CH630257A5 - Sustained release formulation - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung mit Retard-Effekt, die zur oralen Verabreichung geeignet ist und welche hydrodynamisch ausgeglichen ist, so dass die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft weniger als 1 ist, wobei die Formulierung auf dem Magensaft schwimmt und darauf schwimmen bleibt, bis praktisch das gesamte darin enthaltene Medikament freigegeben wird, in Form einer homogenen Mischung enthaltend mindestens einen therapeutischen Wirkstoff, bis zu 80 Gew.-% therapeutisch inerter, pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoffe, bis zu 60 Gew.-% eines fettartigen Materials mit einem spezifischen Gewicht kleiner als 1 und einem solchen Anteil eines der Formulierung im wesentlichen in trockener Form einverleibten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, dass nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht.
Der Vorteil der Verabreichung einer Einzeldosis eines Medikamentes, welches den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freisetzt im Gegensatz zur Verabreichung einer Anzahl Einzeldosen zu bestimmten Intervallen ist in der pharmazeutischen Kunst längst bekannt. Der Vorteil für Patient und Kliniker, welcher darin besteht, dass über einen verlängerten Zeitraum ein beständiger und einheitlicher Blutspiegel der Medikation besteht, ist ebenfalls bekannt. Bei den meisten Retard-Formulierungen, die in der pharmazeutischen Technik bekannt sind, wird der Wirkstoff entweder mit verschiedenen Dicken gewisser Sorten von relativ unlöslichem Material beschichtet oder in ein steifes Gitter von harzigem Material eingebettet. Der Hauptzweck solcher Zubereitungen ist die kontinuierliche Absorption des Wirkstoffs in der Blutbahn durch Ersatz des verbrauchten Materials, wobei die Arzneiform den gastrointestinalen Trakt des Patienten passiert.
Die oben kurz geschilderten herkömmlichen Wege zur Herstellung von Formulierungen mit Retard-Wirkung können nachteilig sein, indem gewisse Klassen von Aktivsubstanzen aufgrund ihrer physiochemischen Eigenschaften und/oder geeigneten Absorptionsorten für die Absorption während der Passage durch den Gastrointestinaltrakt nicht geeignet sind. Beispielsweise werden die meisten sauren Medikamente grundsätzlich vom Magen absorbiert, während die meisten basischen Medikamente in erster Linie von den Därmen absorbiert werden. Die meisten Medikamente verändern bei der Passage von den stark sauren Bedingungen des Magens zu den neutralen bis alkalischen Bedingungen der Därme den Grad ihrer Löslichkeit. So z.B. sind Eisensalze im Magen besser löslich als in den Därmen. Schliesslich gibt es Medikamente, z.B. Antacida, welche im Magen wirken sollen und daher ihre heilsamen Eigenschaften verlieren, wenn sie in die Därme übertreten.
Im Hinblick auf die obigen Ausführungen wird klar, dass eine grosse Zahl von Medikamenten für herkömmliche Retard-Formulierungen, welche nicht im Magen behalten werden und welche das Medikament in den Därmen freisetzen, nicht geeignet sind. Es ist ebenfalls klar, dass eine Retard-Formulierung, welche im Magen verbleibt und welche das Medikament über einen verlängerten Zeitraum im Magen freigibt für derartige Wirkstoffe ausgezeichnet geeignet ist. Eine derartige Retard-Formulierung wird durch die vorliegende Erfindung geschaffen.
Das Retard-Prinzip, welches die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung charakterisiert, ist einzigartig, d.h. die Formulierung bleibt für eine ausgedehnte Zeit frei schwimmend auf dem Magensaft, während welcher Zeit praktisch das gesamte Medikament freigesetzt wird. Obwohl mehrere Retard-Mechanismen bekannt sind und auch das Konzept einer schwimmenden Formulierung bekannt ist, existiert kein Anhaltspunkt für die Anwendung des Schwimmeffektes für Retard-Formulierungen, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist.
Beispielsweise wird im US-Patent 3 418 999 eine Tablette erwähnt, welche schwimmend ist. Die Schwimmfähigkeit dieser Tablette ist jedoch nur erwähnt als Hilfsmittel zum Schlucken, und es ist kein Anhaltspunkt enthalten, dieses Schwimmprinzip bei Retard-Formulierungen anzuwenden. Darüber hinaus müssen die Tabletten gemäss dem erwähnten US-Patent eine ursprüngliche Dichte von weniger als 1 haben, wogegen die Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung nicht derart limitiert sein müssen.
