SE451667B - Kapsel innehallande acetylsalicylsyra och ett alkaliskt material - Google Patents

Description

451 667 doseringsform är relativt stor. Vidare upplöses acetylsali- cylsyrahaltiga tabletter ibland i munnen och kvarlämnar där- vid en smak, som de flesta människor inte finner tilltalande.

Detta undviks allmänt om acetylsalicylsyrahaltiga produkter administreras i en kapsel.

Försök har gjorts att framställa acetylsalicylsyrahaltiga produkter blandade med alkaliskt material i en kapsel för att uppnå fördelarna med detta administreringssätt. När emeller- tid acetylsalicylsyran och det alkaliska materialet blandas samman_i form av granuler eller pulver och denna blandning används för fyllning av kapslarna, uppvisar de erhållna pro- dukterna-icke den erforderliga stabiliteten till följd av närvaron av fuktighet och den intima kontakten mellan acetyl- salicylsyran och det alkaliska materialet.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller en doseringsform av en acetylsalicylsyraprodukt, som innehåller alkaliska materi- al och som uppvisar erforderlig stabilitet och reaktionshas- tighet med avseende på magsyra. Doseringsformen utgörs av en kapsel, antingen med hårt eller mjukt skal och innehållande det alkaliska materialet, som i förväg har formats till en liten tablett och därefter införts i kapseln tillsammans med en granulär eller pulverformig blandning innehållande den önskade dosen av acetylsalicylsyra. Kapslarna framställs ge- nom att man först fyller dem med det tabletterade alkaliska materialet och därefter tillsätter acetylsalicylsyrakomposi- tionen. På detta sätt hålls det alkaliska materialet effek- tivt åtskilt från det acetylsalicylsyrahaltiga materialet, vilket tillförsäkrar minimal kontakt mellan de tvâ komponen- terna. Den kontakt som förekommer sker bara vid ytan av den lilla tabletten av alkaliskt material. Detta nedbringar till ett minimum en eventuell hydrolys av acetylsalicylsyran till följd av närvaron av det alkaliska materialet.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är således att till- handahålla en kapsel, som innehåller acetylsalicylsyra och ett alkaliskt material, som är stabilt, dvs. hydrolysen av 451 667 acetylsalicylsyran till följd av närvaron av det alkaliska materialet nedbringas i högsta grad till ett minimum.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller kapslar, som innehål- ler analgetiska kompositioner, där den aktiva analgetiska beståndsdelen normalt är instabil. Uppfinningen tillhandahål- ler närmare bestämt kapslar, som innehåller acetylsalicyl- syra som enda aktiva analgetiska beståndsdel. Vidare tillhan- dahåller uppfinningen kapslar, som innehåller analgetiska kompositioner med andra aktiva analgetiska medel förutom acetylsalicylsyra och kompositioner innehållande andra far- maceutiskt godtagbara beståndsdelar, med eller utan icke- acetylsalicylsyra-analgetika. Uppfinningen tillhandahåller således stabila analgetiska doseringsformer i form av kaps- lar, som innehåller en analgetisk komposition innefattande en väsentlig mängd acetylsalicylsyra och ett alkaliskt ma- terial.

Den lilla alkaliska tablett som utgör del av den analgetiska kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan innefatta ett enda alkaliskt material eller en kombination av sådana.

Dessutom kan den även innehålla andra beståndsdelar, som är kombinerbara med det alkaliska materialet i tabletten, Med "acetylsalicylsyrablandning" avses i föreliggande sam- manhang den pulverformiga och/eller granulära del av komposi- tionen som innehåller acetylsalicylsyran men som även kan in- nehålla andra kombinerbara pulverformiga eller granulära ma- terial. Uttrycket "alkalisk tablett" avser den lilla tablett, som innehåller det alkaliska materialet men som även kan inne- hålla andra kombinerbara beståndsdelar. Om icke annat anges avser i det följande procentangivelserna viktprocent, räknat på den totala vikten av produkten innanför kapselskalet.

