CH646331A5

CH646331A5 - Dosiseinheit in form einer pharmazeutisch aktives material enthaltenden kapsel.

Info

Publication number: CH646331A5
Application number: CH531081A
Authority: CH
Inventors: Thomas M Tencza
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1980-08-18
Filing date: 1981-08-17
Publication date: 1984-11-30
Also published as: CA1156554A; DD201643A5; IE51501B1; GB2082456A; AT370624B; FI77371C; NO155476B; PT73530B; ES8301622A1; OA06883A; IT1143221B; LU83559A1; NL8103804A; GB2082456B; FR2488508B1; ZW19781A1; NZ198045A; GR74618B; FI812505L; IT8149078A0

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Dosiseinheit in Form einer Kapsel, die mindestens eine alkalische Tablette und Acetylsalicylsäure, die in der Kapsel in Form eines Pulvers oder Granulats vorliegt, enthält.

Im nachstehenden wird die Acetylsalicylsäure kurz mit dem eingetragenen Markennamen «Aspirin» bezeichnet.

Es ist seit langem bekannt, dass die gemeinsame Verabreichung von «Aspirin» und einem alkalischen Material bestimmte ausgeprägte Vorteile hat. Einer dieser Vorteile besteht darin, dass die Anwesenheit des alkalischen Materials dazu dient, die Geschwindigkeit und das Ausmass der Aufnahme des «Aspirins» in den Blutkreislauf zu erhöhen. Ein weiterer Vorteil ist es, dass das alkalische Material dazu neigt, jegliche Reizung der gastrointestinalen Schleimhäute, die bei vielen Menschen durch «Aspirin» hervorgerufen wird, zu vermindern.

Obwohl dies anerkannte Vorteile der gemeinsamen Verabreichung von «Aspirin» und alkalischem Material sind, ist die gemeinsame Einarbeitung dieser beiden Materialien in eine einzige Dosiseinheit problematisch. «Aspirin» wird in Gegenwart von Feuchtigkeit durch alkalisches Material zu Salicylsäure hydrolysiert, wodurch dessen Wirksamkeit als Analgetikum vermindert wird. Bei tablettierten Produkten wurden Bestrebungen zu deren Stabilisierung unternommen, indem die Tabletten in zwei Schichten hergestellt wurden, wovon die eine Schicht das «Aspirin» und die andere Schicht das alkalische Material enthielt. Dies hat sich als relativ erfolgreich erwiesen, indem eine stabile Tablette, d.h. eine solche, in welcher das Aspirin nicht leicht hydrolysiert wird, erhalten wurde.

Für Personen mit Schwierigkeiten zum Schlucken von Tabletten ist es erwünscht, «Aspirin» enthaltende Produkte in Form einer Kapsel zu verabreichen, da es im allgemeinen als leichter erachtet wird, anstelle von Tabletten Kapseln zu schlucken. Dies insbesondere dann, wenn der Mengenanteil von «Aspirin» in jeder Dosiseinheit relativ gross ist.

Ausserdem lösen sich «Aspirin» enthaltende Tabletten manchmal im Mund und hinterlassen einen Geschmack, der von den meisten Menschen als äusserst unangenehm emp-

30 funden wird. Dies kann im allgemeinen durch Verabreichung von «Aspirin» enthaltenden Produkten in Kapseln vermieden werden.

Es wurden Bestrebungen unternommen, um mit alkalischem Material vermischte, «Aspirin» enthaltende Produkte 35 in Form einer Kapsel herzustellen, um zu den Vorteilen dieser Verabreichungsart zu gelangen. Wenn jedoch das «Aspirin» und alkalisches Material in Form von Granulat oder Pulver vermischt wurden und das erhaltene Gemisch in Kapseln eingefüllt wurde, zeigten die erhaltenen Produkte auf-40 grand der Gegenwart von Feuchtigkeit und dem engen Berührungskontakt zwischen dem «Aspirin» und dem alkalischen Material nicht die verlangte Stabilität.

Die beschriebene Dosiseinheit in Form einer Kapsel enthält «Aspirin» und alkalisches Material, welche die er-45 wünschte Stabilität und Reaktionsgeschwindigkeit mit Magensäure aufweisen. Die beschriebene Dosiseinheit kann in Form einer Kapsel mit weicher oder harter Schale vorliegen und enthält das alkalische Material, das vorgängig zu einer Tablette verformt und danach in die Kapsel gefüllt wurde, so sowie die verlangte Dosis «Aspirin» in einem granulierten oder pulverisierten Gemisch.

Die Kapseln werden im allgemeinen hergestellt, indem zuerst das tablettierte alkalische Material und danach ein «Aspirin» enthaltendes Gemisch in die Kapselumhüllung 55 eingebracht werden. In dieser Form wird das alkalische Material im wesentlichen wirksam vom «Aspirin» enthaltenden Gemisch getrennt gehalten, so dass zwischen diesen beiden Komponenten minimaler Berührungskontakt erfolgt, da dieser höchstens an der Oberfläche der Tablette des alkalischen 60 Materials auftreten kann. Hierdurch wird die Gefahr einer wesentlichen Hydrolyse des «Aspirins» durch Einwirkung des alkalischen Materials auf ein Minimum herabgesetzt, wodurch eine wesentliche Aufgabe der Erfindung gelöst wird.