Das Konzept einer Tablette, welche in Kontakt mit Magensaft aufquillt, ist ebenfalls bekannt. Beispielsweise werden im US-Patent 3 574 820 Tabletten beschrieben, welche im Kontakt mit Magensaft zu einer Grösse aufschwellen, dass sie den Pylorus nicht passieren können und deshalb im Magen verbleiben. Es ist ganz klar, dass diese Tabletten nicht schwimmen, denn falls sie schwimmen würden, wäre ihre Grösse bezüglich der Passage des Pylorus ohne Konsequenz.
Die Einverleibung eines quellbaren Hydrocolloids in eine Retard-Tablette ist ebenfalls bekannt. Im US-Patent 3 147 187 wird die Einverleibung eines quellbaren Gummis oder eines proteinhaltigen Materials in eine Retard-Tablette beschrieben, wobei diese Massnahme bei der Auflösung der Tablette helfen soll, damit eine grössere Oberfläche zur Verdauung kommt. Im genannten US-Patent ist jedoch keine Angabe, dass diese Tabletten zum Schwimmen bestimmt sein sollen. Dies wird weiter durch die Tatsache klar, dass alle Bestandteile in einer Schmelze vereinigt werden, welche
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nachher gekühlt und granuliert wird. Das Hydrocolloid wird demnach in der Art herkömmlicher Tablettenbindemittel formuliert, ganz im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung, wo das Hydrocolloid in trockener einheitlicher Form zur Formulierung gegeben wird, wobei es die Funktion erfüllt, die Schwimmfähigkeit der Tablette zu fördern.
Schliesslich wird im US-Patent 3 065 143 die Verwendung eines Hydrocolloides in Retard-Tabletten beschrieben, bei denen an der Oberfläche der Tablette eine wasserundurchlässige Schicht entsteht, welche nach und nach erodiert und so den Wirkstoff über einen verlängerten Zeitraum freigibt. Im erwähnten US-Patent ist jedoch kein Anhaltspunkt zu finden, dass dieses Phänomen dazu verwendet werden könne, eine hydrodynamisch ausgeglichene Tablette zu erzielen, welche während einer ausgedehnten Zeit auf dem Magensaft schwimmt, wie dies gemäss vorliegender Erfindung der Fall ist.
Gemäss vorliegender Erfindung werden feste Formulierungen mit Retard-Effekt zur oralen Verabreichung geschaffen, welche hydrodynamisch ausgeglichen sind und im Kontakt mit Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen und deshalb auf dem Magensaft, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1,004 und 1,010 aufweist, schwimmen. Die Retard-Formulierun-gen gemäss vorliegender Erfindung umfassen eine homogene Mischung eines oder mehrerer Medikamente mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden, welche in Kontakt mit dem Magensaft bei Körpertemperatur eine weiche gelatinöse Masse an der Oberfläche des Gemisches bilden, wobei sich die Mischung leicht ausdehnt und so eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht. Der Wirkstoff wird von der Oberfläche dieser gelatinösen Masse langsam freigesetzt, wobei die Masse aufgrund ihrer Schwimmfähigkeit auf dem Magensaft schwimmen bleibt. Nachdem schliesslich praktisch das gesamte Medikament freigesetzt worden ist, verschwindet die gelatinöse Masse. Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung wird oral in Form von Tabletten oder Kapseln, z.B. Hartoder Weichgelatinekapseln, verabreicht.
Nach der oralen Einnahme von pharmazeutischen Formulierungen gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine vorhandene Kapselhülle oder Tablettenfilmschicht aufgelöst, wobei der Inhalt in Kontakt mit dem Magensaft gelangt. Nach dem Kontakt mit dem Magensaft wird das äus-serste hydrophile Colloid hydratisiert und bildet eine äussere Schicht, welche die Kapselform oder die Tablette zusammenhält und deshalb die Zerstörung der Masse verhindert. Diese hydratisierte Schicht wird nachher langsam gelöst und lässt Wirkstoff frei. Eine Freisetzung von Wirkstoff ist auch gegeben durch ein Auslaugen an oder bei der Oberfläche der Masse. Sobald eine neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt wird, erfolgt Hydratisierung, wobei die Einheit der Schicht beibehalten wird. Dieses Verfahren wird kontinuierlich wiederholt, bis praktisch der gesamte Wirkstoff ausgelaugt ist. Darauflöst sich die verbleibende Matrix, welche nach wie vor auf dem Magensaft schwimmt und verschwindet.