Huvudbeståndsdelen, på viktbasis, i acetylsalicylsyrabland- ningen är vanligtvis acetylsalicylsyra. Denna föreligger nor- malt i form av ett pulver eller torra granulat, vars parti- kelstorlek kan variera inom vida gränser. I typfallet är par- 451 667 tikelstorleken en sådan att den ligger inom ett intervall från 100%, som passerar en sikt med maskvidden 1,68 mm, till 100%, som passerar en sikt med maskvidden 0,18 mm, ehuru mikronise- rad acetylsalicylsyra med partiklar med en storlek som passe- rar en sikt med maskvidden 0,04 mm även kan användas.

Den mängd acetylsalicylsyra som ingår i varje kapsel varierar beroende på doseringsschemat. Om exempelvis doseringsschemat kräver fyra kapslar åt gången är den mängd acetylsalicylsyra som ingår i varje kapsel så låg som 81 mg. Normalt kräver det rekommenderade doseringsschemat två kapslar åt gången, i vil- ket fall kapslarna innehåller minst 325 mg acetylsalicylsyra.

Det torde emellertid inses att doseringsschemat beror på till- ståndet hos patienten som läkaren bedömer det.

Uppfinningen tillhandahåller även extra starka acetylsalicyl- syrakapslar, som innehåller minst 400 mg acetylsalicylsyra.

Om denna mängd acetylsalicylsyra är närvarande i en tablett tillsammans med ett alkaliskt material, skulle tabletten bli mycket stor och speciellt svår att nedsvälja. Samma mängd ma- terial i en kapsel i enlighet med föreliggande uppfinning re- sulterar emellertid i en doseringsform, som är mycket lättare att nedsvälja.

Den mängd acetylsalicylsyra som kan ingå i kapseln är icke kritisk enligt uppfinningen och den övre gränsen bestäms en- dast av att kapseln icke får anta sådan storlek att den blir svår att nedsvälja. I praktiken innebär detta att mängden acetylsalicylsyra per kapsel icke överstiger 650 mg. Det oaktat innehåller en kapsel normalt icke mer än den rekommen- derade dagsdosen av acetylsalicylsyra.

Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning innehåller därför varje kapsel 160-650 mg acetylsalicylsyra, företrädesvis 325-650 mg. En synnerligen föredragen utförings- form av uppfinningen är en kapsel som innehåller 400-500 mg acetylsalicylsyra. 451 667 När acetylsalicylsyrablandningen innehåller andra farmaceu- tiskt aktiva beståndsdelar och i synnerhet andra analgetika kan den mängd acetylsalicylsyra som ingår i varje kapsel va- ra mindre än ovan angivna mängder. Uppfinningens meriter lig- ger emellertid icke i mängden acetylsalicylsyra utan i den stabila doseringsformen.

Acetylsalicylsyrablandningen kan även innehålla konventio-I nella excipienter, som är kombinerbara med acetylsalicylsyra och som är välkända för fackmannen inom det farmaceutiska om- rådet, såsom exempelvis stärkelse, modifierad stärkelse (ex- empelvis den produkt som saluförs under varunamnet "Sta-Rx"), mikrokristallin cellulosa (Avicel), natriumkarboximetylstär- kelse (Explotab, Primojel).

Mängden ekcipient i varje kapsel kan variera beroende på mäng- den ingående acetylsalicylsyra och kapselns storlek. Normalt är mängden excipient i varje kapsel 0-50 vikt%, företrädesvis -25 vikt%, räknat på vikten av den i blandningen ingående acetylsalicylsyran.

Acetylsalicylsyrablandningen kan även innehålla smörjmedel, som underlättar rinningen av de pulverformiga eller granulära materialen under fyllning och produktberedning. Man kan an- vända ett antal smörjmedel, som är välkända för fackmannen.

Som exempel kan nämnas silikonvätskor (dvs. polydimetylsil- oxan), fint kiseldioxidpulver (exempelvis Cab-0-Sil M-5), lätt mineralolja och polyetylenglykol (Carbowax 400).

Mängden smörjmedel i acetylsalicylsyrablandningen är relate- rad till mängden närvarande acetylsalicylsyra. Mängden smörj- medel i varje kapsel är normalt 0,1-5 vikt%, företrädesvis 0,25-4,0 vikt%, räknat på vikten av den i blandningen ingå- ende acetylsalicylsyran.

