DE2611041C2

DE2611041C2 -

Info

Publication number: DE2611041C2
Application number: DE2611041A
Authority: DE
Inventors: Prabhakar Ranchhordas Pearl River N.Y. Us Sheth; Jacques Levon Pine Brook N.J. Us Tossounian
Original assignee: F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1975-03-17
Filing date: 1976-03-16
Publication date: 1988-06-09
Also published as: SE433804B; DE2611041A1; ATA192276A; LU74558A1; DK113676A; NL190313B; NL7602776A; FR2304354A1; JPS638084B2; SE7603325L; GB1546448A; MC1101A1; DK148344C; AU505355B2; AR222624A1; PH14927A; CH630257A5; AT353415B; IE43083B1; PT64907A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit Retard-Effekt in Form von Kapseln oder Tabletten einer homogenen, vermahlenen Mischung eines oder mehrerer Medikamente, bis zu 80 Gew.-% von therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.-% eines fettartigen Materials und eines genügenden Anteils eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrocolloid im wesentlichen in trockener Form vorliegt und nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht, das fettartige Material ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 hat, und die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft kleiner als 1 ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Formulierung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Hydrocolloid im wesentlichen in trockener Form einmischt, ein fettartiges Material mit einem spezifischen Gewicht von kleiner als 1 einsetzt und die Mischung nach Vermahlen und gründlicher Durchmischung so formt, daß nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht, und die Dichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft kleiner als 1 ist.

Der Vorteil der Verabreichung einer Einzeldosis eines Medikamentes, welches den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt im Gegensatz zur Verabreichung einer Anzahl Einzeldosen zu bestimmten Intervallen ist in der pharmazeutischen Kunst längst bekannt. Der Vorteil für Patient und Kliniker, welcher darin besteht, daß über einen verlängerten Zeitraum ein beständiger und einheitlicher Blutspiegel der Medikation besteht, ist ebenfalls bekannt. Bei den meisten Retard-Formulierungen, die in der pharmazeutischen Art bekannt sind, wird der Wirkstoff entweder mit verschiedenen Dicken gewisser Sorten von relativ unlöslichem Material beschichtet oder in ein steifes Gitter von harzigem Material eingebettet. Der Hauptzweck solcher Zubereitungen ist die kontinuierliche Absorption des Wirkstoffs in der Blutbahn durch Ersatz des verbrauchten Materials, wobei die Arzneiform den gastrointestinalen Trakt des Patienten passiert.

Die oben kurz geschilderten herkömmlichen Wege zur Herstellung von Formulierungen mit Retard-Wirkung können nachteilig sein, indem gewisse Klassen von Aktivsubstanzen aufgrund ihrer physiochemischen Eigenschaften und/oder geeigneten Absorptionsorten für die Absorption während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht geeignet sind. Beispielsweise werden die meisten sauren Medikamente grundsätzlich vom Magen absorbiert, während die meisten basischen Medikamente in erster Linie von den Därmen absorbiert werden. Die meisten Medikamente verändern bei der Passage von den stark sauren Bedingungen des Magens zu den neutralen bis alkalischen Bedingungen der Därme den Grad ihrer Löslichkeit. So z. B. sind Eisensalze im Magen besser löslich als in den Därmen. Schließlich gibt es Medikamente, z. B. Antacida, welche im Magen wirken sollen und daher ihre heilsamen Eigenschaften verlieren, wenn sie in die Därme übertreten.

Im Hinblick auf die obigen Ausführungen wird klar, daß eine große Zahl von Medikamenten für herkömmliche Retard- Formulierungen, welche nicht im Magen behalten werden und welche das Medikament in den Därmen freisetzen, nicht geeignet sind. Es ist ebenfalls klar, daß eine Retard-Formulierung, welche im Magen verbleibt und welche das Medikament über einen verlängerten Zeitraum im Magen freigibt für derartige Wirkstoffe ausgezeichnet geeignet ist. Eine derartige Retard-Formulierung wird durch die vorliegende Erfindung geschaffen.

Das Retard-Prinzip, welches die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung charakterisiert, ist einzigartig, d. h. die Formulierung bleibt für eine ausgedehnte Zeit frei schwimmend auf dem Magensaft, während welcher Zeit praktisch das gesamte Medikament freigesetzt wird. Obwohl mehrere Retard-Mechanismen bekannt sind und auch das Konzept einer schwimmenden Formulierung bekannt ist, existiert kein Anhaltspunkt für die Anwendung des Schwimmeffektes für Retard-Formulierungen, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist.

Beispielsweise wird im US-Patent 34 18 999 eine Tablette erwähnt, welche schwimmend ist. Die Schwimmfähigkeit dieser Tablette ist jedoch nur erwähnt als Hilfsmittel zum Schlucken, und es ist kein Anhaltspunkt enthalten, dieses Schwimmprinzip bei Retard-Formulierungen anzuwenden. Darüber hinaus müssen die Tabletten gemäß dem erwähnten US-Patent eine ursprüngliche Dichte von weniger als 1 haben, wogegen die Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung nicht derart limitiert sein müssen.