Es wurde gefunden, dass das mit der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung erreichte Freisetzungsverhalten und die erzielten Blutspiegel gegenüber bekannten Retard-Mechanismen Vorteile aufweisen. Dies insbesondere wenn die enthaltenen Medikamente hauptsächlich im Magen oder Duodenum absorbiert werden bzw. dort ihre therapeutische Wirksamkeit entfalten. Retard-Formulierungen, hergestellt gemäss vorliegender Erfindung, bringen unerwarteterweise optimale Blutspiegel mit gewissen Medikamenten, wie z. B. Chlordiazepoxyd. Die Resultate mit Chlordiazep-oxyd waren bekannten Retard-Formulierungen, welche frü630 257
her untersucht wurden, überlegen, indem die früheren Formulierungen ungenügende Blutspiegel bewirkten. Darüber hinaus schafft die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung überraschenderweise ein ausgezeichnetes Mittel für die Verabreichung von Antacida über einen verlängerten Zeitraum.
Für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung geeignete Hydrocolloide umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder ganz synthetische anionische oder vorzugsweise nichtionische hydrophile Gummis, modifizierte celluloseartige Substanzen oder proteinartige Substanzen wie z.B. Acacia, Tragacanthgummi, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Al-ginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen (Carbopol-Cabot Corporation), Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, Veegum (R.T. Vanderbilt Co,) und dergleichen. Ein gemäss vorliegender Erfindung bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung dieses Materials in pharmazeutischen Zubereitungen ist bekannt. So z. B. wird im US-Patent 3 555 151 die Verwendung derartiger Hydrocolloide in Antacida Retard-Formulierungen beschrieben.
Um die vorliegende Erfindung erfolgreich zu vollziehen, muss üblicherweise das verwendete Hydrocolloid in saurem Medium, z.B. in Magensaft mit einem pH gleich wie 0,1N Salzsäure, d.h. einen pH von ungefähr 1,2, hydratisieren. Weiterhin ist wichtig, dass - obwohl die ursprüngliche Massendichte der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung grösser als 1 sein kann - die Formulierung hydrodynamisch ausgeglichen ist und in Kontakt mit dem Magensaft eine Massendichte von weniger als 1 aufweist, damit die Schwimmfähigkeit garantiert ist. Es bestehen eine Menge von Methoden, mit denen die Freigaberate des Wirkstoffes aus der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung eingestellt werden kann. Eine erste Methode besteht in der Wahl eines bestimmten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden, welche die Freigaberate beeinflussen. So z.B. hydratisieren hochviskose Hydrocolloide, z. B. Methylcellulose 60 HG, 4000 cps, langsamer als niederviskose Hydrocolloide, z.B. Methylcellulose 60 HG, 10 cps, und behalten daher über eine längere Zeit eine weiche Masse. Weiter werden der Formulierung pharmazeutisch inerte fettartige Materialien mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 beigefügt, wobei die hydrophilen Eigenschaften der Formulierungen vermindert und deshalb die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöht werden. Beispiele solcher Materialien umfassen: eine gereinigte Qualität von Bienenwachs; Fettsäuren; langkettige Fettalkohole wie z.B. Cetyl-alkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Glyceride wie Glycerylester von Fettsäuren oder hydrierten aliphatischen Säuren wie z.B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydriertem Castoröl und dergleichen; Öle wie Mineralöl und dergleichen.
Den Retard-Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung werden auch nichttoxische Ingredienzien, welche bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen bekannt sind, einverleibt, wie z. B. Excipientien, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Tablettierungsgleitmittel und dergleichen. Wahl und Anteil solcher zu verwendender Materialien liegen im Bereich des Wissens des Fachmanns. Es muss jedoch beachtet werden, dass solche herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe, welche einen negativen Einfluss auf das hydrodynamische Gleichgewicht der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung haben könnten, für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht geeignet sind.