Förutom acetylsalicylsyra kan andra farmaceutiskt aktiva be- ståndsdelar ingå i acetylsalicylsyrablandningen. Dessa kan ut- göras av andra analgetika, analgetiska potentiatorer, anti- 451 667 histaminer, slemhinneavsvällande medel och antitussiva medel.

Som exempel på sådana andra farmaceutiskt aktiva bestånds- delar kan nämnas acetaminofen, koffein, klorfeniraminmaleat, fenylpropanolamin-hydroklorid, dextrometorfan, kodein och yt- aktiva medel såsom natriumlaurylsulfat, polyvinylpyrrolidon, polyoxietylen(20)sorbitanmonooleat (Tween 80).

Den alkaliska tablett som används enligt uppfinningen är en liten tablett, som är dimensionerad så att den bekvämt kan införas genom den öppna änden av en kapsel, som är av lämp- lig storlek för användning enligt uppfinningen, exempelvis kapselstorlek nr 0, nr 1 eller nr 2. Kapslarna kan vara an- tingen hânüflædiga eller mjukskaliga gelatinkapslar, varvid hårdskaliga kapslar föredras. De alkaliska tabletterna inne- fattar vanligtvis ett eller flera alkaliska material, som har överförts till ett granulat genom ett våtgranuleringsförfa- rande för tillhandahållande av ett material, som lätt kan pressas till en tablett. En mångfald alkaliska material, som kan användas för detta syfte, är tillgängliga. Dessa inne- fattar sådana material som magnesiumkarbonat, kalciumkarbonat, natriumbikarbonat, aluminiumglycinat, aluminiumhydroxid, mag- nesiumhydroxid, magnesiumtrisilikat och magnesiumoxid eller kombinationer av ett, två, tre eller flera av dessa material.

Mängden alkaliskt material som enda beståndsdel eller som en kombination av alkaliska beståndsdelar är icke kritisk enligt uppfinningen, under förutsättning att de alkaliska materialen kan formas till en tablett med lämplig storlek. I allmänhet kan mängden alkaliskt material variera inom vida gränser och är vanligen relaterad till den mängd acetylsalicylsyra som ingår i acetylsalicylsyrablandningen. Normalt är mängden alka- liskt material i tabletten 20-150 vikt%, företrädesvis 30- 100 vikt%, räknat på den mängd acetylsalicylsyra som ingår i varje kapsel.

För att dra full nytta av den alkaliska komponenten vad gäl- Vi ler dess effekt på acetylsalicylsyrans absorptionshastighet är det viktigt att den alkaliska tabletten sönderdelas snabbt. 451 667 Exceptionellt goda sönderdelningshastigheter uppnås då det alkaliska materialet utgörs av en kombination av magnesium- karbonat och kalciumkarbonat. Enligt en föredragen utförings- form av föreliggande uppfinning är det alkaliska materialet en kombination av magnesiumkarbonat och kalciumkarbonat i en halt av 45-55 vikt%, räknat på den mängd acetylsalicylsyra som ingår i kapseln. Förhållandet kalciumkarbonat till magne- siumkarbonat kan även variera något, men normalt är viktför- hållandet från 1:1 till 3:1. Mängderna och beskaffenheten av det alkaliska materialet i kapseln är icke kritisk enligt uppfinningen, under förutsättning att man uppnår den önska- de funktionen vid administrering.

Den alkaliska tabletten i form av en blandning av magnesium- karbonat och kalciumkarbonat kan även innehålla en magnesium- oxikomponent (dvs. magnesiumoxid och/eller magnesiumhydroxid).

De relativa mängderna av magnesiumoxikomponent, magnesiumkar- bonat och kalciumkarbonat kan variera något. Räknat på den mängd acetylsalicylsyra som ingår i varje kapsel kan tablet- ten innehålla 2-20 vikt% magnesiumoxikomponent, 2-10 vikt% magnesiumkarbonat och 5-20 vikt% kalciumkarbonat. Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen innehåller tabletten 7,6% magnesiumoxikomponent, 4,8% magnesiumkarbonat och l9,l% kalciumkarbonat.