Das Konzept einer Tablette, welche in Kontakt mit Magensaft aufquillt ist ebenfalls bekannt. Beispielsweise werden im US-Patent 35 74 820 Tabletten beschrieben, welche im Kontakt mit Magensaft zu einer Größe aufschwellen, daß sie den Pylorus nicht passieren können und deshalb im Magen verbleiben. Es ist ganz klar, daß diese Tabletten nicht schwimmen, denn falls sie schwimmen würden, wäre ihre Größe bezüglich der Passage des Pylorus ohne Konsequenz.

Die Einverleibung eines quellbaren Hydrocolloids in eine Retard-Tablette ist ebenfalls bekannt. Im US-Patent 31 47 187 wird die Einverleibung eines quellbaren Gummis oder eines proteinhaltigen Materials in eine Retard-Tablette beschrieben, wobei diese Maßnahme bei der Auflösung der Tablette helfen soll, damit eine größere Oberfläche zur Verdauung kommt. Im genannten US-Patent ist jedoch keine Angabe, daß diese Tabletten zum Schwimmen bestimmt sein sollen. Dies wird weiter durch die Tatsache klar, daß alle Bestandteile in einer Schmelze vereinigt werden, welche nachher gekühlt und granuliert wird. Das Hydrocolloid wird demnach in der Art herkömmlicher Tablettenbindemittel formuliert, ganz im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung, wo das Hydrocolloid in trockener einheitlicher Form zur Formulierung gegeben wird, wobei es die Funktion erfüllt, die Schwimmfähigkeit der Tablette zu fördern.

Schließlich wird im US-Patent 30 65 143 die Verwendung eines Hydrocolloides in Retard-Tabletten beschrieben, bei denen an der Oberfläche der Tablette eine wasserundurchlässige Schicht entsteht, welche nach und nach erodiert und so den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freigibt. Im erwähnten US-Patent ist jedoch kein Anhaltspunkt zu finden, daß dieses Phänomen dazu verwendet werden könne, eine hydrodynamisch ausgeglichene Tablette zu erzielen, welche während einer ausgedehnten Zeit auf dem Magensaft schwimmt, wie dies gemäß vorliegender Erfindung der Fall ist.

Gemäß vorliegender Erfindung werden Formulierungen zur Herstellung fester Retard-Formen zur oralen Verabreichung geschaffen, welche hydrodynamisch ausgeglichen sind und im Kontakt mit Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen und deshalb auf dem Magensaft, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1,004 und 1,010 aufweist, schwimmen. Die Retard-Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung umfasen eine homogene Mischung eines oder mehrerer Medikamente mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden, welche in Kontakt mit dem Magensaft bei Körpertemperatur eine weiche gelatinöse Masse an der Oberfläche des Gemisches bilden, wobei sich die Mischung leicht ausdehnt und so eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht. Der Wirkstoff wird von der Oberfläche dieser gelatinösen Masse langsam freigesetzt, wobei die Masse aufgrund ihrer Schwimmfähigkeit auf dem Magensaft schwimmen bleibt. Nachdem schließlich praktisch das gesamte Medikament freigesetzt worden ist, verschwindet die gelatinöse Masse. Die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung wird oral in Form von Tabletten oder Kapseln, z. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln, verabreicht.

Nach der oralen Einnahme von pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine vorhandene Kapselhülle oder Tablettenfilmschicht aufgelöst, wobei der Inhalt in Kontakt mit dem Magensaft gelangt. Nach dem Kontakt mit dem Magensaft wird das äußerste hydrophile Colloid hydratisiert und bildet eine äußere Schicht, welche die Kapselform oder die Tablette zusammenhält und deshalb die Zerstörung der Masse verhindert. Diese hydratisierte Schicht wird nachher langsam gelöst und läßt Wirkstoff frei. Eine Freisetzung von Wirkstoff ist auch gegeben durch ein Auslaugen an oder bei der Oberfläche der Masse. Sobald eine neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt wird, erfolgt Hydratisierung, wobei die Einheit der Schicht beibehalten wird. Dieses Verfahren wird kontinuierlich wiederholt bis praktisch der gesamte Wirkstoff ausgelaugt ist. Darauf löst sich die verbleibende Matrix, welche nach wie vor auf dem Magensaft schwimmt und verschwindet.

Es wurde gefunden, daß das mit der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung erreichte Freisetzungsverhalten und die erzielten Blutspiegel gegenüber bekannten Retard- Mechanismen Vorteile aufweisen. Dies insbesondere, wenn die enthaltenen Medikamente hauptsächlich im Magen oder Duodenum absorbiert werden bzw. dort ihre therapeutische Wirksamkeit entfalten. Retard-Formulierungen, hergestellt gemäß vorliegender Erfindung, bringen unerwarteter Weise optimale Blutspiegel mit gewissen Medikamenten, wie z. B. Chlordiazepoxyd. Die Resultate mit Chlordiazepoxyd waren bekannten Retard-Formulierungen, welche früher untersucht wurden, überlegen, indem die früheren Formulierungen ungenügende Blutspiegel bewirkten. Darüber hinaus schafft die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung überraschenderweise ein ausgezeichnetes Mittel für die Verabreichung von Antiacida über einen verlängerten Zeitraum.

