DE4221835C1 - Feste und flüssige Lösungen von Ginkgo biloba-Extrakt - Google Patents

Feste und flüssige Lösungen von Ginkgo biloba-Extrakt

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Ginkgo biloba-Ex­ trakt enthaltende Zubereitung, die gekennzeichnet ist durch eine molekulardisperse Verteilung des Ginkgo biloba-Extrakts in einem hydrophilen Makromolekül auf Aminosäurebasis gemäß Anspruch 1. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung solcher, Ginkgo biloba-Extrakt enthaltender Zubereitungen sowie gemäß Anspruch 12 die Verwendung solcher Zubereitungen in der Pharmazie und Kosmetik sowie als diätetische Lebensmit­ telzubereitung gemäß Anspruch 23.
Zur Herstellung von Phytopharmaka verwendete Pflanzenex­ trakte, wie beispielsweise der aus den Blättern des Baumes Ginkgo biloba (Linn´) gewonnene Ginkgo biloba-Extrakt, ent­ halten oft eine Komplexität von Inhaltsstoffen, die in vielen Fällen sogar noch nicht vollständig aufgeklärt ist. So wurden in Ginkgo biloba Blättern bis jetzt über 2000 In­ haltsstoffe nachgewiesen. Ginkgo biloba-Extrakte enthalten immerhin noch etwa 200 Inhaltsstoffe.
Man ist heute überwiegend der Überzeugung, daß die therapeu­ tische Wirksamkeit solcher Phytopharmaka wohl nicht auf ein­ zelne Inhaltsstoffe zurückzuführen ist, sondern daß das Zu­ sammenwirken einer Vielzahl von verschiedenen Komponenten letztlich erst das arzneiliche Wirkprofil ausmacht.
Ginkgo biloba-Extrakt enthaltende Phytapharmaka sind z. B. bei verschiedenen ischämischen Erkrankungen indiziert. Sie fördern die Durchblutung bei minimalen kardialen Wirkungen und hemmen die Thrombozytenaggregation. Ferner üben sie eine Schutzfunktion bei Hypoxieschäden des Gewebes aus, wirken protektiv und kurativ bei Hirnödemen, Myelinschäden und ra­ dikalinduzierten pathologischen Veränderungen.
Eine grobe Klasseneinteilung der Inhaltsstoffe von Ginkgo biloba-Extrakt ergibt sich, wenn man zwischen
  • a) einer Flavonglykosidfraktion (z. B. Ginkgoflavongly­ koside) und
  • b) einer Nichtflavonfraktion (z. B. Terpenlactone) un­ terscheidet.
Es ist leicht verständlich, daß bei der erwähnten Vielzahl der Inhaltsstoffe des Extraktes solche mit hydrophilem Cha­ rakter (leicht bzw. ausreichend wasserlösliche), als auch solche mit lipophilem Charakter (nicht bzw. schwer wasser­ löslich) zugegen sind, zumal bei der Extraktgewinnung aus den betreffenden Pflanzenteilen meist organische Lösungsmit­ tel wie z. B. Alkohole im Gemisch mit Wasser benutzt werden.
Diese Tatsache führt dazu, daß die arzneilichen Zubereitun­ gen des Ginkgo biloba-Extrakts hinsichtlich ihrer Herstel­ lung und Anwendung in der Therapie als kritisch zu beurtei­ len sind.
So müssen flüssige Arzneizubereitungen wie z. B. Tropfen zum Einnehmen oder Injektionslösungen spezielle Hilfsstoffe (Lö­ sungsvermittler) enthalten und können nicht Wasser als al­ leiniges Lösungsmittel enthalten. In Wasser wäre stets nur ein Teil der Extraktbestandteile löslich. Lipophile Inhalts­ stoffe, die am Zustandekommen des pharmakologischen Poten­ tials des Pflanzenextrakts einen entscheidenden Anteil haben können, würden für eine arzneiliche Wirkung verloren gehen bzw. stünden dem Organismus nicht zur Resorption (siehe un­ ten) zur Verfügung.
Bei sauren oder basischen lipophilen Komponenten kann z. B. versucht werden, eine stabile, wasserlösliche Salzform zu finden. Wenn dies nicht möglich ist, kann durch Zusatz ge­ eigneter, wassermischbarer organischer Lösungsmittel, bei­ spielsweise Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Glycerol oder Poly­ ethylenglykolen die Löslichkeit von lipophilen Stoffen in Wasser erhöht werden. Nach diesem Prinzip sind die handels­ üblichen, flüssigen Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Arz­ neizubereitungen zur oralen bzw. peroralen Einnahme aufge­ baut.
Es wäre grundsätzlich falsch, von diesen technologischen Maßnahmen her bzw. vom Vorliegen in Lösung der Inhaltsstoffe dieses Pflanzenextrakts in der flüssigen Arzneizubereitung Rückschlüsse auf die Resorption im Organismus vornehmen zu wollen.
Nach der Theorie der passiven Diffusion werden Arzneistoffe im Gastrointestinaltrakt nur in gelöster Form resorbiert. Um daher in vivo eine Resorption möglichst aller Extraktbe­ standteile sicherzustellen und damit einen optimalen pharma­ kologischen bzw. therapeutischen Effekt zu erzielen, muß mindestens der gelöste Zustand dieser Extraktbestandteile - nicht nur in der Zubereitung, sondern auch in vivo - gewähr­ leistet sein.