65 In besonderen Ausführungsformen der beschriebenen Dosiseinheit enthält die Kapsel analgetische Zubereitungen, in denen die aktiven analgetischen Komponenten normalerweise unstabil sind. Insbesondere enthält die Kapsel «Aspi-

rin» als einzige aktive analgetische Komponente. In anderen Ausführungsformen enthält die Kapsel neben «Aspirin» zusätzlich weitere pharmazeutisch aktive Komponenten anderer Zusammensetzung und Wirkungsbereiche.

Die in der Kapsel der beschriebenen Dosiseinheit enthaltene, relativ kleine alkalische Tablette kann aus einem einzigen alkalischen Material oder aus einem Gemisch derartiger Materialien gebildet sein und zusätzlich andere, mit dem alkalischen Material verträgliche Komponenten enthalten.

Das in der Kapsel enthaltene, granulierte und/oder pul-verförmige «Aspirin» kann als solches oder auch im Gemisch mit anderen, damit verträglichen, pulverisierten oder granulierten Materialen vorliegen.

Die nachstehenden prozentualen Konzentrationsangaben sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Kapselhülle enthaltenen Zubereitung, d.h. also bezogen auf den gesamten Kap-' selinhalt.

Der gewichtsmässige Hauptanteil des Kapselinhaltes ist üblicherweise «Aspirin», wobei dessen Pulver- oder Granulatsform eine in weitem Bereich variable Teilchengrösse aufweisen kann. Üblicherweise variiert dieser Bereich zwischen einer Teilchengrösse, wobei etwa 100% der Teilchen durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,68 mm hindurchgehen, bis zu einer Teilchengrösse, wobei etwa 100% der Teilchen durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,177 mm hindurchgehen, obwohl auch sogenannt «mikronisiertes Aspirin» verwendet werden kann, dessen Teilchen durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,044 mm hindurchgehen.

Der Mengenanteil des in einer Kapsel enthaltenen «Aspirins» variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Dosierungsvorschrift. Falls diese Vorschrift beispielsweise bestimm, dass pro Verabreichung 4 Kapseln eingenommen werden müssen, beträgt der Mengenanteil «Aspirin» pro Kapsel im allgemeinen so wenig wie 81 mg. Gewöhnlich bestimmt eine empfohlene Dosierungsvorschrift die Einnahme von zwei Kapseln pro Verabreichung, so dass der Mengenanteil «Aspirin» pro Kapsel zweckmässig mindestens 325 mg beträgt. Es ist jedoch zu beachten, dass die Dosierungsvorschrift im allgemeinen vom Arzt nach dessen Beurteilung des Zustandes des Patienten festgelegt wird.

In einer Ausführungsform der beschriebenen Dosiseinheit mit besonders starker analgetischer Wirkung kann jede Kapsel mindestens 400 mg «Aspirin» enthalten. Bei diesem hohen Gehalt an «Aspirin», zusammen mit einem alkalischen Material in Tablettenform, würde sich eine sehr grosse Tablette ergeben, die besonders schwierig zu schlucken wäre. Bei gleichem Mengenanteil Material in einer Kapsel einer beschriebenen Dosiseinheit wird jedoch eine Dosierungsform erhalten, die viel leichter geschluckt werden kann.

Der Mengenanteil «Aspirin» in einer Kapsel der beschriebenen Dosiseinheit ist nicht kritisch, und dessen obere Grenze ist nur durch die Grösse der Kapsel, die dieses Material enthalten soll, hinsichtlich der leichten Verschluckbar-keit, beschränkt. Aus praktischen Überlegungen wird der Mengenanteil «Aspirin» in jeder Kapsel 650 mg kaum übersteigen, und dessen ungeachtet enthält eine Kapsel gewöhnlich nicht mehr «Aspirin» als die empfohlene tägliche Verabreichungsdosis.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält jede Kapsel «Aspirin» in einem Mengenanteil im Bereich von 160-650 mg, insbesondere 325-650 mg. Eine höchst wirksame Ausführungsform ist eine Kapsel, die 400-500 mg «Aspirin» enthält.