Für die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung geeignete Hydrocolloide umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Gummis, modifizierte celluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen wie z. B. Acacia, Tragacanthgummi, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen, Gelatine, Casein, Zein, Bentonit und dergleichen. Ein gemäß vorliegender Erfindung bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung dieses Materials in pharmazeutischen Zubereitungen ist bekannt. So z. B. wird im US-Patent 35 55 151 die Verwendung derartiger Hydrocolloide in Antacida-Retard-Formulierungen beschrieben.

Um die vorliegende Erfindung erfolgreich zu vollziehen, muß das verwendete Hydrocolloid in saurem Medium, z. B. in Magensaft mit einem pH gleich wie 0,1 N Salzsäure, d. h. einem pH von ungefähr 1,2, hydratisieren. Weiterhin ist wichtig, daß - obwohl die ursprüngliche Massendichte der Formulierung gemäß vorliegender Erfindung größer als 1 sein kann - die Formulierung hydrodynamisch ausgeglichen ist und in Kontakt mit dem Magensaft eine Massendichte von weniger als 1 aufweist, damit die Schwimmfähigkeit garantiert ist. Es bestehen eine Menge von Methoden, mit denen die Freigaberate des Wirkstoffes aus der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung eingestellt werden kann. Eine erste Methode besteht in der Wahl eines bestimmten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, welche die Freigaberate beeinflussen. So z. B. hydratisieren hochviskose Hydrocolloide, z. B. Methylcellulose 60 HG, 4000 cps, langsamer als niederviskose Hydrocolloide, z. B. Methylcellulose 60 HG, 10 cps, und behalten daher über eine längere Zeit eine weiche Masse. Weiter können Formulierungen eßbare, pharmazeutisch inerte fettige Materialien mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 beigefügt werden, wobei die hydrophilen Eigenschaften der Formulierungen vermindert und deshalb die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöht werden. Beispiele solcher Materialien umfassen: eine gereinigte Qualität von Beeswax; Fettsäuren; langkettige fettige Alkohole wie z. B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Glyceride wie Glycerylester von Fettsäuren oder hydrierten aliphatischen Säuren wie z. B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydriertem Castoröl und dergleichen; Öle wie Mineralöl und dergleichen.

Den Retard-Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung können zusätzlich auch eßbare, nicht-toxische Ingredienzien, welche bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen bekannt sind, einverleibt werden, wie z. B. Excipientien, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Tablettierungsgleitmittel und dergleichen. Wahl und Anteil solcher zu verwendender Materialien liegen im Bereich des Wissens des Fachmanns. Es muß jedoch beachtet werden, daß solche herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe, welche einen negativen Einfluß auf das hydrodynamische Gleichgewicht der Retard- Formulierung gemäß vorliegender Erfindung haben könnten, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht geeignet sind.

Der Anteil an Wirkstoff oder an Wirkstoffgemischen in der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung kann über einen weiten Bereich variieren, d. h. von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 90 Gew.-%. Der Anteil an Wirksubstanzen ist gewöhnlich zwischen ungefähr 5 Gew.-% bis 50 Gew.-%. Die Faktoren, welche den Anteil der Wirksubstanzen in der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung bestimmen, sind z. B. der Anteil der erforderlich ist, um die volle therapeutische Dosierung zu gewähren, die Massendichte davon, die hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften davon, die Stabilität davon und dergleichen. Diese Eigenschaften sind bekannt oder für den Fachmann leicht feststellbar. Die Formulierungsrichtlinien, die zu beachten sind, um irgendeinen therapeutisch aktiven Stoff in eine Retard- Formulierung gemäß vorliegender Erfindung einzuverleiben, liegen ebenfalls im Wissen des Fachmanns.

Der Anteil des vorhandenen Hydrocolloidbestandteils in der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung kann ebenfalls über einen weiten Bereich, d. h. von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 99,9 Gew.-% variieren. Der Anteil an Hydrocolloidingrediens, welcher verwendet wird, variiert in Relation zu Anteil und Eigenschaften von Wirkstoff und inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen. Im allgemeinen beträgt der Anteil an Hydrocolloid zwischen ungefähr 20 Gew.-% und ungefähr 75 Gew.-%.

Wenn fettartiges Material oder ein Gemisch davon in der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung vorhanden ist, so umfaßt dieses Material bis zu ungefähr 60 Gew.-% der gesamten Formulierung. Sofern die Formulierung ein fettartiges Material enthält ist dieses Material im allgemeinen in einem Anteil von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-% vorhanden. Der Anteil des fettartigen Materials, welches verwendet wird, wird gesteuert durch den Anteil und die physikalischen Charakteristika von sowohl dem Wirkstoff wie dem Hydrocolloid mit dem Ziel, eine hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung zu erzielen, d. h. eine Formulierung, welche im Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht.