Eigene Untersuchungen an handelsüblichen, Ginkgo biloba-Ex­ trakt enthaltenden, flüssigen Arzneizubereitungen (Tropfen) zeigten jedoch überraschenderweise, daß sofort gröbere Aus­ flockung von Extraktbestandteilen auftritt, sobald eine üb­ liche Tropfendosis in Wasser bzw. künstlichen Magensaft ge­ langt. Daher dürfen an der vollständigen in vivo-Resorbier­ barkeit der Wirksubstanzen des Ginkgo biloba-Extrakts be­ rechtigte Bedenken angemeldet werden.
Ähnlich ist die Situation bei den handelsüblichen, festen peroralen Darreichungsformen (z. B. Tabletten, Dragees) zu beurteilen. Obwohl der Extrakt meist durch Verarbeitung mit Polyethylenglykol als lösungsvermittelndem Hilfsstoff in die feste Darreichungsform überführt wird, kann analog keine ausreichende Löslichkeit der Extraktbestandteile unter phy­ siologischen Bedingungen erwartet werden.
DE-OS 20 37 947, beschreibt körnige oder pulverförmige Zube­ reitungen, die sich aus vielen Kapseln zusammensetzen. Gingko biloba-Extrakt wird als aktiver Bestandteil oder Pharmazeutikum nicht erwähnt. DE-AS 10 59 624, beschreibt Perlen aus einer Trägersubstanz, z. B. Gelatine, in welcher ein gelöstes oder dispergiertes Arzneimittel enthalten ist. Diese flüssige Mischung aus Trägersubstanz und Arzneimittel wird in ein Fällbad, z. B. Paraffinöl, mit einem Temperatur­ gradienten eingetropft. Die Perlen müssen mit Lösungsmittel, z. B. Benzin, gereinigt werden. Hagers Handbuch der Pharma­ zeutischen Praxis, 4. Auflage, Band VII, Teil A, Springer, Berlin, 1971, S. 499-502, beschreibt allgemein die Mikrover­ kapselung.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Ginkgo biloba-Extrakt in eine solche Form zu überführen, daß der gelöste (molekulardisperse) Zustand des Ginkgo biloba-Ex­ trakts auf einfache Weise, ohne an die Anwesenheit organi­ scher Lösungsmittel oder unerwünscht Nebenwirkungen verursa­ chende Lösungsvermittler direkt gebunden zu sein, sowohl beim Lagern als auch bei der Anwendung der Zubereitung durch den Verbraucher bzw. Patienten gewährleistet ist.
Insbesondere ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Ginkgo biloba-Extrakt enthaltende Arzneimittel zu ent­ wickeln, die die zum Stand der Technik genannten Nachteile vermeiden und daher die Wirksamkeit bzw. Bioverfügbarkeit solcher Stoffe verbessern, um eine effektive therapeutische Nutzung derartiger Phytopharmaka zu erreichen.
Diese Aufgabe wird durch eine Ginkgo biloba-Extrakt enthal­ tende Zubereitung gelöst, die gekennzeichnet ist durch eine molekulardisperse Verteilung des Ginkgo biloba-Extrakts in einem hydrophilen Makromolekül auf Aminosäurebasis aus der Gruppe der von Kollagen ableitbaren Verbindungen, Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate, Gelatinederi­ vate oder der von Pflanzenproteinen ableitbaren Verbindungen Pflanzenproteinhydrolysate und oder Elastinhydrolysate sowie deren Mischungen.
Weiterhin wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Her­ stellung solcher, Ginkgo biloba-Extrakt enthaltender Zube­ reitungen gemäß Anspruch 12 gelöst. Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitungen sowie des Verfahrens zu ih­ rer Herstellung werden in den Unteransprüchen genannt und beansprucht.
Schließlich wird diese Aufgabe durch die Verwendung solcher Zubereitungen in der Pharmazie, Kosmetik und als diätetische Lebensmittelzubereitung gelöst.
Die vorliegende Erfindung beruht nun auf der völlig überra­ schenden Feststellung, daß allein ein hydrophiles Makromole­ kül auf Aminosäurebasis aus der oben genannten Gruppe aus­ reichend ist, Ginkgo biloba-Extrakt in gelöster (molekular­ disperser) Form so zu stabilisieren, daß keine organischen Lösungsmittel oder Tenside etc. mehr als Lösungsvermittler notwendig sind.
Derartige erfindungsgemäße Systeme können als flüssige, wäß­ rige Lösungen vorliegen, aber es kann auch durch geeignete Verfahren das Lösungsmittel entzogen werden (z. B. Sprüh- oder Gefriertrocknung). Die so getrockneten Produkte lassen sich durch Wasserzusatz bzw. im physiologischen Milieu wie­ der zu ihrem Ausgangszustand auflösen (redispergieren).