Bei Ausführungsformen, in denen die Kapsel neben dem «Aspirin» zusätzlich weitere andere pharmazeutisch wirksame Komponenten, insbesondere Analgetika, enthält, kann der Mengenanteil «Aspirin» in jeder Kapsel unterhalb den vorstehend angegebenen Werten liegen, wobei jedoch, wie bereits erwähnt, die Aufgabe der Erfindung nicht darin besteht, den Mengenanteil «Aspirin» festzulegen, sondern dieses in einer stabilen Dosierungsform zu erhalten.

s Neben dem «Aspirin» kann die Kapsel der beschriebenen Dosiereinheit weitere, damit verträgliche und dem Fachmann wohlbekannte Hilfsmittel enthalten, beispielsweise Stärke; modifizierte Stärke, wie das Handelsprodukt «Sta-Rx»; mikrokristalline Cellulose, wie das Handelsprodukt io «Avicel»; Natrium-carboxymethyl-Stärke, wie die Handelsprodukte «Explotab», «Primojel».

Der Mengenanteil solcher Hilfsmittel pro Kapsel kann in Abhängigkeit vom vorhandenen Mengenanteil «Aspirin» und der Grösse der Kapsel variieren und beträgt beispiels-15 weise bis zu 50 Gew.-%, vorzugsweise 5-25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der Kapsel vorhandenen «Aspirins».

Um die Fliessbarkeit von pulverförmigen oder granulierten Materialien während des Einfüllens und der Verarbei-20 tung zu erleichtern, kann dem Kapselinhalt auch ein Gleitmittel zugesetzt werden. Es gibt viele derartige, dem Fachmann bekannte Gleitmittel, beispielsweise Silikonflüssigkeiten, wie Polydimethylsiloxan; pyrogenes Siliciumdioxid, wie das Handelsprodukt «Cab-O-Sil» M-5; leichtes Mineralöl; 25 Polyäthylenglykol, wie das Handelsprodukt «Carbowax» 400.

Der Mengenanteil Schmiermittel im Kapselinhalt steht im Zusammenhang mit dem Mengenanteil des vorhandenen «Aspirins» und liegt üblicherweise im Bereich von 0,1-5 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,25-4,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der Kapsel vorhandenen «Aspirins».

In der Kapsel können neben dem «Aspirin» zusätzliche weitere, andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten sein, beispielsweise andere Analgetika, Analgetika-35 Potentiatoren, Antihistaminika, Dekongestantien, antitussive Mittel. Derartige andere pharmazeutisch wirksame Komponenten sind beispielsweise Acetaminophen, Coffein, Chlorpheniraminmaleat, Phenylpropanolamin-Hydrochlo-rid, Dextromethorphan, Codein, und oberflächenaktive Mit-40 tel, wie Natrium-laurylsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Poly-oxyäthylen (20) sorbitanmonooleat, z.B. das Handelsprodukt «Tween» 80.

Die in der erfindungsgemässen Dosiseinheit enthaltene alkalische Tablette ist von relativ kleiner Dimension, so dass 45 sie leicht in das offene Ende einer Kapsel einer für die beschriebene Dosiseinheit zweckmässigen Grösse geworfen werden kann. Die Kapselhülle kann aus Weichgelatine, vorzugsweise jedoch aus Hartgelatine, gbildet sein. Die alkalische Tablette umfasst üblicherweise ein oder mehrere alkali-50 sehe Materialien), die nach einem Nassverfahren zu einem Material granuliert werden, das leicht zu Tabletten gepresst werden kann. Im Handel ist eine Anzahl für diesen Verwendungszweck geeigneter alkalischer Materialien erhältlich, wie Magnesium- und Calciumcarbonat, Natrium-bicarbo-55 nat, Aluminium-glycinat und -hydroxid, Magnesium-hydro-xid, -trisilikat und -oxid, oder jede beliebige Kombination von einem, zwei, drei oder mehr dieser Materialen.

Der Mengenanteil alkalischen Materials als Einzelkomponente oder Kombination von alkalischen Komponenten 60 ist nicht kritisch, so lange er die Bildung einer Tablette zweckentsprechender Abmessungen ermöglicht. Im allgemeinen kann der Mengenanteil alkalischen Materials in weiten Grenzen variieren und steht üblicherweise im Zusammenhang mit dem Mengenanteil des in jeder Kapsel vorhan-65 denen «Aspirins». Beispielsweise beträgt der Mengenanteil alkalischen Materials pro Tablette 20-150 Gew.-%, vorzugsweise 30-100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der jeweiligen Kapsel vorhandenen «Aspirins».

646 331

4

Um die Vorteile der alkalischen Komponente, insoweit diese einen Einfluss auf die Absorptionsgeschwindigkeit des «Aspirins» hat, voll auszunützen, ist es wichtig, dass die alkalische Tablette eine hohe Zerfaligeschwindigkeit aufweise. Ausnahmslos gute Zerfallgeschwindigkeiten werden erhalten, wenn das alkalische Material ein Gemisch von Magnesium- und Calciumcarbonat darstellt. In einer bevorzugten Ausführungsform der beschriebenen Dosiseinheit enthält die Kapsel ein derartiges Gemisch von Magnesium- und Calciumcarbonat in der alkalischen Komponente in einem Mengenanteil von 45-55 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des in der Kapsel vorhandenen «Aspirins». In einem derartigen Gemisch kann das Gewichtsverhältnis von Magnesium- zu Calciumcarbonat etwas variieren, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 1:1 bis 1:3. Mengenanteil und Art des alkalischen Materials in der in der Kapsel enthaltenen alkalischen Tablette sind nicht kritisch, so lange nach Verabreichung der beschriebenen Dosiseinheit die angestrebte Wirkung erzielt wird.