Der Anteil von vorhandenen, eßbaren, inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen in der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung variiert ebenfalls im Zusammenhang mit den Anteilen und physikalischen Eigenschaften der anderen Ingredienzien. Materialien, welche ihrerseits eine Massendichte von weniger als 1 aufweisen, werden die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöhten. Viel wichtiger ist, daß es möglich ist, durch die Wahl von inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen die Freisetzungsrate der Formulierung zu modifizieren. So z. B. erhöhen lösliche Excipientien, z. B. Lactose, Mannit und dergleichen, die Freisetzungsrate, wogegen unlösliche Excipientien, z. B. Dicalciumphosphat, Terra-alba und dergleichen eine Verminderung bewirken. Sofern solche pharmazeutischen Hilfsstoffe in der Formulierung gemäß vorliegender Erfindung verwendet wurden, können sie bis zu 80 Gew.-% der endgültigen Formulierung ausmachen. Im allgemeinen sind solche konventionellen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Anteilen von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 60 Gew.-% der Formulierung vorhanden. Verwendung und Wahl solcher Materialien liegen im Wissen des Fachmanns, doch müssen die Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Die hydrodynamisch ausgeglichenen Retard-Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sofern die Formulierung gemäß der Erfindung in Form von Kapseln verabreicht werden ist lediglich erforderlich, daß man alle Ingredienzien gut mischt und mahlt oder verkleinert, um ein homogenes Gemisch von relativ kleiner Partikelgröße zu erhalten. Um ein sauberes Füllgewicht in der Kapsel zu erreichen muß jedoch gelegentlich die konventionelle Technik des Zusammenklumpens, Naßgranulierens oder Extrudierens angewendet werden. Das erhaltene Gemisch wird dann in geeignete pharmazeutische Kapseln gefüllt, wobei Hartgelatinekapseln bevorzugt sind. Die Kapsel sollte vollständig gefüllt sein. Die Richtlinien zur Erzielung dieses Effektes liegen im Wissen des Fachmanns.

Sofern die Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung in Form von Tabletten verabreicht werden, werden diese Tabletten in an sich bekannter Weise hergestellt. In vielen Fällen ist es notwendig die Technik der nassen Granulierung mit anschließender Pressung der Tabletten zu benutzen. Sofern jedoch die physikalischen Eigenschaften der Bestandteile dies erlauben, können Tabletten auch durch direktes Verpressen einer homogenen Mischung der Ingredienzien hergestellt werden. Solche Tabletten enthalten konventionelle Tablettierungsgleitmittel und können ebenfalls andere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern diese die früher erwähnten Kriterien erfüllen. Es ist zu beachten, daß viele der Hydrocolloide, welche gemäß der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auch herkömmlicherweise bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen als Tablettenbindemittel verwendet werden, und als solche in Form einer Lösung oder Dispersion in einem geeigneten Lösungsmittel der Tablettenformulierung einverleibt werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird jedoch der Hydrocolloidbestandteil der Formulierung in trockener Form einverleibt, damit er von der nassen Garnulierungstechnik - sofern diese verwendet wird - ausgeschlossen ist. Ein kleiner Prozentsatz an Hydrocolloidbestandteil kann jedoch in Übereinstimmung mit herkömmlichen Techniken als Tablettenbindemittel verwendet werden. Sofern ein solches Hydrocolloid in herkömmlicher Weise als Tablettenbindemittel verwendet wird und in Form einer Lösung mit der Formulierung vereinigt wird, erleichtert ein solches Hydrocolloid die Schwimmfähigkeit der so hergestellten Tabletten nicht.

Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung können auf herkömmlichen Tablettierungsmaschinen hergestellt werden. Kritisch ist jedoch, daß die Tabletten nicht zu einem Grad von Härte verpreßt werden, daß sie in Kontakt mit Magensaft nicht mehr eine Massendichte von weniger als 1 erreichen. Gemäß der vorliegenden Erfindung schwimmen auch Tabletten auf dem Magensaft, welche ursprünglich eine Dichte von größer als 1 aufweisen. Diese Schwimmfähigkeit ist das Resultat der Kombination von einerseits der Erhöhung des Massenvolumens der Tablette, wenn sie in Kontakt mit dem Magensaft kommt bedingt durch das Hydratisieren und Aufschwellen der Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche einerseits und der Tatsache, daß die im Tablettenzentrum entstehenden internen Lücken durch die von den Hydrocolloidpartiklen geformten Schicht trocken bleiben. Es ist deshalb kritisch, daß die Tabletten nicht zu einem solchen Grad von Härte verpreßt werden, daß die Porosität stofflich reduziert wird und daß die Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche nicht so dicht zusammengedrängt werden, daß eine rasche Hydratisierung verzögert wird. Es ist zu beachten, daß die maximale Härte, welche erforderlich ist, um eine Tablette mit einer Initialdichte von größer als 1 zu erreichen, sowohl von gesagter Initialdichte dieser Tablette sowie von der Größe der Tablette abhängt. Die Härte für eine Tablette liegt zwischen dem Maximum, bei welchen eine schwimmende Tablette gemäß Lehre der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann, und einem Minimum, welches durch pharmazeutische Stabilitätstests während des Versands und dergleichen bedingt ist. Dieser Härtebereich kann durch pharmazeutische Standard-Härtemessungen leicht bestimmt werden, wobei gleichzeitig die Schwimmfähigkeit von Tablettenproben verschiedener Härte im Magensaft getestet werden kann. Solche Bestimmungen gehören zum Wissen des Fachmanns.