Durch Zusätze von Weichmachern, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Triacetin, Sorbitol, Sorbitangemische, Sorbitollösungen, Glucosesirup, Polyole, Zuckeralkohole; sowie deren Mischun­ gen lassen sich ferner halbfeste bis gelförmige Konsistenzen einstellen, wie sie von klassischen Weichgelatinekapseln oder den in zahlreichen Patentanmeldungen der ALFATEC-Pharma GmbH beschriebenen Cryopellets bekannt sind.
Unter einem hydrophilen Makromolekül auf Aminosäurebasis im Sinne der Erfindung versteht man eine aus Aminosäuren oder Derivaten von Aminosäuren aufgebaute Substanz natürlichen, synthetischen oder partialsynthetischen Ursprungs mit einem Molekulargewicht über 100 D.
Gelatine ist ein aus kollagenhaltigem Material gewonnenes Skleroprotein, das je nach Herstellungsprozeß unterschiedli­ che Eigenschaften hat. Sie besteht im wesentlichen aus vier Molekulargewichtsfraktionen, die die physikalisch-chemischen Eigenschaften in Abhängigkeit vom Molekulargewicht und pro­ zentualem Gewichtsanteil beeinflussen. Je höher z. B. der An­ teil Mikrogel (107 bis 108 D) liegt, desto höher ist auch die Viskosität der wäßrigen Lösung. Handelsübliche Sorten enthalten bis zu 15 Gewichtsprozent. Die Fraktionen der al­ pha-Gelatine und deren Oligomere (9,5 × 104/105 bis 106 D) sind entscheidend für die Gelfestigkeit und liegen üblicher­ weise zwischen 10 und 40 Gewichtsprozent. Molekulargewichte unterhalb der alpha-Gelatine werden als Peptide bezeichnet und können in herkömmlichen Gelatinequalitäten (niedrigbloo­ mig) bis zu 80 Gewichtsprozent betragen.
Gelatine besitzt ein temperatur- und konzentrationsabhängi­ ges Sol-Gel-Umwandlungsverhalten, das von der molekularen Zusammensetzung abhängig ist. Als Konventionsmethode für das Gelbildungsvermögen wird die Bloomzahl angegeben. Niedrige Handelsqualitäten beginnen bei 50 Bloom, hochbloomige Sorten liegen bei etwa 300 Bloom.
Die chemischen und physikalischen Eigenschaften variieren je nach Herstellungsverfahren, wobei besonders schonend gewon­ nene Gelatinesorten (geringer Anteil an rechtsdrehenden Ami­ nosäuren und Peptiden) kurze Sol-Gel-Umwandlungsgeschwindig­ keiten und Schmelzpunkte oberhalb 37°C (gemessen als 10%ige Lösung) aufweisen.
Fraktionierte Gelatine stellt den Spezialfall von Gelatine dar und wird durch spezielle Herstellungstechniken, wie z. B. Ultrafiltration aus herkömmlicher Gelatine gewonnen. Die Zu­ sammensetzung kann z. B. durch Entfernung von Peptiden (MG < 9,5 × 104 D) oder durch Mischungen aus Einzelfraktionen wie z. B. alpha-Ketten, dimeren und trimeren Ketten oder Mikrogel variiert werden.
Gelatinederivate sind chemisch veränderte Gelatinen, wie z. B. succinylierte Gelatine, die auch als Plasmaexpander be­ kannt sind.
Unter Kollagenhydrolysat werden lösliche Kollagentypen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ca. 300 000 D oder ein von Kollagen oder Gelatine druckhydrolytisch oder enzymatisch gewonnenes Produkt verstanden, das kein Sol-Gel- Umwandlungsvermögen mehr aufweist. Die letztgenannten Kolla­ genhydrolysate sind leicht kaltwasserlöslich und die Moleku­ largewichtszusammensetzung kann zwischen einigen Hundert D bis unterhalb von 9,5 × 104 D liegen.
Neuentwickelte Produkte stellen die Pflanzenproteine und de­ ren Hydrolysate dar, die in ihren Eigenschaften weitgehend den Kollagenhydrolysaten entsprechen. Sie werden vorzugs­ weise aus Weizen und Soja gewonnen und besitzen beispiels­ weise Molekulargewichte von 200 000-300 000 D bzw. 1000- 10 000 D.
Elastinhydrolysate werden enzymatisch aus Elastin gewonnen und bestehen aus einer einzigen Polypeptidkette mit einem hohen Anteil an nichtpolaren Aminosäuren. Sie können daher auch in lipophilen Systemen verwendet werden. Elastinhydro­ lysate weisen ein Molekulargewicht von 2000-3000 D auf und sind auf der Haut stark filmbildend.
Es hat sich weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäße Ver­ wendung eines hydrophilen Makromoleküls als lösungsvermit­ telnde Substanz für Ginkgo biloba-Extrakt nicht nur den Vor­ teil einer Stabilisierung dieses Extrakts in wäßriger Lösung bietet, sondern darüberhinaus noch weitreichenderen Nutzen aufweist.
Der Ginkgo biloba-Extrakt liegt in einer erfindungsgemäßen Zubereitung einerseits geschützt vor äußeren Einflüssen wie z. B. Licht, Luftsauerstoff etc. vor. Liegt die erfindungsge­ mäße Zubereitung in fester, wiederauflösbarer Form vor, ist darüberhinaus ein Schutz der empfindlichen Inhaltsstoffe des Extrakts vor Feuchtigkeit bzw. Feuchtigkeitszutritt gewähr­ leistet. Damit sind die empfindlichen Extraktsubstanzen in ihrer Zubereitung gleichzeitig wirksam vor Aktivitätsverlu­ sten durch Zersetzungsprozesse bewahrt.