Der Anteil an Wirkstoff oder an Wirkstoffgemischen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung
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kann über einen weiten Bereich variieren, d.h. von ungefähr 0,1 bis ungefähr 90 Gew.-%. Der Anteil an Wirksubstanzen ist gewöhnlich zwischen ungefähr 5 bis 50 Gew.-%. Die Faktoren, welche den Anteil der Wirksubstanzen in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung bestimmen, sind z.B. der Anteil, der erforderlich ist, um die volle therapeutische Dosierung zu gewähren, die Massendichte davon, die hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften davon, die Stabilität davon und dergleichen. Diese Eigenschaften sind bekannt oder für den Fachmann leicht feststellbar. Die Formulierungsrichtlinien, die zu beachten sind, um irgendeinen therapeutisch aktiven Stoff in eine Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung einzuverleiben, liegen ebenfalls im Wissen des Fachmanns.
Der Anteil des vorhandenen Hydrocolloidbestandteils in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann ebenfalls über einen weiten Bereich, d.h. von ungefähr 5 bis ungefähr 99,9 Gew.-% variieren. Der Anteil an Hy-drocolloidingrediens, welcher verwendet wird, variiert in Relation zu Anteil und Eigenschaften von Wirkstoff und inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen. Im allgemeinen beträgt der Anteil an Hydrocolloid zwischen ungefähr 20 und ungefähr 75 Gew.-%.
Fettartiges Material in der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung in Mengen bis zu ungefähr 60 Gew.-% der gesamten Formulierung, ist im allgemeinen in einem Anteil von ungefähr 5 bis ungefähr 30 Gew.-% vorhanden. Der Anteil des fettartigen Materials, welches verwendet wird, wird gesteuert durch den Anteil und die physikalischen Charakteristika von sowohl dem Wirkstoff wie dem Hydrocolloid mit dem Ziel, eine hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung zu erzielen, d.h. eine Formulierung, welche im Magensaft eine Massendichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 erreicht.
Der Anteil von gegebenenfalls vorhandenen, essbaren, inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen in der Retard-For-mulierung gemäss vorliegender Erfindung variiert ebenfalls im Zusammenhang mit den Anteilen und physikalischen Eigenschaften der andern Ingredienzien. Materialien, welche ihrerseits eine Massendichte von weniger als 1 aufweisen, werden die Schwimmfähigkeit der Formulierung erhöhen. Viel wichtiger ist, dass es möglich ist, durch die Wahl von inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen die Freisetzungsrate der Formulierung zu modifizieren. So z.B. erhöhen flüssige Excipientien, z.B. Lactose, Mannit und dergleichen, die Freisetzungsrate, wogegen unlösliche Excipientien, z.B. Di-calciumphosphat, Terra-alba und dergleichen, eine Verminderung bewirken. Solche pharmazeutischen Hilfsstoffe in der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung verwendet, können bis zu 80 Gew.-% der endgültigen Formulierung ausmachen. Im allgemeinen sind solche konventionelle pharmazeutische Hilfsstoffe in Anteilen von ungefähr 5 bis ungefähr 60 Gew.-% der Formulierung vorhanden. Verwendung und Wahl solcher Materialien liegen im Wissen des Fachmanns, doch müssen die Prinzipien der vorliegenden Erfindung angewendet werden.
Die hydrodynamisch ausgeglichenen Retard-Formulie-rungen gemäss vorliegender Erfindung werden in der Regel nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Sofern die Formulierung gemäss der Erfindung in Form von Kapseln verabreicht werden, ist lediglich erforderlich, dass man alle Ingredienzien gut mischt und mahlt oder verkleinert, um ein homogenes Gemisch von relativ kleiner Partikelgrösse zu erhalten. Um ein sauberes Füllgewicht in der Kapsel zu erreichen, muss jedoch gelegentlich die konventionelle Technik des Zusammenklumpens, Nassgranulierens oder Extrudierens angewendet werden. Das erhaltene Gemisch wird dann in geeignete pharmazeutische Kapseln gefüllt, wobei Hartgelatinekapseln bevorzugt sind. Die Kapsel sollte vollständig gefüllt sein. Die Richtlinien zur Erzielung dieses Effektes liegen im Wissen des Fachmanns.
