet um zweierlei Kapselprodukte herzustellen, die mit CL 1565-44A und CL 1565-443 bezeichnet sind. Man 'gibt jeweils eine Tablette in eine Kapsel Nr. 0 und fügt dann die Aspirinmischung zu. Die Formulierungen für die jeweiligen Produkte sind wie folgt:
CL 1565-44A
alkalische Tablette CL 1565-44 Aspirin 420 \±m Sta-Rx 1500 Siliconfluid 360
CL 1565-44B
alkalische Tablette CL 1565-44 Aspirin 10 % Stärke Granulat Sta-Rx 1500 Siliconfluid 360
Gewicht (g)
0,1715 0,3250 0,219 5 0,0050
0,7210 g
Gewicht (g) 0,1715 0,361 1 0,1834 0,0050
0,7210 g
Um die Stabilität des erfindungsgemäßen Mittels zu zeigen, welches eine alkalische Tablette und eine Aspirinmischung in einer Kapsel enthält, wurde ein Vergleich mit dem gleichen Mittel durchgeführt, bei dem jedoch das alkalische Material als Granulat und nicht in Tablettenform vorlag:
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Ergebnis
1. Die Probe mit dem alkalischen Granulat war völlig zersetzt.
ι 2. Die Ergebnisse zeigen keinen bedeutenden Unterschied : zwischen den Kapseln mit 4 20 μπι Aspirin und Aspiringranulat
' mit 10 % Stärke.
Beispiel
Formulierung CL 1565-83A
Dosiseinheit Posten Menge für 120
mg/Kapsel Nr. Bestandteile Kapseln in g
Teil I, alkalische Tablette:
i 1 2 3,9 0 7 mg
9 5,6 0 5
1 3 8,24
I 2,8
1 6,2
76 ,86
0 ,35
77 ,21
1 Magnesiumcärbonat 28 6 8
2 Calciuincarbonat . 11473,0
3 Magnesiumoxid 4588,8
4 (a) Stärke ( intern) 2294.4 4(b) Stärke ( extern)
5 entionisiertes Wasser oder destilliertes Wasser 1000 ml
6 Magnesiumstearat 42,0
21266,2
2326 3 4 4
Teil II, Aspirinmischung
t j 20,00 7
Bereich (10-30)
2,00 8
Bereich (2-5)
0,20 9
500,00 10
522 .20
Verfahren:
modifizierte Stärke 1500 Sta-Rx 1500 (getrocknet)
Dimethy!polysiloxan-Fluid 360 Medical Type 350 Centistokes
Polyoxyäthylen (20) Sorbitmonooleat (Tween 80!
Aspirin, 0,1c? mm
2400,0 240 ,0
24 ,0 60 000
62 664,0
A. Alkalisches Granulat
(a) In einen Bandmischer gibt man Posten 1, 2 und 3, d.h. Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid und Calc.iumcarbonat; ' |
(b) man gibt iirterrne Stärke (4a) zu siedendem Wasser (100 0C)J
um die Stä'rke zu hydrolysieren;
(c) man. gibt (b) zu (a) und mischt gründlich;
(d) man gibt die restliche Stärke (. extern. 4b) zu (c) und mischt 5 Minuten lang,
(e) man gibt (d) durch eine. Tornado-. Mühle mit einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 19,00 mm;
(f) man trocknet (e) in einem Fließbettrockner auf einen Feuchtigkeitsgehalt von maximal'1-3 %;
(g) man gibt das getrocknete Granulat · (f) durch eine Siebvorrichtung mit einer lichten Maschenweite von 1,51 mm ,
232634 4
und
(h) gibt Bestandteil 6 (Magnesiurastearat) zu und mischt in einem V-Mischer.
B. Alkalische Tablette
Man komprimiert das obige Granulat mit Hilfe eines speziellen 5,55 mm Spheroidstempels auf ein Gewicht von 177,2 mg und eine' Stärke von 5,71 mm und einem Diagonaldurchmesser von 6,32 j+ 0,13 mm. Die Zerfallszeit für diese Tablette beträgt 10 bis 30 Sekunden.
C. Aspirinmischung
In einen Bandmischer gibt man Bestandteile 10 (Aspirin) und 7 (getrocknetes Sta-Rx). Man vereinigt Bestandteile und 9 (d.h. Silicon-Fluid und Tween 80) und sprüht es auf die Mischung von Aspirin und Sta-Rx, dann mischt man 10 Minuten lang.
D. Fertiges Produkt
Unter Verwendung eines halb-automatischen (d.h. Elanco 85) oder automatischen Hochgeschwindigkeits-Kapselfüllers (d.h. H&K 1200) gibt man 1 komprimierte alkalische Tablette in eine leere, geöffnete Nr. 0 Gelatinkapsel, wobei man eine Einfüllvorrichtung verwendet. Dann gibt man die erforderliche Menge Aspirinmischung (522,2 mg) zu und verschließt die Kapsel mit ihrer Kappe.
232634 4
Säure-Verbrauchs-Kapazität
Alkalische Pellets, die nach Beispiel 4 hergestellt sind, (CL 1565-83A) werden mit 0,1 N HCl auf übliche Weise umgesetzt, um die gesamte Säure-Verbrauchs-Kapazität zu messen. Es wurden Werte von 4,3 mäq _+ 0,2 , verglichen mit einem theoretischen Wert von 4,3 mäq gefunden. Im Gegensatz dazu hat ein Pellet ähnlicher Größe (190 mg) das 50 mg Magnesiumcarbonat und 120 mg CaIciumcarbonat enthält eine Säure-Verbrauchs-Kapazität von nur 3,4 mäq, wobei die Messung auf die gleiche Weise durchgeführt wurde.