Bei Ginkgo biloba-Extrakt bzw. Extraktbestandteilen, die ex­ trem thermolabil sind, ermöglicht die Erfindung in einer weiteren Ausführungsform vorteilhafterweise, Zubereitungen mit erfindungsgemäßen Eigenschaften zur Verfügung zu stel­ len, die ausschließlich bei Raumtemperatur, d. h. ohne Anwen­ dung von Wärme hergestellt sind, z. B. durch Lyophilisation. Bei dieser Vorgehensweise kann man ein hydrophiles Makromo­ lekül, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Pflanzen­ proteine, Pflanzenproteinhydrolysate, Elastinhydrolysate, Kollagenhydrolysate, kaltwasserlösliche Gelatine, Gelatine­ derivate; sowie deren Mischungen; mit einem Maximum der Mo­ lekulargewichtsverteilung unterhalb 105 D, verwenden.
Solche erfindungsgemäßen Zubereitungen zeigen in kaltem Was­ ser eine sehr schnelle bzw. beschleunigte Wiederauflösung, in der Regel innerhalb von 2 min, und können daher vorteil­ haft zur Herstellung von Instant-Zubereitungen, Parenteralia etc. verwendet werden.
Die oben erwähnten hydrophilen Makromoleküle ermöglichen ebenfalls, aufgrund ihrer guten Eigenschaften der Verpreßbarkeit, eine Direkttablettierung einer erfindungsge­ mäßen Zubereitung.
Weiterhin können hydrophile Makromoleküle, insbesondere von Kollagen abgeleitete Substanzen vorteilhafterweise einen unangenehmen Geschmack des Ginkgo biloba-Extrakts in einer erfindungsgemäßen Zubereitung überdecken. Diese Geschmacksüberdeckung kann noch verstärkt werden durch Zu­ satz von Sorbitol, der neben seiner Eigenschaft als Weichma­ cher vorteilhaft die Funktion eines Süßstoffs mit nicht-ka­ riogener Eigenschaft besitzt.
In Bezug auf Resorption bzw. Bioverfügbarkeit des Ginkgo biloba-Extrakts aus einer erfindungsgemäßen Zubereitung ha­ ben eigene Untersuchungen gezeigt, daß eine gesteigerte Re­ sorption und damit verbunden eine signifikante Erhöhung der Bioverfügbarkeit gegenüber herkömmlichen Zubereitungen bei der Applikation in vivo zu erreichen ist.
Die gesteigerte Resorptionsrate des Ginkgo biloba-Extrakts aus einer erfindungsgemäßen Zubereitung läßt sich sehr ein­ drucksvoll zeigen, wenn man beispielsweise den peroralen Ap­ plikationsweg einer pharmazeutischen Zubereitung betrachtet:
Nach Wiederauflösen einer erfindungsgemäßen Zubereitung im physiologischen Milieu bleibt die molekulardisperse Vertei­ lung des Ginkgo biloba-Extrakts erstaunlicherweise erhalten. Ausfällungen bzw. Ausflockungen werden durch die mit den zu resorbierenden Substanzen gebildeten inter- und intramoleku­ laren Konjugate bzw. Einlagerungen aus Gelatine bzw. einer von Kollagen abgeleiteten Substanz, wirksam verhindert. Wei­ terhin schützt die umhüllende (viskose) Solschicht den Ginkgo biloba-Extrakt beispielsweise vor physiologischen Einflüssen, so daß er nicht aus dem Konjugat mit der Gelatine verdrängt wird. Auf diese Weise wird vorteilhaft der Erhalt der molekulardispersen Verteilung des Ginkgo biloba-Extrakts von der Freisetzung aus der Arzneiform bis zur nachfolgenden Resorption sichergestellt. Dieser Schutz kann noch verstärkt werden, indem in die Zubereitung pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, wie beispielsweise Puffersubstanzen (z. B. Dina­ triumhydrogenphosphat) eingearbeitet werden.
Desweiteren zeigt eine im physiologischen Milieu schmelzende Ginkgo biloba-Extrakt/Gelatine-Masse hohe Affinität zu Schleimhautoberflächen. Diese Affinität tritt besonders bei Verwendung einer höherbloomigen Gelatine oder fraktionierter Gelatine (Bloomwert oberhalb ca. 200) auf, die sich im phy­ siologischen Milieu nur langsam bzw. verzögert auflöst. An­ heften oder Ankleben an der Schleimhaut (Bioadhäsion) be­ wirkt einen direkten Kontakt des Ginkgo biloba-Extrakts mit der physiologischen Resorptionsbarriere.
Erfindungsgemäße Verwendung von niedrigbloomigeren Gelatine­ sorten (unterhalb ca. 200 Bloom) führt dagegen unter physio­ logischen Bedingungen zu einer schnelleren Auflösung. Nach dem Schmelzen zeigt hier aber ein Weichmacherzusatz, z. B. von Glycerol zur erfindungsgemäßen Zubereitung, die Eigenschaft eine zähe Masse hoher Viskosität auszubilden, die sich flä­ chenförmig über die Schleimhaut verteilen kann.