Als Wirkstoff oder Wirkstoffkombination für die Retard- Formulierung gemäß vorliegender Erfindung kommen alle in Frage, welche für orale Administration geeignet sind und für welche eine Retard-Therapie medizinisch empfehlenswert ist. Es ist klar, daß die vorliegende Erfindung nicht auf bestimmte Wirkstoffe oder Klassen von Wirkstoffen begrenzt ist. Im weiteren ist die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung nicht beschränkt auf Medikamente, welche hauptsächlich im Magen absorbiert werden, da gefunden wurde, daß die Formulierung ebenfalls wirksam ist mit Medikamenten, welche von den Därmen absorbiert werden, wie z. B. Chlorpheniraminmaleat. Die Retard- Formulierung gemäß vorliegender Erfindung kann klarerweise nicht bei Medikamenten verwendet werden, welche säureempfindlich sind. Zu den verschiedenen Klassen von Wirkstoffen, welche vorteilhafterweise in Retard-Form verabreicht werden, gehören z. B. die Antibiotika, z. B. Penicillin, Cephalosporin und Tetracyclin, Catacholamine, wie z. B. Epinephrin, und die Amphetamine, Analgetika, z. B. Aspirin, Sedativa, z. B. die Barbiturate, Anitkonvulsiva, Antibrechmittel, Muskelrelaxantien, Hypotensiva, die Vitamine und dergleichen. Es wird in der Literatur berichtet, daß die durch Aspirin verursachte Magenreizung durch den Kontakt dieser sehr sauren Substanz mit den Magenwänden bedingt ist. Aus diesem Grund ist die Formulierung gemäß vorliegender Erfindung besonders geeignet für die Verabreichung von Aspirin, da die Formulierung auf dem Magensaft schwimmend bleibt.

Eine Klasse von Wirkstoffen, welche für die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung besonders geeignet ist, sind die Benzodiazepine, z. B. Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam, Bromazepam und dergleichen. Es ist beachtenswert, daß nach einer Anzahl erfolgloser Versuche mit bekannten Retard-Mechanismen überlegene Resultate mit Chlordiazepoxyd erzielt wurden unter Verwendung der Formulierung gemäß vorliegender Erfindung. Bei den Benzodiazepinen wird die Formulierung gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise in die Form einer Kapsel gebracht.

Die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung ist ebenfalls besonders geeignet bei der Verabreichung von Wirkstoffen, welche nur im Magen oder dem oberen Teil der Därme absorbiert werden, wie z. B. Eisensalze, wie Eisenfuramat oder für Wirkstoffe, welche ihren therapeutischen Einfluß im Magen ausüben, wie z. B. Anticida wie Oxyde, Hydroxyde und Carbonate von Magnesiumaluminiumhydroxyd, Magnesiumtrisilikat und dergleichen. Sofern solche Substanzen Kohlendioxyd erzeugen, werden die Blasen durch die hydratisierte äußere Schicht eingefangen und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Anteile an Kohlendioxyd erzeugenden Basen können auch in nicht Antacida- Formulierungen verwendet werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Es liegt weiterhin im Rahmen der vorliegenden Erfindung die hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung gemäß vorliegender Erfindung als eine Schicht einer Zweischichttablette zu verabreichen. Die andere Schicht enthält den Wirkstoff in einer konventionellen Formulierung frei von die Wirkstoffabgabe verzögernden Ingredienzien. Diese einzigartige Tablette bewirkt nach Einnahme eine sofortige Freisetzung von Wirkstoff und die Bildung einer schwimmenden Schicht, welche den freizusetzenden Wirkstoff enthält, und über eine Zeitperiode im Magen zurückbehalten wird. Eine solche einzigartige Zweischichttablette ist besonders geeignet für die Verabreichung von Antacida.

Es wurde gefunden, daß die Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung auf dem Magensaft schwimmend bleibt, ungeachtet davon, ob Tenside oder Nahrungsmittel vorhanden sind. Weitere wurde gefunden, daß die Wirksamkeit eines Wirkstoffes bei Verwendung der Retard-Formulierung gemäß vorliegender Erfindung unabhängig vom Absorptionsort des einzelnen Wirkstoffes ist. Bei Hunden, welchen Bariumsulfat enthaltende Kapseln in der Formulierung gemäß vorliegender Erfindung verabreicht wurden, konnte durch Röntgenstrahltechnik gezeigt werden, daß die Formulierung auf dem Magensaft schwimmen bleibt und nicht an den Magenwänden klebt.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Chlordiazepoxyd enthaltende Kapsel wird wie folgt hergestellt:

Ingredienzienmg/Kapsel

Chlordiazepoxyd 30,6 Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps100,4 Lactose, wasserfrei 30,0 Hydriertes Baumwollsamenöl 58,0 Talk 50,0 Magnesiumstearat 6,0 Gesamtgewicht275,0

Das Chlordiazepoxyd, die Methylcellulose und die Lactose werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt, worauf die Mischung bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet wird. Hierauf wird das Sterotex K, der Talk und das Magnesiumstearat zur Mischung gegeben, worauf während weiteren 5 Minuten vermischt wird. Die Mischung wird dann bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Misch- und Mahlvorgehen wird wiederholt, und die Mischung wird in undurchsichtige rosa Kapseln der Größe 2 gefüllt. Die so erhaltenen Kapseln wurden zur Bestimmung der Freisetzungsraten in vitro in künstlichem Magensaft nach der "rotating bottle technique" geprüft. Die Ergebnisse dieser Tests gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.
Zeit (Stunden)Magensaft (pH 1,2)

0 0 1 39 2 61 3,5 86 5 94 7100

Beschleunigte chemische Stabilitätstests bei 55°C, im Lichttest und bei 37°C/85% relativer Luftfeuchtigkeit in beiden Fällen in bernsteinfarbenen und Polyäthylenflaschen mit einem Silicagelstopfen zeigten, daß die Kapseln eine annehmbare Stabilität aufweisen.