Sofern die Formulierungen gemäss vorliegender Erfindung in Form von Tabletten verabreicht werden, werden diese Tabletten in an sich bekannter Weise hergestellt. In vielen Fällen ist es notwendig, die Technik der nassen Granulierung mit anschliessender Pressung der Tabletten zu benutzen. Sofern jedoch die physikalischen Eigenschaften der Bestandteile dies erlauben, können Tabletten auch durch direktes Verpressen einer homogenen Mischung der Ingredienzien hergestellt werden. Solche Tabletten enthalten konventionelle Tablettierungsgleitmittel und können ebenfalls andere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern diese die früher erwähnten Kriterien erfüllen. Es ist zu beachten, dass viele der Hydrocolloide, welche gemäss der Praxis der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auch herkömmlicherweise bei der Zubereitung pharmazeutischer Formulierungen als Tablettenbindemittel verwendet werden und als solche in Form einer Lösung oder Dispersion in einem geeigneten Lösungsmittel der Tablettenformulierung einverleibt werden.
Gemäss Praxis der vorliegenden Erfindung wird jedoch der Hydrocolloidbestandteil der Formulierung in trockener Form einverleibt und von der nassen Granulierungstechnik - sofern diese verwendet wird - ausgeschlossen. Ein kleiner Prozentsatz an Hydrocolloidbestandteil kann jedoch in Übereinstimmung mit herkömmlichen Techniken als Tablettenbindemittel verwendet werden. Sofern ein solches Hydrocolloid in herkömmlicher Weise als Tablettenbindemittel verwendet wird und in Form einer Lösung mit der Formulierung vereinigt wird, erleichtert ein solches Hydrocolloid die Schwimmfähigkeit der so hergestellten Tabletten nicht.
Tabletten gemäss der vorliegenden Erfindung können auf herkömmlichen Tablettierungsmaschinen hergestellt werden. Kritisch ist jedoch, dass die Tabletten nicht zu einem Grad von Härte verpresst werden, dass sie in Kontakt mit Magensaft nicht mehr eine Massendichte von weniger als 1 erreichen. Gemäss der vorliegenden Erfindung schwimmen auch Tabletten auf dem Magensaft, welche ursprünglich eine Dichte von grösser als 1 aufweisen. Diese Schwimmfähigkeit ist das Resultat der Kombination von einerseits der Erhöhung des Massenvolumens der Tablette, wenn sie in Kontakt mit dem Magensaft kommt bedingt durch das Hydratisieren und Aufschwellen der Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche einerseits und der Tatsache, dass die im Tablettenzentrum entstehenden internen Lücken durch die von den Hydrocolloidpartikeln geformten Schicht trocken bleiben. Es ist deshalb kritisch, dass die Tabletten nicht zu einem solchen Grad von Härte verpresst werden, dass die Porosität stofflich reduziert wird und dass die Hydrocolloidpartikel an der Tablettenoberfläche nicht so dicht zusammengedrängt werden, dass eine rasche Hydratisierung verzögert wird. Es ist zu beachten, dass die maximale Härte, welche erforderlich ist, um eine Tablette mit einer Initialdichte von grösser als 1 zu erreichen, sowohl von gesagter Initialdichte dieser Tablette sowie von der Grösse der Tablette abhängt. Die Härte für eine Tablette liegt zwischen dem Maximum, bei welchem eine schwimmende Tablette gemäss Lehre der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann und einem Minimum, welches durch pharmazeutischen Stabilitätstest während des Versands und dergleichen bedingt ist. Dieser Härtebereich kann durch pharmazeutische Standard-Härtemessungen leicht bestimmt werden, wobei gleichzeitig die Schwimmfähigkeit von Tablettenproben verschiedener Härte im Magensaft getestet werden kann. Solche Bestimmungen gehören zum Wissen des Fachmanns.