Magnesiumoxikomponenten kan sättas till den förgranulerade alkaliska blandningen som magnesiumoxid, magnesiumhydroxid eller som en kombination av magnesiumoxid och magnesiumhydr- oxid. Eftersom granuleringssteget innebär vätning av förgra- nuleringsblandningen med vatten när magnesiumoxid används, kan all magnesiumoxid eller del därav omvandlas till magne- siumhydroxid.

Det är även fördelaktigt att införliva ett desintegrerings- medel med den alkaliska tabletten enligt föreliggande uppfin- ning för att öka den hastighet varmed tabletten sönderdelas i magsäcken. En mångfald material är kända inom tabletterings- tekniken för detta ändamål. Dylika material innefattar majs- 451 667 stärkelse, potatisstärkelse, vetestärkelse, modifierad stär- kelse (exempelvis Sta-Rx) och natriumkarboximetylstärkelse (exempelvis Primojel). Normalt är dylika material närvarande i den alkaliska tabletten i en halt av 5 till 20-25 vikt%, räknat på den alkaliska tablettens totala vikt.

Andra beståndsdelar kan sättas till den alkaliska tabletten för att förbättra dess fysikaliska eller organoleptiska egen- skaper eller för att underlätta framställningen av den alka- liska tabletten. Således kan en organisk syra, exempelvis citronsyra, tillsättas för att förbättra den alkaliska tablet- tens hårdhet i syfte att underlätta hanteringen därav. Lika- ledes kan ett smörjmedel, såsom magnesiumstearat, stearin- syra eller silikonvätska, tillsättas i syfte att underlätta tabletteringen av det alkaliska granulatet.

Flera förfaranden är kända inom tekniken för framställning av produkterna enligt föreliggande uppfinning. Vid ett av de föredragna förfarandena framställs den alkaliska tabletten genom att man först blandar den alkaliska beståndsdelen eller de alkaliska beståndsdelarna med ett desintegreringsmedel, exempelvis majsstärkelse, till dess en homogen blandning er- hålls. Denna blandning fuktas därefter med ett varmt vatten- haltigt medium (exempelvis avjoniserat vatten eller destil- lerat vatten). Om så önskas kan den organiska syran, exempel- vis citronsyra, även sättas till lösningen. Den erhållna fuk- tiga blandningen torkas därefter och det torkade materialet får passera en vibrator försedd med öppningar av lämplig storlek för erhållande av en granulerad produkt. Andra exci- pienter, såsom smörjmedel, tillsätts och granulaten pressas därefter till en tablett.

Den alkaliska tabletten dimensioneras så att den kommer att innehålla en maximal mängd material i en minsta möjliga vo- lym, så att den lätt kan införas i en gelatinkapsel, exempel- vis en gflatükapsel nr 0. Detta åstadkoms genom att man ger den alkaliska tabletten en sfäroidisk eller nästan sfäroidisk form med en diagonal dimension, som inte är större än diame- (av 451 667 tern.hos kapselns öppna ände. Vanligen är det största värdet för tablettens diameter 5,7-6,1 mm men kan vara 5,3-6,5 mm för en kapsel nr O.

På grund av svårigheten att pressa ett granulat till en verk- lig sfäroidisk tablett vid den föredragna utföringsformen av Iuppfinningen, används en modifierad djup kulstans. Detta ger en modifierad sfäroidisk tablett med formen av en solid cy- linder,'som är välvd i båda ändar. I detta fall är det vikti- ga mâttet tablettens diameter i längsgående tvärsnitt, vilken diameter sträcker sig från toppen av en vertikal sida till bottnen av den andra vertikala sidan. En lämplig diameter är därvid 5,3-5,7 mm eller 6,2 mm.

Efter det att de alkaliska tabletterna har framställts matas de till en tappningsstation, där varje tablett införs i en kapsel och kapseln innehållande den alkaliska tabletten får passera en andra station, där den försätts med den pulverfor- miga acetylsalicylsyrablandningen. Efter att ha fyllts med den pulverformiga acetylsalicylsyrablandningen försluts kaps- eln med den övre halvan därav och man har den färdiga produk- ten.