Die Anwesenheit von Gelatine bzw. einer von Kollagen abge­ leiteten Substanz als Makromolekül primär biogenen Ursprungs stellt darüberhinaus die größtmögliche Verträglichkeit einer erfindungsgemäßen Arzneizubereitung im Organismus sicher. Unerwünschte Nebenwirkungen von Hilfsstoffen, z. B. Irrita­ tionen von Schleimhäuten, wie sie etwa durch organische Lö­ sungsmittel oder Tenside hervorgerufen werden können, fallen so ganz weg oder können zumindest entscheidend reduziert werden.
Somit läßt sich zusammenfassend sagen, daß die vorliegende Erfindung eine Zubereitung von Ginkgo biloba-Extrakt zur Verfügung stellt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Ausmaß der in vivo Resorption des Ginkgo biloba-Extrakts aus einer molekulardispersen Verteilung in einem hydrophilen Ma­ kromolekül mit einem Molekulargewicht über 100 D im Ver­ gleich zu herkömmlichen Zubereitungen um 50% bis 100% ge­ steigert wird.
Damit stellt die vorliegende Erfindung einen überaus wert­ vollen Beitrag zur sinnvollen therapeutischen Nutzung und Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Phytophar­ maka dar.
Unter Ginkgo biloba-Extrakt im Sinne der vorliegenden Erfin­ dung werden sowohl die gesamten Inhaltsstoffe aus Ginkgo biloba, als auch Pflanzenauszüge wie beispielsweise aus fri­ schen, gefrorenen oder getrockneten Blättern, Früchten, Sa­ men, Rinde, Wurzeln, etc. verstanden, als auch solche Ex­ trakte, die von unerwünschten Inhaltsstoffen befreit sind. Ferner soll die Definition des Begriffs Ginkgo biloba-Ex­ trakt aber auch spezielle lipophile oder hydrophile oder durch CO2-Extraktion gewonnene Pflanzenauszüge, als auch einzelne Bestandteile der Gesamtextrakte umfassen, sowie de­ ren Mischungen.
An einzelnen Inhaltsstoffen sind folgende Substanzen, nach ihrer chemischen Grundstruktur geordnet, zu nennen wie z. B.:
  • 1. Gruppe der Flavonoide und Flavonglykoside, z. B. Kämpfe­ rol C15H10O6, Quercetin C15H10O7, Isoquercetin, Isor­ hamnetin, Luteolin, Delphidenon, (+)-Catechin, (-)-Epi­ catechin, (+)-Gallocatechin, (-)-Galloepicatechin, Kämpferol-3-rhamnoglucosid C27H30O15, Quercetin-3-rham­ noglucosid, Luteolinglykosid, Delphidenonglykosid, Kämp­ ferolglucosid, Quercetin-3-glucosid, Isoquercetin­ glykosid, 5,7,3′,4′-Tetrahydroxy-flavon-3-O-alpha-rham­ nopyranosyl-4′′-O-beta-D-(6′′-trans-p-cumaroyl)-glu­ copyranosid, Cumarsäureester von Quercetin und Kämp­ ferolglucorhamnosid etc.
  • 2. Gruppe der Terpene und Terpenlactone, z. B. Ginkgolid A C20H24O9, Ginkgolid B C20H24O10, Ginkgolid C C20H24011, Ginkgolid M C20H24O10, Ginkgolid J C20H24O10, Bilobanon C15H20O2, Bilobalid A C15H18O8.
  • 3. Gruppe der Biflavonoide, z. B. Ginkgetin C32H22O10 und Isoginkgetin C32H22O10, Bilobetin C31H20O10, Prodelphi­ nidine C30H26O14 oder C30H26O13, Amentoflavon.
  • 4. Steroide, z. B. Sitosterolin C35H60O6, beta-Sitosterin C35H60O6, Sitosteringlucosid.
  • 5. Carbonsäuren, z. B. Linolensäure, Chinasäure, Shikimi­ säure, Kynurensäure, Hydroxykynurensäure, p-Hydroxyben­ zoesäure.
Schließlich sollen auch Derivate der obengenannten Verbin­ dungen, wie z. B. Ether, Ester, Komplexe, Salze, Hydroly­ seprodukte u. a. chemische Molekülvariationen sowie auch syn­ thetische Analoga dieser Stoffe, sowie Mischungen aller vor­ genannten Stoffe unter den Extraktbegriff fallen.
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung einer erfin­ dungsgemäßen, Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Zubereitung beschrieben.
Weitere Ausführungen hierzu sind in den "Feste und flüssige Lösungen von Flavonoiden" (P 42 21 834.9), "Pharmazeutische Zubereitung mit der Wirkung des Gingko biloba-Extrakts" (P 42 21 879.9) und "Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen" (P 42 21 880.2) betitelten Patentanmeldungen der ALFATEC-Pharma GmbH, gegebenenfalls der GGU mbH & Co. KG vom selben Tage, deren Inhalte auch zum Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung gemacht werden, beschrieben.