Das Gemisch von alkalischem Material kann ausserdem zusätzlich eine Magnesium-oxykomponente enthalten, beispielsweise Magnesiumoxid und/oder -hydroxid, dessen Mengenanteil ebenfalls etwas variieren kann. Bezogen auf das Gewicht von in der jeweiligen Kapsel vorhandenem «Aspirin» sind beispielsweise annehmbare Mengenanteile in dem in der alkalischen Tablette enthaltenen Gemisch: Ma-gnesiumcarbonat 2-10 Gew.-%, vorzugsweise 4,8 Gew.-%; Calciumcarbonat 2-20 Gew.-%, vorzugsweise 19,1 Gew.-%; Magnesium-oxykomponente 2-20 Gew.-%, vorzugsweise 7,6 Gew.-%.

Die Magnesium-oxykomponente kann dem alkalischen Gemisch für die Granulierung vor der Tablettierung in Form von Magnesiumoxid und/oder -hydroxid zugesetzt werden. Da die Granulierung nach einem Nassverfahren unter Zusatz von Wasser erfolgt, kann bei Einsatz von Magnesiumoxid ein Teil davon zu Magnesiumhydroxid umgewandelt werden.

Es ist auch vorteilhaft, in die alkalische Tablette ein Zerfallmittel einzuarbeiten, um den Zerfall der Tablette im Magen zu beschleunigen. Hierfür ist in der Tablettierungsindustrie eine Anzahl verschiedener Materialien bekannt, beispielsweise Mais-, Kartoffel-, Weizenstärke; modifizierte Stärke, wie das Handelsprodukt «Sta-Rx»; Natriumcarbo-xymethyl-Stärke, wie das Handelsprodukt «Primojel». Gewöhnlich beträgt der Mengenanteil derartiger Materialien in der alkalischen Tablette 5-25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der T ablette.

Der alkalischen Tablette können ausserdem andere Komponenten zugesetzt werden, um deren physikalischen und/oder organoleptischen Eigenschaften zu verbessern oder deren Herstellung zu erleichtern. Derartige Hilfsmittel sind beispielsweise organische Säuren, wie Zitronensäure, um die Härte der Tablette und damit deren Handhabbarkeit zu verbessern. Gleichermassen kann ein Gleitmittel zugesetzt werden, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Silikonflüssigkeit, um die Tablettierung des alkalischen Vorgranulates zu erleichtern.

Dem Fachmann sind verschiedene Verfahren bekannt, um die erfindungsgemässe Dosiseinheit herzustellen. In einem bevorzugten Verfahren wird die alkalische Tablette hergestellt, indem zuerst die alkalische Komponente(n) mit einem Zerfallmittel, wie Maisstärke, bis zur Erzielung eines homogenen Gemischs vermischt wird. Das erhaltene Gemisch wird dann mit einem heissen wässrigen Medium, wie entionisiertem oder destilliertem Wasser, benetzt. Ge-wünschtenfalls kann diesem Medium auch die organische Säure, wie Zitronensäure, zugesetzt werden. Das erhaltene, befeuchtete Gemisch wird dann getrocknet und danach durch einen Oszillator geschickt, der zweckentsprechende Maschenöffnung aufweist, um ein granuliertes Produkt zu erhalten. Allfallige weitere Hilfsmittel, wie Gleitmittel, werden dann dem Granulat zugesetzt, und dieses wird dann zu Tabletten gepresst.

Die alkalische Tablette wird solcherart dimensioniert, dass sie einen maximalen Gewichtsanteil Material in einem minimalen Volumen enthält, so dass sie leicht in eine Gelatinekapsel, beispielsweise der Nummer 0 eingeführt werden kann. Dies wird erzielt, indem die alkalische Tablette zu einer kugeligen oder nahezu kugeligen Form einer diagonalen Abmessung, die nicht grösser ist als die lichte Weite des offenen Endes der Kapsel, verarbeitet wird. Üblicherweise beträgt der Durchmesser einer Tablette an ihrer dicksten Stelle 5,7-6,1 mm, kann jedoch für eine Kapsel der Nummer 0 auch im Bereich von 5,3-6,5 mm liegen.

Aufgrund der Schwierigkeiten, ein Granulat zu einer Tablette von echt kugeliger Form zu verpressen, wird eine modifizierte kugelige Gesenk-Stempelpresse mit konkaver Wölbung des Pressstempels eingesetzt. Dies ergibt eine modifizierte kugelige Tablette in Form eines festen Zylinders mit einer oberen und unteren Wölbung. In diesem Fall erstreckt sich die wichtige Abmessung der Tablette axial in Längsrichtung zwischen den höchsten Punkten der gewölbten oberen und unteren Vertikalfläche. Ein zweckentsprechender derartiger Durchmesser liegt im Bereich von 5,3-5,7 oder 6,2 mm.