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Als Wirkstoff oder Wirkstoffkombination für die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kommen alle in Frage, welche für orale Administration geeignet sind und für welche eine Retard-Therapie medizinisch empfehlenswert ist. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung nicht auf bestimmte Wirkstoffe oder Klassen von Wirkstoffen begrenzt ist. Im weitern ist die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung nicht beschränkt auf Medikamente, welche hauptsächlich im Magen absorbiert werden, da gefunden wurde, dass die Formulierung ebenfalls wirksam ist mit Medikamenten, welche von den Därmen absorbiert werden, wie z.B. Chlorpheniraminmaleat. Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung kann klarerweise nicht bei Medikamenten verwendet werden, welche säureempfindlich sind. Zu den verschiedenen Klassen von Wirkstoffen, welche vorteilhafterweise in Retard-Form verabreicht werden, gehören z. B. die Antibiotika, z. B. Penicillin, Cephalosporin und Tetracyclin, Catacholamine, wie z. B. Epinephrin und die Amphetamine, Analgetika, z.B. Aspirin, Sedativa, z.B. die Barbiturate, Antikonvulsiva, Antibrech-mittel, Muskelrelaxantien, Hypotensiva, die Vitamine und dergleichen. Es wird in der Literatur berichtet, dass die durch Aspirin verursachte Magenreizung durch den Kontakt dieser sehr sauren Substanz mit den Magenwänden bedingt ist. Aus diesem Grund ist die Formulierung gemäss vorliegender Erfindung besonders geeignet für die Verabreichung von Aspirin, da die Formulierung auf dem Magensaft schwimmend bleibt.
Eine Klasse von Wirkstoffen, welche für die Retard-For-mulierung gemäss vorliegender Erfindung besonders geeignet ist, sind die Benzodiazepine, z. B. Chlordiazepoxyd, Diazepam, Oxazepam, Bromazepam und dergleichen. Es ist beachtenswert, dass nach einer Anzahl erfolgloser Versuche mjt bekannten Retard-Mechanismen überlegene Resultate mit Chlordiazepoxyd erzielt wurden unter Verwendung der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung. Bei den Benzodiazepinen wird die Formulierung gemäss vorliegender Erfindung vorzugsweise in die Form einer Kapsel gebracht.
Die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung ist ebenfalls besonders geeignet bei der Verabreichung von Wirkstoffen, welche nur im Magen oder dem oberen Teil der Därme absorbiert werden, wie z.B. Eisensalze, wie Eisenfumarat, oder für Wirkstoffe, welche ihren therapeutischen Einfluss im Magen ausüben, wie z.B. Antacida wie Oxyde, Hydroxyde und Carbonate von Magnesiumalumi-niumhydroxyd, Magnesiumtrisilikat und dergleichen. Sofern solche Substanzen Kohlendioxyd erzeugen, werden die Blasen durch die hydratisierte äussere Schicht eingefangen und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Anteile an Kohlendioxyd erzeugenden Basen können auch in nicht Antacida-Formulierungen verwendet werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Es liegt weiterhin im Rahmen der vorliegenden Erfindung, die hydrodynamisch ausgeglichene Formulierung gemäss vorliegender Erfindung als eine Schicht einer Zweischichttablette zu verabreichen. Die andere Schicht enthält den Wirkstoff in einer konventionellen Formulierung frei von die Wirkstoffabgabe verzögernden Ingredienzien. Diese einzigartige Tablette bewirkt nach Einnahme eine sofortige Freisetzung von Wirkstoff und die Bildung einer schwimmenden Schicht, welche den freizusetzenden Wirkstoff enthält und über eine Zeitperiode im Magen zurückbehalten wird. Eine solche einzigartige Zweischichttablette ist besonders geeignet für die Verabreichung von Antacida.
Es wurde gefunden, dass die Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung auf dem Magensaft schwimmend bleibt, ungeachtet davon, ob Tenside oder Nahrungs630257
mittel vorhanden sind. Weiter wurde gefunden, dass die Wirksamkeit eines Wirkstoffes bei Verwendung der Retard-Formulierung gemäss vorliegender Erfindung unabhängig vom Absorptionsort des einzelnen Wirkstoffes ist. Bei Hunden, welchen Bariumsulfat enthaltende Kapseln in der Formulierung gemäss vorliegender Erfindung verabreicht wurden, konnte durch Röntgenstrahltechnik gezeigt werden, dass die Formulierung auf dem Magensaft schwimmen bleibt und nicht an den Magenwänden klebt.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Chlordiazepoxyd enthaltende Kapsel wird wie folgt hergestellt:
Ingredienzien mg/Kapsel
Chlordiazepoxyd 30,6
Hydroxypropylmethylcellulose, 4000 cps 100,4
Lactose wasserfrei 30,0
Sterotex K* 58,0
Talk 50,0
Magnesiumstearat 6,0
Gesamtgewicht 275,0
* Ein hydriertes Baumwollsamenöl, hergestellt durch Capital City Products, Columbus, Ohio.