De kapslar som används enligt föreliggande uppfinning kan va- ra konventionella gelatinkapslar, som är väl kända för fack- mannen. Dessa kan variera något i storleken men är vanligtvis av storlek nr 0, nr l, nr 2 eller nr 3. Eftersom det är önsk- värt att acetylsalicylsyran snabbt absorberas av blodströmmen är det fördelaktigt att utnyttja en kapsel, som i sig själv upplöses snabbt. Under beaktande därav är det användbart att med det gelatinmaterial som utgör kapseln införliva ca 10 vikt% kalciumkarbonat, räknat på den totala vikten av nämnda kapsel.

Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel. 451 667, 1 0 Exemgel l Komposition CL 1561-61 Mängd i Mängd per 60000 mg/kagsel är Beståndsdelar kagslar i gram Qslåslëëlåålešaèlsë; 50,00 l Magnesiumkarbonat 3000 120,00 2 Kalciumkarbonat 7200 2,50 3 Citronsyra (vattenfri) 150 18,00 4 Majsstärkelse l080 Avjoniserat vatten eller destillerat vatten 6000 ml 190,50 0,38 6 Magnesiumstearat 22,8 190,88 mg ll452,8 (exkl. vat- ten) Del II-acetylsalicyl- åzšeèleešeëëiflm: 400,00 7 Acetylsalicylsyra 0,18 mm 24000 66,00 s sta-Rx 15001 3960 2,00 9 cab-o-si12 120 468,00 vikt av acetylsalicylsyrablandning 28080 190,88 vikt av alkalisk tablett 658,88 kapselns totala nettovikt 1 Sta-Rx 1500 = modifierad stärkelse 2 cab-o-sil = kolloaial kiseldioxia M-5 Framställningsförfarande Del I - alkalisk tablett (a) Beståndsdelarna 1,2 och 4, dvs. magnesiumkarbonatet, kalciumkarbonatet och majsstärkelsen, blandades med varandra under 5 minuter. (b) Beståndsdel 3, dvs. citronsyran, upplöstes i hela vatten- 451 667 11 mängden, sem hölls vid 1oo°c. (c) Lösningen från steg (b) infördes i blandningen från steg (a) i en blandare och denna kombination omblandades under- minuter. (d) Den från steg (c) erhållna produkten fick därefter passe- ra en tornadokvarn. (e) Produkten från steg (d) torkades i en tork med fluidise- rad bädd till en maximal fukthalt av 0,5%; torkens inlopps- temperatur var 80° - 90°C medan utloppstemperaturen var 40°- so°c. (f) Produkten från steg (e) fick därefter passera en vibrator med maskvidden 2,00 mm och materialet tillvaratogs. Magnesium- stearatet tillsattes som smörjmedel och den erhållna tablet- ten pressades till en halvsfäroidisk tablett. För framställ- ning av den halvsfäroidiska tabletten från det i steg (f) er- hållna materialet användes en 5,6 mm modifierad djup kulstans.

Detta gav en alkalisk tablett med vikten 190,88 mg. Tablet- tens tjocklek var 5,5-5,6 mm.

Del II - acetylsalicylsyrablandning (a) Beståndsdelarna 7, 8 och 9, dvs. acetylsalicylsyran, Sta- Rx 1500 och Cab-O-Sil, blandades med varandra i en V-blanda- re under 15 minuter. Dessförinnan hade Sta-Rx l500 torkats i en ugn 2 timmar vid 52-66°C för stabilisering av fukthalten vid ett värde av maximalt 5%. Blandningen från detta steg an- vändes för att fylla kapslarna.

Vid framställning av kapseln utnyttjades en gelatinkapsel nr 0.

En i enlighet med förfarandet enligt del I framställd alka- lisk tablett infördes i den nedre delen av kapseln. En kolv kunde utnyttjas för att ombesörja att tabletten pressades ned mot kapselns botten. Ca 468 mg acetylsalicylsyrablandning in fördes därefter i kapseln och den övre halvan av kapseln appli- 451 667 12 cerades.