Nach der Bildung der alkalischen Tabletten werden diese einer Abfüllstation zugeführt und dort in den Körper einer Kapsel eingeführt. Die eine alkalische Tablette enthaltende Kapsel wird einer zweiten Station zugeführt und wird dort mit dem pulverisierten oder granulierten, «Aspirin» enthaltenden Gemisch gefüllt. Danach wird die obere Hälfte der Kapsel aufgesetzt, und eine Ausführungsform der erfin-dungsgemässen Dosiseinheit ist damit fertiggestellt.

Als Kapselhüllen für die Herstellung der erfindungsge-mässen Dosiseinheit können die konventionellen, dem Fachmann wohlbekannten Gelatinekapseln verwendet werden, die in den Abmessungen etwas variieren können, üblicherweise jedoch die Grösse Nr. 0, Nr. 1, Nr. 2 oder Nr. 3 aufweisen. Da eine schnelle Absorption von «Aspirin» in die Blutbahn ein erwünschtes Merkmal darstellt, ist es vorteilhaft, eine Kapsel zu verwenden, die selbst schnell löslich ist. In diesem Sinn ist es nützlich, dem Gelatinematerial der Kapsel etwa 10 Gew.-% Calciumcarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Kapsel, zuzusetzen.

In den nachstehenen Beispielen wird die Erfindung weiterhin erläutert.

Beispiel 1 Formel CL 1561-61

Dosiseinheit Nr. Komponenten Mengenanteile mg/Kapsel für 60 000

Kapseln, g

Teil I für die Herstellung der alkalischen Tablette

50,00

1

Magnesiumcarbonat

3 000

120,00

2

Calciumcarbonat

7 200

2,50

3

Zitronensäure, wasserfrei

150

18,00

4

Maisstärke

1080

5

entionisiertes oder

dest. Wasser

6 000

190,50

0,38

6

Magnesiumstearat

22,8

190,88

11452,8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

«0

65

5

646331

Beispiel 1 (Fortsetzung) Formel CL 1561-61

Dosiseinheit Nr. Komponenten Mengenanteile mg/Kapsel für 60 000

Kapseln, g

Teil II für die Herstellung eines «Aspirin» enthaltenden Gemischs

400,00 7 «Aspirin», Teilchengrösse

0,177 mm 24,000

66,00 8 «Sta-Rx» 1500 3,960

2,00 9 «Cab-O-Sil» 0,160

468,00 Mengenanteil des «Aspirin» 28,080 enthaltenden Gemischs

190,88 Gewicht der alkalischen Tablette 658,88 Nettogewicht des Kapselinhaltes

Herstellung

Teil I, Herstellung der alkalischen Tablette a) Die Komponenten 1,2 und 4, d.h. das Magnesium-und Calciumcarbonat und die Maisstärke werden während 5 min miteinander vermischt.

b) Komponente 3, d.h. die wasserfreie Zitronensäure, wird in der Gesamtmenge Wasser der Komponente 5 bei 100 °C gelöst.

c) Die unter b) erhaltene Lösung und das unter a) erhaltene Gemisch werden in einem Mischer während 10 min gemischt.

d) Das unter c) erhaltene Gemisch wird in einer «Torna-do»-Mühle gemahlen.

e) Das unter d) erhaltene Produkt wird in einem Wirbelbett-Trockner auf einen maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 0,5 Gew.-% getrocknet bei einer Einlasstemperatur in den Trockner von 80-90 °C, wobei sich eine Auslasstemperatur von 40-50 °C ergibt.

f) Das unter e) erhaltene Produkt wird dann durch einen Oszillator mit einer Maschenweite von 1,676 mm getrieben und das erhaltene Granulat gesammelt, mit dem Magnesiumstearat der Komponente 6 als Gleitmittel vermischt und das erhaltene Gemisch zu halbkugeligen Tabletten gepresst.

Für die Herstellung der halbkugeligen Tabletten aus dem unter 0 erhaltenen Material wird eine wie vorstehend beschriebene Gesenk-Stempelpresse verwendet. Es werden alkalische Tabletten mit einem Gewicht von 190,88 mg pro Tablette erhalten, deren grösste Abmessung im Bereich von 5,5 bis 5,6 liegt.

Teil II zur Herstellung des «Aspirin» enthaltenden Gemisches a) Die Komponenten 7,8 und 9, d.h. das «Aspirin», «Sta-Rx» 1500 und «Cab-O-Sil» werden während 15 min in einem V-Mischer gemischt. Vor dem dem Einsatz wurde das «Sta-Rx» 1500 während 2 h in einem Ofen bei 50-66 °C getrocknet, um dessen Feuchtigkeitsgehalt auf ein Maximum von 5 Gew.-% zu stabilisieren. Das erhaltene Gemisch wurde in die Kapseln eingefüllt.