Proben der obenerwähnten Kapseln wurden im Vergleich mit drei herkömmlichen Kapseln je enthaltend 10 mg Chlordiazepoxyd und bei 0,4 und 8 Stunden verabreicht in vivo an Menschen getestet. Die Resultate gehen aus der Tabelle II hervor.

Tabelle II

Aus den obigen Daten wird klar, daß die Retard-Kapsel im Resultat sehr gut übereinstimmt mit der Verabreichung von Einzeldosiskapseln.

Beispiel 2

Eine antianämische Retard-Kapsel wird wie folgt hergestellt:

Ingredienzienmg/Kapsel

Eisenfumarat150 Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps100 Lactose100 Talk 40 Magnesiumstearat 10 Gesamtgewicht400

Das Eisenfumarat, die Hydroxypropylmethylcellulose und die Lactose werden homogen gemischt und bei mittlerer Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Der Talk und das Magnesiumstearat werden mit einem Aliquot der ursprünglichen Mischung gemischt, durch ein 60-Maschen-Sieb gesiebt und dann zum Rest der ursprünglichen Pulvermischung gegeben. Die Formulierung wird dann während weiteren 15 Minuten gemischt und in Kapseln der Größe Nr. 1 abgefüllt.

Die Auflösungsrate der Kapsel wurde nach der modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute in Magensaft geprüft. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III gegeben.
Zeit (Stunden)Magensaft (pH 1,2)

0 0 145 285,7 398,6

Die Kapsel verblieb schwimmend während dem Test. Die Freisetzung von Eisenfumarat aus Kapseln, welche in einem Medium mit verändertem pH geprüft wurden, war aufgrund der geringen Löslichkeit von Eisenfumarat in relativ höheren pH-Medien sehr gering. Solche Testresultate zeigen den Effekt von Eisenfumarat in konventionellen Retard-Formulierungen, welche nicht im Magen zurückgehalten werden.

Beispiel 3

Antacida-Retard-Kapseln werden wie folgt hergestellt:

Ingredienzienmg/Kapseln

Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat-Copräzipitat254,7 Magnesiumoxyd, leicht127,0 wasserhaltige Lactose 20,3 Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 63,0 Gum Karaya, Stein Hall 31,0 Talk, Tablettenqualität 24,0 Magnesiumstearat 5,0 Gesamtgewicht525,0

Das Aluminiumhydroxyd-Magnesiumcarbonat-Copräzipitat, Magnesiumoxyd leicht, Lactose und Magnesiumstearat werden während 10 Minuten in einem geeigneten Mischer vermischt und dann durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird dann zerklumpt und brikettiert. Die Preßlinge werden in einer Verkleinerungsmaschine verkleinert, worauf die erhaltenen Körner mit den übrigen Ingredienzien gut durchmischt werden, worauf man die Mischung unter Verwendung herkömmlicher Kapselfüllmaschinen in Kapseln der Größe Nr. 0 einfüllt.

Da das Federal Register keine spezifische Methode zur Testung von Retard-Antacida-Formulierungen bietet wurden die Kapseln der folgenden Methode geprüft. Eine Kapsel wird in eine 300 ml 0,1 N Salzsäure enthaltende Flasche gegeben, worauf die Flasche verschlossen und mit 40 Touren pro Minute rotiert wird. Nach einer bestimmten Zeit wird eine 50-ml-Probe entnommen und mit 0,1 N Natronlauge auf pH 3,5 titriert, welcher Wert der Neutralisationspunkt ist, der im Federal Register für die Neutralisierungsfähigkeit von Säuren angegeben wird. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle IV angegeben. Die Kapseln verblieben während dem Versuch schwimmend.
ZeitFreigabe des Antacidums

1. Stunde 42,1% 2. Stunde 96,7% 3. Stunde104%

Beispiel 4

Aspirin-Retard-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

Ingredienzienmg/Kapsel

Acetylsalicylsäure, mikronisiert400 wasserfreies Dicalciumphosphat 20 Hydroxypropylcellulose 40 Tragacanth100 Gesamtgewicht560

Alle Ingredienzien mit Ausnahme des Tragacanths werden gründlich durchmischt und durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird mit wasserfreiem Äthanol granuliert, getrocknet und gemahlen. Das Tragacanth wird dann mit der Mischung vermischt und das ganze wird in Kapseln der Größe Nr. 0 abgefüllt. Es wurde gefunden, daß die Kapseln auf dem Magensaft schwimmend verbleiben.

Beispiel 5

Riboflavin enthaltende Retard-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

Ingredienzienmg/Kapsel

Riboflavin Typ S*) 15 Hydroxypropylmethylcellulose110 Lactose120 Talk 30 Magnesiumstearat 5 Gesamtgewicht280

*) Eine Art Riboflavin, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie weniger löslich und mehr kristallin ist, als Riboflavinphosphat.

