DE1059624B

DE1059624B - Verfahren zur Herstellung von in einer Traegersubstanz dispergierten Arzneien in dosierter Form

Info

Publication number: DE1059624B
Application number: DES46227A
Authority: DE
Inventors: Dr Knut Jacobus Sundman
Original assignee: KNUT JACOBUS SUNDMAN DR
Current assignee: KNUT JACOBUS SUNDMAN DR
Priority date: 1954-11-11
Filing date: 1955-11-02
Publication date: 1959-06-18
Also published as: GB795977A

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, Arzneimittel in der Weise herzustellen, daß eine gerinnungsfähige Lösung oder Dispersion in ein Gerinnungsmittel eingerührt wird. Bei diesem bekannten Verfahren lassen sich durch das Einrühren keine größeren Perlen herstellen, und es besitzt fernerhin den Nachteil, daß das erzeugte Granulat ungleichmäßig und von verschiedener Körnergröße ist, so daß erst eine Siebbehandlung ein brauchbares Produkt erzeugen kann. Es ist fernerhin eine Herstellung von Arzneimitteln nach dem Tropfverfahren bekannt, bei der die Arznei mit einer gelatinierenden Trägersubstanz in gekühltes Benzin eingetropft wird. Dieses bekannte Verfahren hatte einmal den Nachteil, daß mit ihm nur wasserlösliche Arzneistoffe verarbeitet werden konnten, und außerdem ließen sich hierbei nur kugelähnliche Gebilde erzeugen, da das Gel im Augenblick des Aufpralls auf die Badoberfläche gerinnt, also zu einem Zeitpunkt, zu dem sich noch keine gleichmäßige Kugelform ausgebildet hat.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in einer Trägersubstanz gelösten oder dispergierten Arzneimitteln in dosierter Form nach dem Tropfverfahren und besteht im wesentlichen darin, daß eine die kolloidale Lösung eines Quellstoffes mit dem gelösten oder emulgierten Arzneimittel bei erhöhter Temperatur in ein Fällbad eingetropft wird, welches eine verhältnismäßig große Ausdehnung in senkrechter Richtung besitzt, wobei die Temperatur im oberen Teil des Fällbades etwa der Temperatur der eingetropften Lösung entspricht, während sie nach unten langsam so weit abnimmt, daß die kugelförmigen Tropfen erstarren.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird also ein Fällbad verwendet, dessen Temperatur von oben nach unten abnimmt. Hierbei können gleichmäßige Rundkugeln erhalten werden, da eine Verfestigung der einsinkenden Tropfen erst in den kälteren tieferen Zonen des Bades eintritt, nachdem sich im wärmeren Teil, in welchem die Perlen noch verformbar sind, durch einen von allen Seiten gleichen Druck eine ebenmäßig runde Form ausbilden konnte. Außerdem werden bei der Erfindung durch die Verfestigung im unteren Teil des Fällbades wesentlich kompaktere Kugeln erhalten.

Nach dem Verfahren der Erfindung kann beispielsweise eine wäßrige Lösung eines quellenden Kolloids bereitet werden, etwa von Gelatine, Agar-Agar, Gummi acacia, Pektin, Stärke, Tragant, Kasein und von Zerspaltungsprodukten oder von Mischungen dieser Stoffe. Die Dosierung kann dabei so abgemessen werden, daß man eine kolloidale Lösung erhält, die bei erhöhter Temperatur flüssig, aber bei normaler Temperatur fest bleibt. Dieser kolloidalen Lösung,

Verfahren zur Herstellung
von in einer Trägersubstanz dispergierten Arzneien in dosierter Form

Anmelder:
Dr. Knut Jacobus Sundman, Helsinki

Vertreter: Dipl.-Ing. K.-A. Brose, Patentanwalt,
Pullach bei München, Wiener Str. 1/2

Beanspruchte Priorität:
Finnland vom 11. November 1954

Dr. Knut Jacobus Sundman₁ Helsinki,
ist als Erfinder genannt worden

beispielsweise einer Gelatinelösung, kann man auch ein Weichmachungsmittel beimischen, wie Glykose, Sorbit, Äthylenglykol, Honig, Sirup, in danach bemessener Menge, daß das endgültige Produkt die gewünschte Härte erhält. Dann wird die Lösung mit einer geeigneten Menge der betreffenden Arznei oder Arzneien versetzt.