Im einfachsten Fall läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Zu­ bereitung mit den folgenden Verfahrensschritten beschreiben:
  • a) Man suspendiert oder löst den Ginkgo biloba-Extrakt in einem Lösungsmittel und vermischt diese Suspen­ sion oder Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines hydrophilen Makromoleküls auf Aminosäurebasis ausge­ wählt aus der Gruppe bestehend aus: Kollagen, Gela­ tine, fraktionierter Gelatine, Kollagenhydrolysaten, Gelatinederivaten, Pflanzenproteinen, Pflanzenpro­ teinhydrolysaten, Elastinhydrolysaten, Albumine, Caseinhydrolysaten, Casein; sowie deren Mischungen.
  • b) Aus dieser Lösung werden das oder die Lösungsmittel entfernt.
Üblicherweise beträgt das Mengenverhältnis von Ginkgo biloba-Extrakt zu dem hydrophilen Makromolekül auf Aminosäure bei 1 : 0,5 bis 1 : 1000, insbesondere aber 1 : 2 bis 1 : 50, angegeben in Gewichtsteilen Trockensubstanz.
Diesem erfindungsgemäßen System können weitere zusätzliche hydrophile Makromoleküle, die die lösungsvermittelnde Wir­ kung des hydrophilen Makromoleküls verstärken , u. U. sogar potenzieren können, wie z. B. Agar-Agar, Gummi arabicum, Pek­ tine, Traganth, Xanthan, natürliche sowie modifizierte Stär­ ken, Dextrane, Dextrine, Maltodextrin, Chitosan, Alginate, Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, Polyacrylsäure, und Polymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern; sowie deren Mi­ schungen, zugesetzt werden.
Das Gewichtsverhältnis dieser hydrophilen Makromoleküle zu dem hydrophilen Makromolekül auf Aminosäurebasis kann bis zu 1 : 1 betragen.
Dem nach dem beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren her­ gestellten System können ggf. weitere für die entsprechende Verwendung geeignete Träger- und Hilfsstoffe zugesetzt wer­ den. Solche können z. B. pharmazeutisch übliche Träger- und Hilfsstoffe aus folgenden Gruppen sein:
  • 1. zusätzliche Gerüstbildner, z. B. Dextrane, Saccharose, Glycin, Lactose, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon, Mannit; sowie Mischungen davon.
  • 2. Füllstoffe, z. B. Stärke.
  • 3. Tenside, z. B. Polysorbate.
  • 4. pH-Korrigentien bzw. Puffersubstanzen, z. B. Dinatriumci­ trat, Dinatriumphosphat etc.
  • 5. Farbstoffe, z. B. Curcumin.
  • 6. aromatisierende Zusätze bzw. Geschmackskorrigentien, z. B. Fruchtauszüge, Fruchtsaftkonzentrate etc.
In einer Ausführungsform des unter a) beschriebenen Verfah­ rensschrittes kann der Ginkgo biloba-Extrakt in mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln gelöst oder suspen­ diert werden. Wasser kann bereits zugegen sein, ist aber nicht zwingend notwendig.
Als organische Lösungsmittel für den Ginkgo biloba-Extrakt können beispielsweise mit Wasser mischbare organische Lö­ sungsmittel ausgewählt werden, aus der Gruppe bestehend aus: mit Wasser mischbare organische Lösungsmittelsysteme; nie­ dere Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol; nie­ dere Ketone, wie z. B. Aceton; Glycerol, Polyethylenglykole, 1,2-Propylenglykol; niedere Ether; niedere Ester; sowie de­ ren Mischungen.
Je nach lipophilem bzw. hydrophilem Charakter des Extrakts bzw. der Extraktbestandteile kann sich dabei vor der Vermi­ schung mit der wäßrigen Lösung des hydrophilen Makromoleküls eine klare Lösung oder eine Suspension des Ginkgo biloba-Ex­ trakts ergeben.
Die mit diesem einfachen Verfahren erhaltenen, stabilen Lö­ sungen des Ginkgo biloba-Extrakts können bereits als arznei­ liche Zubereitungen angesehen und als solche auch verwendet werden.
Die Stabilität des wäßrig/organischen Systems ist, unter in vitro wie auch in vivo Bedingungen jedoch nicht an die Anwe­ senheit des organischen Lösungsvermittlers wie z. B. Alkohol gebunden, wie man zunächst vermuten könnte. Diese Tatsache läßt sich durch Entfernen des Alkohols, z. B. durch Evapora­ tion leicht zeigen, im Gegensatz zu handelsüblichen Arznei­ zubereitungen (Tropfen) des Standes der Technik.
Dem organischen Lösungsmittel in den erfindungsgemäßen Pro­ dukten dürfte damit eine Vehikelfunktion zukommen, indem beispielsweise durch Veränderung der Hydrathülle der von Kollagen abgeleiteten Substanz wie Gelatine deren lipophile Bezirke aktiviert werden. Auf diese Weise können bevorzugt Wechselwirkungen zwischen der Gelatine und lipophilen Mole­ külteilen der Inhaltsstoffe des Ginkgo biloba-Extraktes stattfinden.