Alle Ingredienzien werden gründlich gemischt und in Gelatinekapseln der Nr. 2 abgefüllt. Die Freigaberate im Magensaft wurde nach der modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute festgestellt. Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle V enthalten.
Zeit (Stunden)% an freigesetztem Wirkstoff

1/234 145,3 262,6 3 1/284,7 592,6

Die Kapseln verblieben während des Testes schwimmend.

Beispiel 6

Riboflavin enthaltende Retard-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:

Ingredienzienmg/Kapsel

Riboflavin, Typ S 15 Guar Gum100 Mannitol Pulver 75 Maisstärke 60 Tragacanth 30 Gesamtgewicht280

Alle Ingredienzien mit Ausnahme des Tragacanths werden vereinigt und in einem geeigneten Mischer vermischt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Mischung gleicher Teile Wasser und Äthylalkohol granuliert. Das nasse Granulat wird durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Granulat wird dann getrocknet und wieder durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Tragacanth wird trocken zum Granulat gegeben, worauf das ganze sorgfältig gemischt und in Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 abgefüllt wird. Die Freisetzungsrate der Kapsel wurde nach der modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle VI wiedergegeben.
Zeit (Stunden)% an freigesetztem Wirkstoff

1/254,5 159,5 265,6 3 1/278,5 588,8

Die Kapseln verblieben während dem Experiment schwimmend.

Beispiel 7

Riboflavin enthaltende Tabletten wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:

Ingredienzienmg/Tablette

Riboflavin-5′-phosphatnatrium*) 21,4 Methylcellulose, 4000 cps 70,0 Mannit 25,0 Natriumcarboxymethylcellulose, hochviskos110,0 Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 60,0 Polyvinylpyrrolidon 20,0 Äthylcellulose, 10 cps 80,6 Talk 10,0 Magnesiumstearat 3,0 Gesamtgewicht400,0

*) enthält 2% an Gewichtsüberschuß.

Das Riboflavin und die Natriumcarboxymethylcellulose werden gut durchmischt und mit dem Polyvinylpyrrolidon ab einer 10gew.-%igen Lösung in Alkohol granuliert. Die übrigen Ingredienzien mit Ausnahme des Talks und des Magnesiumstearats werden gut durchmischt und durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Granulat wird mit der Mischung vereinigt und gut durchmischt. Der Talk und das Magnesiumstearat werden darauf zugegeben, und die gesamte Mischung wird homogen vermischt und unter Verwendung von biconvexen Stempeln zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden zu einer Härte von 4-6 Strong-Copp-Einheiten (SCE) verpreßt, und es wurde gefunden, daß die Härte 10 SCE nicht übersteigen darf. Es wurde gefunden, daß Tabletten mit 4 SCE sofort auf künstlichem Magensaft schwimmen, wogegen Tabletten mit 6 SCE temporär sinken, bevor sie die Oberfläche erreichen. Tabletten mit 10 SCE waren nicht schwimmend.

Für Kontrollzwecke wurden Gelatinekapseln mit der folgenden Formulierung gefüllt:

Ingredienzienmg/Kapsel

Riboflavin-5′-phosphatnatrium 21,4 Maisstärke 73,6 wasserhaltige Lactose150,0 Talk 30,0 Magnesiumstearat 5,0 Gesamtgewicht280,0

Es wurden in vitro-Freisetzungstests nach der modifizierten NF-Methode bei 40 Umdrehungen in der Minute im Magensaft durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII wiedergegeben:

Tabelle VII

100% des Riboflavins, welches in den Kontrollkapseln enthalten ist, wird innerhalb 1/2 Stunde freigesetzt.

Mit fünf Freiwilligen wurde ein in vivo-Test durchgeführt. Die Formulierung wurde 1 bis 1/2 Stunde nach dem Frühstück verabreicht. Als Index für die Riboflavin-Absorption wurden periodisch Urinproben analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII gegeben:

Tabelle VIII

Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigen klar, daß die Riboflavin enthaltende Retard-Tablette im Magen zurückgehalten wurde, da die Absorption des Riboflavins einzig beim proximalen Ende des Dünndarms erfolgt. Die Ergebnisse zeigen klar, daß das Riboflavin von der Retard-Tablette über einen verlängerten Zeitraum bei der geeigneten Absorptionsstelle erhältlich ist. Der zweite ausgesprochene "peak" von Riboflavin aus der Tablette kann bedingt sein durch die enterohepatische Zirkulation, welche - gemäß Literatur - einer konzentrationsabhängigen Relation der Behandlung von Riboflavin durch die Leber zuzuschreiben ist.

Beispiel 8

Aspirin enthaltende Retard-Tabletten werden aus den folgenden Granulaten enthalten:

Granulat Amg

Acetylsalicylsäure500 Hydroxypropylmethylcellulose, 400 cps125 Hydroxypropylmethylcellulose, 15 cps 3 Gesamtgewicht628

Granulat B

Calciumcarbonat, gefällt65 Magnesiumcarbonat20 Mannit10 Carboxymethylcellulose 2 Gesamtgewicht97

Die zwei Granulate werden homogen gemischt und mit 5 mg Talk zu Tabletten von einer Härte von 5-6 SCE verpreßt. Die Härte sollte 11 SCE nicht übersteigen, damit die Tablette schwimmend bleibt.