Exemgel 2 Genom att följa förfarandet i exempel 1 framställdes följande kapsel: Alkalisk tablett CL 1565-25 mg/tablett g Ber sats (30000) Magnesiumkarbonat 50 1500 Kalciumkarbonat 100 3000 Majsstärkelse 18 540 Citronsyra 2,5 . 75 170,5 mg 5115 g Tretusen ml vatten med temperaturen l00°C användes för upp- lösning av citronsyran och för framställning av materialsat- sen för granulering och tablettering. Det alkaliska materia- lets fukthalt var maximalt 0,5%.

Det erhållna granulatet användes för framställning av två satser alkaliska tabletter med en vikt av 170,5 mg vardera men framställda under användning av stansar av olika storlek, närmare bestämt en 6,4 mm konkav standardstans respektive en ,6 mm konkav standardstans. Varje tablett hade en desintegre- ringstid av 20 sekunder. De på så sätt erhållna tabletterna användes för framställning av följande kapslar: Komposition CL 1565-25A Acetylsalicylsyra 0,42 mm 325 mg Sta-Rx 1500 100 Alkaliska tabletter (5,6 mm stans) 170,5 595,5 mg s Fylldes för hand på kapsel nr 0 (vit). 7. 451 667 13 (B) Komposition CL 1565-25B Acetylsalicylsyra 0,42 mm _ 325 mg.

Sta-Rx 1500 100 Alkaliska tabletter (6,4 mm stans) l70,5 595,5 mg Fylldes för hand på kapsel nr 0 (vit).

Exempel 3 Alkaliskt granulat (CL 1565-42) Under användning av ett förfarande liknande det som ovan har beskrivits för framställning av det alkaliska granulatet framställdes följande granulat: Alkaliskt granulat mg/tablett satsens vikt i kg Magnesiumkarbonat 50 10,000 Kalciumkarbonat 100 20,000 Citronsyra 2,5 0,500 Stärkelse 18 3,600 Vatten q.s. l00°C ____ 170,5 34,100 kg 40 liter vatten användes vid framställning av granulatet.

Det erhållna granulatet hade en fukthalt efter torkning av 0,1-0,2%.

De alkaliska tabletterna framställdes genom att man blanda- de ovan erhållna granulat med silikonvätska 360 och magne- siumstearat i enlighet med följande sammansättning: CL 1565-44 vikt i gram -Alkaliskt granulat CL 1565-42 l705,0 Silikonvätska 360 8,525 4451 667 14 Magnesiumstearat 1,705 l7l5,230 g Detta material pressades till tabletter med användning av en ,6 mm sfäroidisk specialstans. Varje tablett vägde ca 171,5 mg och hade en tjocklek av 5,2-5,3 mm.

Dessa tabletter användes för framställning av två olika sat- ser kapslar med kodbeteckningarna CL 1565-44A respektive CL 1565-44B. En tablett infördes i varje gelatinkapsel nr 0 följt av tillsats av acetylsalicylsyrablandningen. Samman- sättningarna för respektive produkter var följande:7 CL 1565-44A vikt i gram Alkalisk tablett CL 1565-44 0,l7l5 Acetylsalicylsyra 0,42 mm 0,3250 Sta-Rx 1500 0,2l95 Silikonvätska 360 0,0050 O,72l0 g CL 1565-44B vikt i gram Alkalisk tablett CL 1565-44 0,l7l5 Acetylsalicylsyra 10% stärkelse- granulat 0,36ll Sta-Rx 1500 0,l834 Silikonvätska 360 0,0050 0,72l0 g För att påvisa stabiliteten hos föreliggande kompositioner innehållande en alkalisk tablett och en acetylsalicylsyra- blandning i en kapsel jämfört med samma komposition där det m alkaliska materialet icke föreligger som en tablett utan som ett granulat, utfördes följande försök: 451 667 Prover av kapslarna CL 1565-44A, CL 1565-44B och CL 1565-44D (beträffande denna kapsels sammansättning se nedan) testades vid so°c/60% relativ fuktighet under ca aa timmer.