Eine Modifizierung des unter a) beschriebenen Verfahrens­ schrittes ergibt sich im Falle von hydrophilen Makromolekü­ len, die sich in kaltem Wasser (Wasser von Raumtemperatur) auflösen, wie z. B. Kollagenhydrolysaten oder Gelatinederiva­ ten. Diese Stoffe können beispielsweise direkt mit einer wäßrig/alkoholischen Ginkgo biloba-Extrakt-Lösung vermischt und somit darin aufgelöst werden.
Eine weitere Ausführungsform des unter a) beschriebenen Ver­ fahrensschrittes zur Herstellung von flüssigen, wäßrigen und stabilen Lösungen des Ginkgo biloba-Extraktes im Sinne der Erfindung kann dann angewendet werden, wenn der Extrakt im basischen Medium beispielsweise unter Salzbildung löslich ist. Bei dieser Verfahrensvariante kann auf organische Lö­ sungsmittel teilweise, aber überraschenderweise auch ganz verzichtet werden.
Vorzugsweise wird der Ginkgo biloba-Extrakt im wäßrig-ammo­ niakalischen Medium bei pH-Werten oberhalb von 7 gelöst und mit dem hydrophilen Makromolekül oder wäßrigen Lösungen da­ von, homogen vermischt, so daß eine klare Lösung entsteht. Vorteilhaft wird unter Inertgasatmosphäre (z. B. Stickstoff- oder Argonbegasung) gearbeitet, um ein Zersetzen des Ex­ trakts im basischen Milieu durch Kohlendioxidzutritt zu ver­ meiden.
Die Salzbildung kann danach unter Säurezusatz rückgängig ge­ macht werden, oder das Ammoniak bevorzugt durch die im unten beschriebenen Verfahrensschritt der Trocknung (b) angegebe­ nen Methoden, z. B. durch einfache Evaporation oder Gefrier­ trocknung entfernt werden.
Bei einer weiteren Ausbildungsform der Stufe a) des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens wird der Ginkgo biloba-Extrakt zunächst trocken mit dem hydrophilen Makromolekül vermischt und nach Zugabe eines der beschriebenen, flüchtigen, organi­ schen Lösungsmittel (z. B. Alkohol) mit diesem geknetet. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels erhält man eine pulverisier­ bare Masse mit den erfindungsgemäß beschriebenen Eigenschaf­ ten.
Bei dem unter b) angegebenen Verfahrensschritt werden das oder die Lösungsmittel aus der in Stufe a) des erfindungsge­ mäßen Verfahrens erhaltenen Mischung entfernt. Dies kann beispielsweise durch Aufkonzentrierung, Evaporation, Trock­ nung oder Kombinationen der genannten Prozesse geschehen, wobei sich verschiedene Verfahrensvarianten ergeben können.
Variante A
In einer Ausbildungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens­ schrittes (b) kann beispielsweise durch einfache Lufttrock­ nung und anschließende Mahlung ein Gelatinegranulat mit er­ findungsgemäßen Eigenschaften erhalten werden. Bei der Trocknung kann zur Beschleunigung des Trocknungsvorgangs und zur Einhaltung von niedrigen Temperaturen unter Vakuum (ca. 3000 bis 5000 Pa (ca. 30 bis 50 mbar)), beispielsweise bei Trocknungstemperaturen von bis zu 50°C gearbeitet werden.
Variante B
Durch übliche Sprühtrocknung werden Wasser bzw. ein flüchti­ ges, organisches Lösungsmittel bzw. das Ammoniak entfernt. Man gewinnt üblicherweise ein trockenes Pulver. In herkömmlichen Sprühtrocknungsanlagen verwendet man normaler­ weise als Prozeßgas Luft mit einer Eintrittstemperatur zwi­ schen 100°C und 300°C, wobei sich eine mittlere Temperatur­ differenz zwischen Prozeßgas und Gut von 50°C bis 100°C er­ geben kann. Als Prozeßgas kann bei Vorliegen von besonders oxidationsempfindlichen Substanzen auch ein Inertgas, wie z. B. Stickstoff eingesetzt werden.
Organische Lösungsmittel können vor der Sprühtrocknung ent­ fernt werden, z. B. durch Evaporation und können so einfach und wirtschaftlich zur erneuten Verwendung wiedergewonnen werden.
Variante C
Die Zubereitung wird durch übliche Gefriertrocknung in den trockenen, festen Zustand überführt.
Das Eingefrieren der Zubereitung kann beispielsweise in der Gefriertrocknungsanlage selbst erfolgen, z. B. im Bereich von -10°C bis -40°C. Das vollständige Eingefrieren kann durch eine sprunghafte Änderung der Leitfähigkeit in der zu ge­ frierenden Probe leicht festgestellt werden. Die eigentliche Trocknung wird bei Temperaturen von 15°C unterhalb des Sub­ limationspunktes von Wasser bei einem Druck von 0,1 Pa bis 102 Pa (0,001 mbar bis 1,03 mbar) durchgeführt. Der Trock­ nungsvorgang, der in einer herkömmlichen Gefriertrocknungs­ anlage (Kondensatortemperatur: ca. -40°C) bei -25°C und 33 Pa (0,33 mbar) in der Primärtrocknung unter Sublimation des gefrorenen Wassers ablaufen kann, führt nach Sekundärtrock­ nung (Desorption) zu einem gefriergetrockneten Produkt.