Als Kapselhülle wurde eine Nummer 0 Gelatinekapsel verwendet. Eine wie vorstehend unter Teil I hergestellte alkalische Tablette wurde in die untere Hälfte der Kapsel eingeführt, wobei ein Stöpsel verwendet werden kann, um sicherzustellen, dass die Tablette gegen den Boden der Kapsel hinuntergedrückt wird. Danach wurden 468 mg des in Teil II hergestellten, «Aspirin» enthaltenden Gemischs in die Kapsel gefüllt und die Kapsel durch Aufsetzen der oberen Hälfte verschlossen.

Beispiel 2

Nach ähnlichem Vorgehen, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die nachstehenden Kapseln hergestellt:

alkalische Tabletten Formel CL 1565-25

Komponenten mg/Tablette Ansatz für 30 000

Kapseln, g

Magnesiumcarbonat 50 1500

Calciumcarbonat 100 3000

Maisstärke 18 540

Zitronensäure 2,5 75

170,5 5115

Zum Lösen der Zitronensäure und zur Herstellung des Ansatzes des Gemischs für Granulierung und Tablettierung wurden 3000 ml Wasser von 100 °C eingesetzt. Der Feuchtigkeitsgehalt des alkalischen Materials wurde auf maximal 0,5 Gew.-% eingestellt.

Das erhaltene Granulat wurde verwendet zur Herstellung von zwei verschiedenen Sorten alkalischen Tabletten mit einem Gewicht von 170,5 mg pro Tablette, die jedoch unter Verwendung von unterschiedlichen Standard-konkaven Pressstempeln 6,35 mm S.C. bzw. 5,56 mm S.C. hergestellt wurden. Jede der erhaltenen Tablettensorten zeigte eine Zerfallsdauer von 20 s. Die erhaltenen Tabletten wurden zur Herstellung der nachstehenden Kapseln eingesetzt:

A) Formel CL 1565-25A

«Aspirin», Teilchengrösse 0,42 mm 325 mg

«Sta-Rx» 1500 100 mg alkalische Tabletten,

konkaver Pressstempel 5,56 mm S.C. 170,5 mg

595,5 mg

Einfüllen von Hand in weisse Kapseln Nr. 0.

B) Formel CL1565-25B

«Aspirin», Teilchengrösse 0,42 mm 325 mg

«Sta-Rx» 1500 100 mg alkalische Tabletten,

konkaver Pressstempel 6,35 mm 170,5 mg

595,5 mg

Einfüllen von Hand in weisse Kapseln Nr. 0.

Beispiel 3 Alkalisches Granulat CL 1565-42 Nach dem vorstehend für die Herstellung des alkalischen Granulats beschriebenen Vorgehen wurde das nachstehende Granulat hergestellt:

Komponenten mg/Tablette pro Ansatz, kg

Magnesiumcarbonat 50 10,000

Calciumcarbonat 100 20,000

Zitronensäure 2,5 0,500

Stärke 18 3,600

170,5 34,100

Für die Herstellung des Granulats wurden 401 Wasser von 100 °C eingesetzt. Nach dem Trocknen betrug der Feuchtigkeitsgehalt des erhaltenen Granulats 0,1-0,2 Gew.-%.

Die alkalischen Tabletten wurden hergestellt, indem das erhaltene Granulat nach den nachstehenden Angaben mit Silikonflüssigkeit 360 und Magnesiumstearat vermischt wurde:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646331

6

CL 1565-44

alkalisches Granulat CL 1565-42 Silikonflüssigkeit 360 Magnesiumstearat

1705,000 g 8,525 g 1,705 g 1715,230 g

Das erhaltene Material wurde unter Verwendung eines 5,56 mm spezialkugeligen Pressstempels zu Tabletten ge-presst, wovon jede ein Gewicht von 171,5 mg und eine gröss-te Dicke im Bereich von 5,2-5,3 mm aufwies.

Die erhaltenen Tabletten wurden verwendet für die Herstellung von zwei Sorten von Kapseln der Codebezeichnungen CL 1565-44A und CL 1565-44B. In jede Gelatinekapsel Nr. 0 wurde eine Tablette und danach ein «Aspirin» enthaltendes Gemisch zur Herstellung der beiden nachstehenden Tablettensorten gefüllt:

CL 1565-44A

alkalische Tablette CL 1565-44 «Aspirin», Teilchengrösse 0,42 mm «Sta-Rx» 1500 Silikonflüssigkeit 360

CL 1565-44B

alkalische Tablette CL 1565-44 10 Gew.-% Stärke enthaltendes «Aspirin»-Granulat «Sta-Rx» 1500 Silikonflüssigkeit 360