Proverna CL 1565-44A och B innehöll en alkalisk tablett, som bestod av 50 mg magnesiumkarbonat och 100 mg kalciumkarbonat.

CL 1565-44D innehöll ett alkaliskt granulat av samma samman- sättning.

Prov CL 1565-44D innehöll 5 g acetylsalicylsyra 0,42 mm och CL 1565-44B innehöll 5 g 12/50 acetylsalicylsyra.

Sammansättningen för CL 1565-44D var följande: CL 1565-44D vikt i gram per kagsel Acetylsalicylsyra 10% stärkelse- granulat 0,3611 Alkaliskt granulat CL 1565-42 0,1705 Sta-Rx 1500 0,1309 Silikonvätska 360 0,0050 o,667s g Stabiliteten hos respektive produkter uppmättes med avseen- de på den i tabletten efter lagring närvarande mängden sali- cylsyra. Resultaten av stabilitetsprovningarna återges i tabellen I nedan.

TABELL I Total mängd salicylsyra (mg/kapsel) Från början ss tim ao°c/60% rei. fukt. cL 1ses-44A 0,3 1,2 CL 1565-448 0,2 1,1 cl 1565 440 0,7 --x ä! Provet förstördes fullständigt 451 667 16 Sammanfattning 1. Provet med alkalisk granulat förstördes fullständigt. 2. Resultaten antyder icke någon signifikant skillnad mellan kapslarna med acetylsalicylsyra 0,42 mm och acetylsalicyl- syra 10% stärkelsegranulat.

Exemgel 4 i Komposition CL 1565-83A Mängd i mg Mängd per 120 000 ger kagsel är Beståndsdelar kagslar i gram Qsåšäšäëlåšååëšèåšš 23,90 1 Magnesiumkarbonat 2868 95,60 2 Kalciumkarbonat 1l473,0 38,24 3 Magnesiumoxid 4588,8 2,87 4(a) Stärkelse (intern) 2294,4 16,25 4(b) Stärkelse (extern) Avjoniserat vatten eller destillerat vatten 1000 ml 176,86 0,35 6 Magnesiumstearat 42,0 177,21 mg 21266,2 (exkl. vatten) 2Del II-acety1salicylsyra- ,00 7 Modifierad stärkelse 1500 - (10-30) Sta-Rx 1500 (torkad) 2400,0 Intervall 2,00 8 Dimetylpolysiloxanvätska (2-5) 360 Medical Type Intervall 350 centistoke 240,0 0,20 9 Polyoxiety1en(20)sorbitan- monooleat (Tween 80) 24,0 500,00 10 Acetylsalicylsyra, ' 60000 522,20 ”'18 mm 62664» t Totalt del I + del II = 699,41 mg/kapsel. ß 451 667 17 Framställningsförfarande: A. Alkaliskt granulat. (a) I en bandblandare satsades beståndsdelarna l, 2 och 3, dvs. magnesiumkarbonatet, magnesiumoxiden och kalciumkarbo- natet; (b) Den interna stärkelsen (4a) sattes till kokande vatten (l0OoC) för hydrolys av stärkelsen; _ (c) Blandning (b) sattes till blandning (a) och det hela blandades väl; (d) Återstående stärkelse (extern 4b) sattes till blandning (c) och det hela blandades 5 minuter; (e) Blandning (d) fick passera en tornadokvarn med en sikt 19 mm; (f) Blandning (e) torkades i en fluidiserad bädd till en fukthalt av l-3% maximalt; (g) Det torkade granulatet (f) fick nassera en vibrator med en sikt med maskvidden 1,68 mm; (h) Beståndsdel 6 (magnesiumstearat) tillsattes och det hela blandades i en V-blandare.

B. Alkalisk tablett Granulatet ovan pressades med en 5,6 mm sfäriskt special- stans till en vikt av 177,2 mg och en tjocklek av 5,7 mm och ett diagonalt mått av 6,22 É 0,13 mm. Denna tabletts desintegreringstid var 10-30 sekunder. 451 667 18 C. Acetylsalicylsyrablandning I en bandblandare infördes beståndsdelarna 10 (acetylsali- cylsyra) och 7 (torkad Sta-Rx). Beståndsdelarna 8 och 9 (dvs. silikonvätska och Tween 80) sprutades på blandningen av acetylsalicylsyra och Sta-Rx; det hela blandades under minuter.