Beispiel 9

Eine Antacida-Retard-Zweischichttablette wurde wie folgt hergestellt:

Schicht A; sofortige Freisetzung

Bestandteilemg/Tablette

Aluminiumhydroxyd-magnesiumcarbonat-Copräzipitat160,0 Methylcellulose 5,8 Magnesiumoxyd 80,0 Natriumcarboxymethylstärke 10,0 Magnesiumstearat 2,5 Gesamtgewicht258,3

Das Aluminiumhydroxyd-magnesiumcarbonat-Copräzipitat und das Magnesiumoxyd werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Das erhaltene Gemisch wird unter Verwendung einer 2,5%igen Lösung von Methylcellulose in einem Gemisch gleicher Teile Wasser und Äthylalkohol granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 60°C getrocknet. Das trockene Granulat wird dann gemahlen, mit dem Primojel und Magnesiumstearat vereinigt und 5 Minuten gemischt. Die erhaltene homogene Mischung wird dann auf einer herkömmlichen Zweischichttablettenpresse gepreßt.

Schicht B; verzögerte Freigabe

Bestandteilemg/Tablette

Aluminiumhydroxyd-magnesiumcarbonat-Copräzipitat170 Magnesiumoxyd 85 Methylcellulose, 4000 cps (trocken) 90 Methylcellulose, 4000 cps (naß) 6 Äthylcellulose 90 Stärke für Direktkompression 35 gereinigtes Silikondioxyd 30 Magnesiumstearat 23 Gesamtgewicht529

Das Aluminiumhydroxyd-magnesiumcarbonat-Copräzipitat und das Magnesiumoxyd werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von Methylcellulose (naß) in einer Mischung von gleichen Teilen Wasser und Äthylalkohol granuliert, worauf das Granulat über Nacht bei 60°C getrocknet wird. Das erhaltene Granulat wird mit der Methylcellulose (trocken), Äthylcellulose, der Stärke für Direktkompression und dem Syloid vereinigt, worauf das ganze während 10 Minuten gut durchmischt wird. Das Magnesiumstearat wird zugegeben und das Gemisch während weiteren 5 Minuten gemischt. Dieses Gemisch wird dann auf einer herkömmlichen Zweischichttablettenmaschine mit Schicht A zu einer Standard- Zweischichttablette gepreßt. Die annehmbare Härte der Tablette war zwischen 12 und 14 SCE, und es wurde gefunden, daß die Härte 16 SCE nicht übersteigen darf.

Eine Probe einer so hergestellten Antacida-Zweischichttablette wurde in einen Becher mit Magensaft gegeben, worauf die Vorrichtung mit einem magnetischen Rührer bei niedriger Geschwindigkeit gerührt wurde. Es wurde beobachtet, daß die Sofortfreigabeschicht sich abtrennte und sofort in Form von feinen Partikeln auf den Boden des Bechers sank. Die Retard- Schicht verblieb während 2 Stunden schwimmend unter langsamer Wirkstofffreigabe.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung mit Retard-Effekt in Form von Kapseln oder Tabletten, durch Formung einer homogenen Mischung von einem oder von mehreren Medikamenten mit bis zu 80 Gew.-% an therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.-% eines fettartigen Materials und einem genügenden Anteil eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrocolloid im wesentlichen in trockener Form einmischt, ein fettartiges Material mit einem spezifischen Gewicht von kleiner als 1 einsetzt und die Mischung so formt, daß nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht, und die Dichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft kleiner als 1 ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Gemische davon als Hydrocolloide einsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 99,9 Gew.-% an Hydrocolloid verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 75 Gew.-% an Hydrocolloid verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-% an fettartigem Material verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Zweischichttablette hergestellt wird, welche eine erste Schicht mit ein oder mehreren Medikamenten und therapeutisch inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen frei vom Retard-Ingredienzien und b) eine zweite Schicht mit einer Tablette gemäß Patentanspruch 1 enthält.

7. Pharmazeutische Formulierung mit Retard-Effekt in Form von Kapseln oder Tabletten einer homogenen Mischung eines oder mehrerer Medikamente, bis zu 80 Gew.-% von therapeutisch inerten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, bis zu 60 Gew.-% eines fettartigen Materials und eines genügenden Anteils eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrocolloid im wesentlichen in trockener Form vorliegt und nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht, das fettartige Material ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 hat, und die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft kleiner als 1 ist.

8. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäß Patentanspruch 7, welche von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 99,9 Gew.-% an Hydrocolloid enthält.

9. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäß Patentanspruch 7, welche von ungefähr 20 Gew.-% bis ungefähr 75 Gew.-% an Hydrocolloiden enthält.

10. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäß Patentanspruch 7, welche von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-% an fettartigem Material enthält.

11. Pharmazeutische Retard-Formulierung gemäß Patentanspruch 7 in Form einer Zweischichttablette, welche aus einer ersten Schicht, enthaltend ein oder mehrere Wirkstoffe und therapeutisch inertes, pharmazeutisches Hilfsmaterial frei von Retard- Ingredienzien und einer zweiten Schicht, enthaltend eine Tablette gemäß Patentanspruch 7, besteht.