Ist die Arznei wasserlöslich, wird sie entweder direkt in der Kolloidlösung oder in einem mit dieser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Wasser, gelöst. Liegt die Arznei in der Form eines in Wasser unlöslichen Öls vor, wird sie in der Kolloidlösung unter kräftigem Umrühren zu einer stabilen Emulsion oder kolloidalen Lösung dispergiert, wobei Emulgiermittel zur Anwendung kommen können, wie Lecithin, Tween. Man kann auch je nach Wunsch die Arznei mit einem öl mischen und danach die Mischung dispergieren. Wenn die zu behandelnde Arznei fest und in Wasser nicht löslich ist, kann sie in einem geeigneten Öl gelöst werden, wonach die Lösung in der Kolloidlösung dispergiert wird, oder die Dispersion kann auch direkt in fester, aber genügend fein verteilter Form erfolgen; das letztere Verfahren kommt besonders bei festen und völlig unlöslichen Arzneien in Betracht.

Die Lösung kann ferner mit einem oder einigen konservierenden Mitteln, wie Nipagin, oder mit geschmackverbessernden Korrigentien, wie Pfefferminzoder Zitronenöl, versetzt oder in gewünschter Weise gefärbt werden. Um klare Perlen zu erhalten, kann der Brechungsexponent für die beiden Phasen auf ungefähr denselben Wert justiert werden, was unter