0,1715 g 0,3250 g 0,2195 g 0,0050 g 0,7210 g

0,1715 g

0,3611 g 0,1834 g 0,0050 g 0,7210 g

Um die Stabilität der erfmdungsgemässen Dosiseinheit mit einer Kapsel, enthaltend eine alkalische Tablette und ein «Aspirin» enthaltendes Gemisch, gegenüber einer Vergleichskapsel mit einem genau gleichen Kapselinhalt, in welcher jedoch das alkalische Material in Form eines Granulats eingefüllt wurde, zu demonstrieren, wurde der nachstehende Test ausgeführt:

Muster der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen in Form der Kapseln CL 1565-44A und CL 1565-44B und von Vergleichskapseln CL 1565-44D wurden einer Gewaltprüfung bei 60 °C und 60% rei. Feuchtigkeit während etwa 88 h ausgesetzt.

In den Ausführungsformen der erfmdungsgemässen Dosiseinheit, Muster CL 1565-44A und B enthält jede Kapsel eine alkalische Tablette, die 50 mg MgCOs und 100 mg CaC03 enthält. Die Kapsel des Vergleichsmusters CL 1565-44D enthält ein alkalisches Gemisch genau gleicher Zusammensetzung, jedoch in granulierter Form.

Die Kapsel des Musters CL I565-44A enthält 5 g «Aspirin» einer Teilchengrösse von 0,42 mm, und diejenige des Musters CI 1565-44B enthält 5 g des 10 Gew.-% Stärke enthaltenden «Aspirins» in granulierter Form.

Der Kapselinhalt des Vergleichsmusters CL 1565-44D entspricht der nachstehenden Formulierung:

CL 1565-44D

10 Gew.-% Stärke enthaltendes «Aspirin» in Granulatform alkalisches Granulat CL 1565-42 «Sta-Rx» 1500 Silikonflüssigkeit 360

g/Kapsel

0,3611g 0,1705 g 0,1309 g 0,0050 g 0,6675 g

Die Stabilität der jeweiligen Produkte wurde bestimmt durch den Gesamtgehalt an Salicylsäure in der Kapsel nach Lagerung während 88 h bei 60 °C und 60% rei. Feuchtigkeit. Die erhaltenen Prüfresultate sind in Tabelle 1 zusammenge-fasst.

Tabelle 1

10

Gesamtgehalt Salicylsäure, mg/Kapsel vor der Lagerung nach der Lagerung

15

CL 1565-44A CL 1565-44B CL 1565-44D

0,3 0,2 0,7

1,2

1,1

_*

* Das Muster war vollständig zersetzt.

Zusammenfassung

1. Das Muster mit dem Alkaligemisch in Granulatform 2o war vollständig zersetzt.

2. Die Prüfresultate zeigen keinen nennenswerten Unterschied zwischen der «Aspirin» einer Teilchengrösse von 0,42 mm enthaltenden und der ein Gemisch von «Aspirin» und 10 Gew.-% Stärke in Granulatform enthaltenden Kapsel.

25

Beispiel 4 Formel CL1565-83A

Dosiseinheit

Nr. Komponenten

Mengenanteile

30 mg/Kapsel

für 120 000 • Kapseln, g

Teil I für die Herstellung

der alkalischen Tablette

35 23,90

1 Magnesiumcarbonat

2 868

95,60

2 Calciumcarbonat

II 473,0

38,24

3 Magnesiumoxid

4 588,8

2,87

4(a) Stärke (intern)

2294,4

16,25

4(b) Stärke (extern)

40

5 entionisiertes oder dest. Wasser

1000

176,86

0,35

6 Magnesiumstearat

42,0

177,21 mg

21265,2 g

45

20,00 50 Bereich (10-30) 2,00 Bereich

5S (2-5) 55 0,20

500,00

Teil II für die Herstellung eines «Aspirin» enthaltenden

Gemischs modifizierte Stärke

«Sta-Rx» 1500 (getrocknet) 2400

9 10

Dimethylpolysiloxan-Flüssigkeit 360, medizinische Reinheit, 350mm2/s Polyoxyäthylen(20)sorbitan-monooleat «Tween» 80 «Aspirin», Teilchengrösse 0,177 mm

60

704,20

240

24

60 000 62 664

Herstellung A) Alkalisches Vorgranulat a) Im Bandmischer wird mit den Komponenten 1,2 und 65 3, d.h. Magnesiumcarbonat und -oxid und Calciumcarbonat beschickt.

b) Die interne Stärke (4a) wird in siedendem Wasser bei 100°C hydrolysiert.

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c) Die unter b) und a) erhaltenen Produkte werden gründlich miteinander vermischt.

d) Die restliche externe Stärke (4b) wird zum Produkt unter c) gegeben und während 5 min gemischt.

e) Das Produkt unter d) wird in einer «Tornado»-Mühle mit einem 19 mm Sieb gemahlen.

f) Das Produkt unter e) wird in einem Wirbelbett-Trock-ner auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1-3 Gew.-% getrocknet.

g) Das unter f) erhaltene, getrocknete Granulat wird durch einen Oszillator mit 1,405 mm Maschenweite getrieben.

h) Das Magnesiumstearat (6) wird zugegeben und in einem V-Mischer durchgemischt.