Das Chlordiazepoxyd, die Methylcellulose und die Lactose werden in einem geeigneten Mischer homogen vermischt, worauf die Mischung bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet wird. Hierauf wird das Sterotex K, der Talk und das Magnesiumstearat zur Mischung gegeben, worauf während weiteren 5 Minuten vermischt wird. Die Mischung wird dann bei hoher Geschwindigkeit durch eine Verkleinerungsmaschine geleitet. Das Misch- und Mahlvorgehen wird wiederholt und die Mischung wird in undurchsichtige rosa Kapseln der Grösse 2 gefüllt. Die so erhaltenen Kapseln wurden zur Bestimmung der Freisetzungsraten in vitro in künstlichem Magensaft nach der «rotating bottle technique» geprüft. Die Ergebnisse dieser Tests gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.
Tabelle I Prozent an freigesetztem Wirkstoff
Zeit (Stunden) Magensaft (pH 1,2)
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Beschleunigte chemische Stabilitätstests bei 55 °C, im Lichttest und bei 37°C/85% relativer Luftfeuchtigkeit in beiden Fällen in bernsteinfarbenen und Polyäthylenflaschen mit einem Silicagelstopfen zeigten, dass die Kapseln eine annehmbare Stabilität aufweisen.
Proben der oben erwähnten Kapseln wurden im Vergleich mit drei herkömmlichen Kapseln je enthaltend 10 mg Chlordiazepoxyd und bei 0,4 und 8 Stunden verabreicht in vivo an Menschen getestet. Die Resultate gehen aus der Tabelle II hervor.
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Tabelle!!
Retard-Kapsel 30 mg Mittelwert Bereich
Anzahl Test-Personen 10-mg-Kapseln bei 0,4 und 8 Stunden eingenommen Mittelwert Bereich
Anzahl Test-Personen
Zeit zur Erzielung Blutspiegel-Höhe Gesamtfläche maximaler Blutspiegel (gamma/ml) unter der
(Stunden) Blutspiegelkurve
9,6 1,06 27,2
(4-15) (0,064-1,87) (20,2-34,0)
6 6 6
9,4 1,04 24,5
(5,5-15) (0,64-1,73) (10,1-60,6)
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Aus den obigen Daten wird klar, dass die Retard-Kapsel im Resultat sehr gut übereinstimmt mit der Verabreichung von Einzeldosiskapseln.
Claims (6)
1. Feste pharmazeutische Formulierung mit Retard-Effekt, die zur oralen Verabreichung geeignet ist und welche hydrodynamisch ausgeglichen ist, so dass die Massendichte dieser Formulierung in Kontakt mit Magensaft weniger als 1 ist, wobei die Formulierung auf dem Magensaft schwimmt und darauf schwimmen bleibt, bis praktisch das gesamte darin enthaltene Medikament freigegeben wird, in Form einer homogenen Mischung enthaltend mindestens einen therapeutischen Wirkstoff, bis zu 80 Gew.-% therapeutisch inerter, pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoffe, bis zu 60 Gew.-% eines fettartigen Materials mit einem spezifischen Gewicht kleiner als 1 und einem solchen Anteil eines der Formulierung im wesentlichen in trockener Form einverleibten Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocol-loiden, dass nach Kontakt mit dem Magensaft eine wasserundurchlässige Schicht an der Oberfläche dieser homogenen Mischung entsteht.
2. Komposition gemäss Patentanspruch 1, welche 5 bis 99,9 Gew.-% Hydrocolloid enthält.
3. Komposition gemäss Patentanspruch 1, welche 20 bis 75 Gew.-% Hydrocolloiden enthält.
4. Komposition gemäss Patentanspruch 1, welche 5 bis 30 Gew.-% fettartiges Material enthält.
5. Komposition gemäss Patentanspruch 1, welche als Hydrocolloid Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Mischungen davon enthält.
6. Komposition gemäss Patentanspruch 5, welche als Hydrocolloid Hydroxypropylmethylcellulose enthält.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55910775A | 1975-03-17 | 1975-03-17 | |
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| KR7600645A KR800001387B1 (en) | 1975-03-17 | 1976-03-16 | Process for preparing sustained release formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| CH630257A5 true CH630257A5 (en) | 1982-06-15 |
Family
ID=27348140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH277676A CH630257A5 (en) | 1975-03-17 | 1976-03-05 | Sustained release formulation |
Country Status (21)
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