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Claims

anderem durch Beimischung einer geeigneten Harzmenge in der ölphase möglich ist. Es hat sich auch als günstig erwiesen, den pH-Wert der kolloidalen Lösung bzw. Dispersion vor dem Tröpfeln in das Flüssigkeitsbad annähernd auf den isoelektrischen Punkt des schwellenden Kolloids zu justieren. Danach wird die Kolloidlösung mit der gelösten bzw. dispergierten Arznei in eine Flüssigkeit getropft, die nicht das Kolloid löst, z. B. Paraffinöl oder ein anderes Mineral-, pflanzliches oder tierisches öl, ein organisches Lösungsmittel, das mit dem für die kolloidale Lösung benutzen Lösungsmittel nicht mischbar ist, oder Mischungen von diesen Stoffen. Für das Tröpfeln kann eine beliebige geeignete bekannte Vorrichtung zur Erzielung eines regulierbaren *5 Tropfenvolumens, z. B. eine Pumpenvorrichtung, benutzt werden. Wird in der Kolloidlösung bzw. -dispersion eine erhöhte Temperatur unterhalten, hält man das Bad in seinem oberen Teil bei derselben Temperatur, die dann nach und nach mit zunehmender Tiefe abfällt, um die Tropfen gerinnen zu machen. Dies kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß das Bad von einer vertikalen Röhre mit relativ großer Höhe aufgenommen wird. Beim Tröpfeln nehmen die Tropfen die Form von Kugeln an, während sie langsam in der warmen Flüssigkeit nach unten sinken und unter Erhaltung dieser Form gerinnen, sobald sie die kälteren Schichten erreichen. Die geronnenen Perlen werden aufgesammelt und von der Badflüssigkeit durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel befreit, z. B. bei öl mit Benzin, Methylenchlorid, Benzol, Trichloräthylen, wonach sie getrocknet werden. Das Wasser kann auch durch Extraktion mit einem geeigneten wasserlöslichen Lösungsmittel von den Perlen entfernt werden, z. B. mit Azeton, Methyl-, Äthyl-, Propylalkohol, Dioxan. TJm zu vermeiden, daß die Perlen beim Trocknen aneinanderkleben oder durch allzu heftiges Trocknen deformiert werden, empfiehlt es sich, beim Waschen ein dünnes Häutchen der Badflüssigkeit an den Perlen zurückzulassen und das Waschen erst nach der Trocknung zu vollenden. Die fertigen Perlen können dann gegebenenfalls mit einem Drageebelag versehen werden, in dem auch ein weiterer wirksamer Stoff je nach Wunsch enthalten sein kann. Das durch die Erfindung vorgeschlagene Verfahren ermöglicht eine Verteilung der Arznei in genauen Dosen in dispergierter Form, womit unter anderem erreicht wird, daß zur Luftoxydation neigende Stoffe von dem Kolloid geschützt werden, daß recht große Mengen Arzneien in flüssigem Aggregationszustand einverleibt werden können und daß unter sich unvereinbare Arzneien in einer Perle vereint werden können, wenn sie auf die ölphase, die Kolloidphase und einen eventuellen Drageebelag verteilt werden. Beispiel Herstellung von Multivitaminperlen: 1140g Gelatine in kaltem Wasser schwellen lassen, darauf 1125 g Stärkesirup, 435 g Glyzerin, 21 g B1-Vitamin, 9 g B2-Vitamin, 21 g B6-Vitamin, 210 g Nikotylamid, 21 g Ca-Panthotenat und 5,4 g Nipagin, in heißem Wasser gelöst, beimischen. Die gesamte Wassermenge ist 2 kg. Danach 75 g A-Vitamin-Palmitat, 1,5 g D3-Vitamin. 21 g Ε-Vitamin und 16,6 g Pfefferminzöl, in 270 g Rübsenöl gelöst, beimischen. Die Mischung wird gut verrührt, so daß eine homogene Aufschwemmung entsteht; unter Umrühren in einem Thermostat auf 50° C halten. Danach die Gelatine- lösung in Paraffinöl tropfen lassen. Die Temperatur des Paraffinöls oben bei 50° C halten, nach unten sukzessiv senken, so daß sie am Boden des Gefäßes nur 20° C " beträgt. Die Gelatinetropfen sinken langsam nach unten, und nehmen eine runde Form an, während sie sich in dem warmen Öl befinden. Unter Beibehaltung dieser Form gerinnen sie, sobald sie die kälteren unteren Schichten erreichen. Die Gelatineperlen werden von dem größten Teil des an ihnen haftenden Paraffinöls durch Waschen mit Benzin befreit. Die Perlen werden zur geeigneten Härte getrocknet, der letzte Rest des Paraffinöls wird mit Benzin entfernt, und die Perlen werden in einem Drageekessel mit einer Schicht C-Vitamin und einem Zuckersirupbelag überzogen. Außer den genannten schwellenden Kolloiden kann auch eine wäßrige Lösung eines Cellulosederivates, ζ. Β. Carboxymethylcellulose, verwendet werden, wobei die Badflüssigkeit aus einer Wasserlösung einer Säure oder aus einem organischen Lösungsmittel besteht. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in einer Trägersubstanz gelösten oder dispergierten Arzneimitteln in dosierter Form nach dem Tropfverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß eine kolloidale wäßrige Lösung eines Quellstoffes mit dem gelösten oder dispergierten oder emulgierten Arzneimittel bei erhöhter Temperatur in ein Fällbad eingetropft wird, welches eine verhältnismäßig große Ausdehnung in senkrechter Richtung besitzt, wobei die Temperatur im oberen Teil des Fällbades etwa der Temperatur der eingetropften Lösung entspricht, während sie nach unten langsam so weit abnimmt, daß die kugelförmigen Tropfen erstarren.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Emulsion der wäßrig-kolloidalen Lösung des Quellstoffes mit einem in öl .gelösten wasserunlöslichen Arzneimittel verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Quellstoff Gelatine, Agar-Agar. Gummi acacia, Pektin, Stärke, Tragant, Kasein oder ein ähnlicher Stoff benutzt wird oder aber Spaltprodukte oder Mischungen dieser Stoffe.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Badflüssigkeit Paraffinöl, ein anderes Mineral-, pflanzliches oder tierisches Öl oder ein mit Wasser nicht vermischbares organisches Lösungsmittel benutzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei in -einer Wasserlösung von einem Cellulosederivat, beispielsweise Carboxymethylcellulose, gelöst oder dispergiert wird und diese Lösung danach in eine wäßrige Lösung einer Säure oder eines organischen Lösungsmittels getropft wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4. dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellten Perlen mit Benzin oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gewaschen und danach getrocknet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Perlen vor dem Trocknen unvollständig gewaschen werden und daß <iie Badflüssigkeit nach dem Trocknen vollständig entfernt wird.