B) Herstellung der alkalischen Tablette

Das unter A erhaltene Granulat wird auf einer beschriebenen Gesenkpresse mit konkavem Pressstempel von 5,56 mm Durchmesser zu Tabletten gepresst, die pro Tablette ein Gewicht von 177,2 mg, eine Dicke von 5,7 mm, eine grösste diagonale Abmessung von 6,2 + 0,12 mm und eine Zerfalldauer von 10-30 s aufweisen.

C) Herstellung des «Aspirin» enthaltenden Gemischs

Ein Bandmischer wird mit dem «Aspirin» (10) und dem getrockneten «Sta-Rx» 1500 (7) beschickt. Das Gemisch wird mit den vereinigten Flüssigkeiten 8 und 9, d.h. der Silikonflüssigkeit und dem «Tween 80» besprüht, und dann wird während 10 min gründlich durchgemischt. D) Herstellung der fertigen Kapseln Unter Verwendung eines halbautomatischen, beispiels-s weise «Elanco» 85 oder eines Hochgeschwindigkeits-Kapsel-füllautomaten, beispielsweise H&K1200 wird mittels einer Zuführvorrichtung in leere, offene Gelatinekapseln der Nr. 0 je eine der erhaltenen alkalischen Tabletten eingeführt, danach wird der benötigte Mengenanteil von 522,2 mg des io «Aspirin» enthaltenden Gemischs eingefüllt und die Kapsel dann durch Aufsetzen deren oberen Teils verschlossen.

Für die Prüfung der Säure-Verbrauchsfahigkeit wurden gemäss Beispiel 4, Formel CL 1565-83A, hergestellte alkalische Tabletten mit 0,1 N HCl auf bekannte Art zur Reaktion 15 gebracht, um die Säureverbrauchsfähigkeit zu prüfen. Der ermittelte Wert betrug 4,3 ± 0,2 Milliäquivalente, im Vergleich zum errechneten theoretischen Wert von 4,3 Milli-äquivalenten. Im Gegensatz dazu ergab eine Vergleichstablette ähnlicher Grösse mit einem Gewicht von 190 mg, ent-2o haltend 50 mg Magnesiumcarbonat und 120 mg Calciumcarbonat bei gleicher Bestimmung der Säureverbrauchsfahig-keit einen Wert von nur 3,4 Milliäquivalenten.

Obwohl im vorstehenden bestimmte Ausführungsformen der Erfindung erläutert wurden, ist es für den Fachmann of-25 fensichtlich, dass im definierten Rahmen der Erfindung viele Veränderungen und Modifikationen möglich sind.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Dosiseinheit in Form einer Kapsel, die mindestens eine alkalische Tablette und Acetylsalicylsäure, die in der Kapsel in Form eines Pulvers oder Granulats vorliegt, enthält.
2. Dosiseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Tablette eine Dicke im Bereich von 5,33-6,23 mm aufweist.
3. Dosiseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Tablette kugelige oder nahezu kugelige From aufweist.
4. Dosiseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetylsalicylsäure in der Kapsel in einem Mengenanteil von 160-650 mg, vorzugsweise 400-500 mg, vorliegt.
5. Dosiseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der in der Kapsel enthaltene Mengenanteil alkalischen Materials 20-150 Gew.-%, vorzugsweise 30-100 Gew.-%, bezogen auf den Mengenanteil der in der Kapsel enthaltenen Acetylsalicylsäure, beträgt.
6. Dosiseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Tablette ein Gemisch von alkalischen Materialien enthält.
7. Dosiseinheit nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von alkalischen Materialien Magnesium- und Calciumcarbonat, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von Magnesium- zu Calciumcarbonat von s 1:1 bis 1:3, enthält.
8. Dosiseinheit nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von alkalischen Materialien zusätzlich eine Magnesium-Oxykomponente in Form von Magnesiumoxid und/oder -hydroxid enthält, und dass der Mengenanteil io der in der Kapsel enthaltenen Acetylsalicylsäure 325-650 mg beträgt.
9. Dosiseinheit nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch von alkalischen Materialien, bezogen auf das Gewicht der in der Kapsel enthaltenen i5 Acetylsalicylsäure, 5-20 Gew.-% Calciumcarbonat, 2-10 Gew.-% Magnesiumcarbonat und 2-20 Gew.-% einer Magnesium-Oxykomponente enthält.
10. Dosiseinheit nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel mindestens

20 eine weitere, zusätzliche, pharmazeutisch wirksame Komponente, ausgewählt aus der Gruppe von Analgetika, Dekon-gestantien, Antihistaminika und einem Gemisch von Dekon-gestantien, Antihistaminika und antitussiven Mittel, enthält.