Claims (25)

f. 232634 4 Erf i ηdungsanspruch
1. Verfahren, zur Herstellung einer aspirinhalti gen Kapsel, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine therapeutisch! verträgliche, alkalische Komponente mit einem Zerfallsmittel und gegebenenfalls anderen üblichen Tablettierungshilfsstoffen mischt, zu einer Tablette verpreßt, mindestens eine dieser Tabletten in eine Arzneikapsel einführt und anschließend eine Aspirinmischung in Form eines Pulvers oder Granulats in die Kapsel einfüllt und die.Kapsel' verschließt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine alkalische- Tablette ,mit einer Stärke von 5,33 mm bis 6,22 mm in die Kapsel einführt.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Tablette in Form eines Spheroids oder nahezu eines Spheroids verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 160 mg bis etwa 650 mg Aspirin pro Kapsel verwendet.
5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 20 Gew.-% bis etwa 150 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Aspirins, an alkalischer Komponente in der Kapsel verwendet.
2326 3 4 4
6. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 400 mg bis etwa 500 mg Aspirin pro Kaps.el verwendet.
7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 30 % bis etwa 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Kapsel enthaltenen Aspirins, an alkalischer Komponente verwendet.
! 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, dadurch
j gekennzeichnet, daß man eine alkalische Tablette aus einer i Mischung alkalischer Materialien verwendet. I ' .
I
9. Verfahren nach Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß die j Mischung der alkalischen Materialien Magnesiumcarbonat
i .
und Calciumcarbonat enthält.
10. Verfahren nach Punkt 9, dadurch gekennzeichnet, daß das
j Verhältnis von Calciumcarbonat zu Magnesiumcarbonat in I der Kapsel 1:1 bis 1:3, bezogen auf das Gewicht, ausmacht.
i
11. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Aspirinmischung als Pulver oder Granulat in die Kapsel
r . eingebracht wird, die alkalische Tablette aus einer Kombi-
I nation, von CaIciumcarbonat3 Magnesiumcarbonat und einer j Magnesiumoxi-Komponente, ausgewählt unter Magnesiumoxid, " Magnesiumhydroxid und Mischungen von Magnesiumoxid und Magnesiumhydroxid hergestellt wird; und das Aspirin in die Kapsel in einer Menge von 325 bis etwa 650 mg eingei bracht wird.
I
12. Verfahren nach Punk-t 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des in der Kapsel enthaltenen alkalischen Materials
-F- 2326 3 4 4
zwischen etwa 20 Gew.-% bis etwa 150 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der· Kapsel enthaltenen Aspirins, ausmacht.
13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Material, bezogen auf das Gesamtgewicht des
Aspirins in der Kapsel
(a) etwa 5 % bis etwa 20 % CaIciumcarbonat;
(b) etwa 2 % bis etwa 10 % Magnesiumcarbonat
und .
(c) etwa 2 % bis etwa 20 % Magnesiumoxi-Komponente
enthält. \
14. Verfahren nach Punkt. 11, dadurch gekennzeichnet, "daß das Aspirin in der Kapsel in einer Menge im Bereich' von etwa 40 0 mg bis etwa 650 mg enthalten ist.
15. Verfahren nach Punkt 14, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Material in der Kapsel zwischen etwa 20 % bis etwa 150 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des in der Kapsel enthaltenen Aspirins, ausmacht.
16. Verfahren nach Punkt 15, dadurch gekennzeichnet, daß das alkalische Material, bezogen auf das Gesamtgewicht des
in der Kapsel enthaltenen Aspirins:
(a) etwa 5 % bis etwa 20 % CaI eiumcarbonat,
Γ (b) etwa 2 % bis etwa 10 % Magnesiumcarbonat
und
(c) etwa 2 % bis etwa 20 % Magnesiumoxi-Komponente ,
ausmacht.
23263 4 4
17. Verfahren nach. Punkt 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Magnesiumoxi-Komponente Magnesiumoxid verwendet wird.
18. Verfahren nach Punkt 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Magnesiumoxi-Komponente Magnesiumhydroxid verwendet wird.
19. Verfahren nach Punkt 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Magnesiumoxi-Komponente eine Mischung von Magnesiumoxid und Magnesiumhydroxid verwendet wird.
20. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 500 mg Aspirin pro Kapsel verwendet.
21. Verfahren nach Punkt 11, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen . zusätzlichen pharmazeutischen Wirkstoff verwendet.
22. Verfahren nach Punkt 21, dadurch gekennzeichnet, daß der zusätzliche pharmazeutische Wirkstoff ein zusätzliches Analgeti kum ist.
23. Verfahren nach Punkt 21, dadurch gekennzeichnet, daß der zusätzliche pharmazeutisehe Wirkstoff ein kongestionsvermindernder Bestandteil ist.
j
24. Verfahren nach Punkt 21, dadurch gekennzeichnet, daß der zusätzliche pharmazeutische Wirkstoff ein Antihistamin ist.
25. Verfahren nach Punkt 21, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzlichen Wirkstoffe aus einer'Mischung von konge-stions-
! verminderndem Mittel, Antihistamin und Antitussivum be- j
i
ί stehen. :
ί i
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