D. Färdig kapselprodukt Under användning av en halvautomatisk (exempelvis Elanco 85) eller en automatisk höghastighetskapselpåfyllningsmaskin (exempelvis H&H 1200) infördes en pressad alkalisk tablett i en tom öppnad gelatinkapsel nr O under användning av en matningsanordning. Därefter tillsattes den erforderliga mäng- den acetylsalicylsyrablandning (522,2 mg) och kapseln för- slöts. §yraförbrukningskapacitetstest Alkaliska pelleter framställda i enlighet med exempel 4 (CL 1565-83A) omsattes med 0,1 N Hcl på sedvanligt sätt för uppmätning av den totala syraförbrukningskapaciteten. Värdet fastställdes till 4,3 milliekvivalenter É 0,2 jämfört med det teoretiska värdet 4,3 milliekvivalenter. I motsats här- till hade en pellet av liknande storlek (190 mg) innefattande 50 mg magnesiumkarbonat och 120 mg kalciumkarbonat ett syra- förbrukningskapacitetsvärde av endast 3,4 milliekvivalenter uppmätt på samma sätt. v»

Claims (10)

10 15 20 25 30 451 se? IQ PATENTKRAV

1. Analgetisk enhetsdoseringsform, k ä n n e t e'c k n a d av, att den består av en kapsel innehållande minst en al- kalisk tablett, som innehåller ett eller flera alkaliska material och eventuellt andra beståndsdelar för att för- bättra tablettens fysikaliska eller organoleptiska egen- skaper, och en acetylsalicylsyrablandning,,som är när- varande som ett pulverformigt eller granulärt material och som innehåller acetylsalicylsyra och eventuellt kon- ventionella excipienter och andra farmaceutiskt aktiva beståndsdelar.

2. Enhetsdoseringsform enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av, att den alkaliska tabletten har en tjocklek av 5,3- 6,2 mm och har en sfäroidisk eller nära nog sfäroidisk form.

3. Enhetsdoseringsform enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e C k n a d av, att kapseln innehåller 160- 650 mg acetylsalicylsyra, företrädesvis 400-500 mg.

4. Enhetsdoseringsform enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att kapseln innehåller 20-150 vikt% alkaliskt material, räknat på den i kapseln ingående totala mängden acetylsalisyl- syra, företrädesvis 30-100 vikt%

5. Enhetsdoseringsform enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d av, att den alkaliska tabletten innefattar en blandning av alkaliska material, företrädes- vis magnesiumkarbonat och kalciumkarbonat.

6. Enhetsdoseringsform enligt krav 5, k ä n H 6 t 6 C k n a å av, att viktförhållandet kalciumkarbonat till magnesium- karbonat är 1:1-3:1. 10 15 20 25 451 667 20

7. Ennetsdoseringsform enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av, att den alkaliska tabletten innefattar en kombination av kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat och en magnesiumoxi- komponent, som utgörs av magnesiumoxid, magnesiumhydroxid eller en blandning av magnesiumoxid och magnesiumhydroxid, och att acetylsalisylsyran är närvarande i en mängd av 325-650 mg per kapsel.

8. Enhetsdoseringsform enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d av, att det alkaliska materialet i tabletten, räknat på vikten av acetylsalicylsyran i kapseln, utgörs av: (a) 5-20% kalciumkarbonat, (b) 2-10% magnesiumkarbonat och (c) 2-20% magnesiumoxikomponent.

9. Enhetsdoseringsform enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d av, att acetylsalicylsyran är närvarande i en mängd av 400-650 mg per kapsel.

10. Enhetsdoseringsform enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a d av, att kapseln dessutom innehåller en ytterligare farmaceutiskt aktiv beståndsdel, som är ett analgetikum, ett slemhinneavsvällande medel, en antihistamin eller en blandning av slemhinneavsvällande medel, anti- histamin och antitussivt medel.