Organische Lösungsmittel können vor der Gefriertrocknung entfernt werden, z. B. durch Evaporation und können so ein­ fach und wirtschaftlich zur erneuten Verwendung wiedergewon­ nen werden.
Flüssige, erfindungsgemäße Zubereitungen von Ginkgo biloba- Extrakt lassen sich in einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zu festen oder halbfesten bzw. gelförmigen Formkörpern weiterverarbeiten. Solche Zuberei­ tungen zeichnen sich durch eine stabile Fixierung des mole­ kulardispersen Zustands des Ginkgo biloba-Extrakts in einer Matrix aus dem hydrophilen Makromolekül, insbesondere von Kollagen abgeleiteten Substanzen aus. Sie lassen sich im wäßrigen bzw. physiologischen Milieu vollständig in einen stabilen, flüssigen, gelösten Zustand zurückführen (redi­ spergieren).
Bevorzugt lassen sich flüssige, Ginkgo biloba-Extrakt ent­ haltende Zubereitungen direkt, oder nach Aufkonzentrieren, mittels des Cryopel®-Verfahrens (Messer Griesheim GmbH) zu den in zahlreichen Patentanmeldungen der ALFATEC-Pharma GmbH beschriebenen Cryopellets in flüssigem Stickstofformen und anschließend gefriertrocknen. Auf diese Weise gewinnt man, unter Erhalt der erfindungsgemäßen Eigenschaften, nach ei­ nem, für empfindliche Pflanzeninhaltsstoffe wie z. B. Ginkgo biloba-Extrakt geeigneten, schonenden Verfahren gefrierge­ trocknete Cryopellets, die sich beispielsweise aufgrund ih­ rer Lagerstabilität, hohen mechanischen Stabilität, guten Fließeigenschaften, variabel gestaltbaren Durchmessers von 0,2-12 mm u. a. entweder in konventionelle Hartgelatinekapseln abfüllen lassen oder in Dosierspendern abgefüllt als einzeldosierte Akutformen verwenden lassen.
Durch geeignete Hilfsstoffzusätze, wie z. B. Mannit können mittels Gefriertrocknung extrem schnell in kaltem Wasser auf lösbare Zubereitungen ("feste Tropfen") hergestellt wer­ den.
Weist das hydrophile Makromolekül auf Aminosäurebasis sol­ gel-bildende Eigenschaften auf, wie beispielsweise bei Ver­ wendung von Gelatine oder fraktionierter Gelatine mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung oberhalb von ca. 9,5 ×104 D lassen sich durch Zusatz der beschriebenen Weichma­ cher halbfeste bis gelförmige Konsistenzen der Zubereitung einstellen, wie sie auch von konventionellen Weichgelatine­ kapseln her bekannt sind.
Das Mengenverhältnis des hydrophilen Makromoleküls auf Ami­ nosäurebasis zu Weichmacher kann von 1 : 0,001 bis 1 : 50, ins­ besondere von 1 : 0,1 bis 1 : 5, angegeben in Gewichtsteilen, variiert werden.
Dabei zeigt sich, daß die Weichmachersubstanzen, die che­ misch gesehen zur Gruppe der Polyole gehören, neben einem Einfluß auf die Hydrathülle des hydrophilen Makromoleküls auf Aminosäurebasis, wie z. B. Gelatine oder fraktionierte Gelatine, verbunden mit einer Aktivierung lipophiler Mole­ külbezirke, auch die Stabilisierung und den Grad helikaler Konformation dieser Moleküle bestimmen können. Dadurch kön­ nen beispielsweise noch intensivere Wechselwirkungen (Konju­ gatbildung) zwischen der Gelatine bzw. fraktionierten Gela­ tine und lipophilen Molekülteilen des Ginkgo biloba-Extrak­ tes stattfinden. Erstaunlicherweise kann somit der Bela­ dungsgrad der erfindungsgemäßen Matrix mit Ginkgo biloba-Ex­ trakt sehr hoch gewählt werden (bis 0,5 : 1), ohne daß sich Probleme mit der Stabilität der molekulardispersen Vertei­ lung des Extrakts ergeben.
Besonders schonend und zu einem optisch ansprechenden Pro­ dukt mit erstaunlicher technologischer Vielfalt und Vortei­ len läßt sich eine solche erfindungsgemäße Zubereitung zu Cryopellets formen, die durch direktes Eintropfen bzw. Ein­ dosieren der zu verarbeitenden Masse in ein Tauchbad mit Flüssigstickstoff, z. B. mittels des Cryopel®-Verfahrens (siehe oben) hergestellt werden. Im Bedarfsfall kann durch Trocknung solcher Cryopellets ein Produkt erhalten werden, das sich vorteilhaft in Hartgelatinekapseln abfüllen läßt, optisch sehr ansprechend ist, und auf einfachem und wirt­ schaftlichem Wege gewonnen wird, unter Erhalt der erfin­ dungsgemäßen Eigenschaften.
Solche halbfesten bis gelförmigen Zubereitungen können auch als Füllgut, sowohl für konventionelle Weichgelatinekapseln dienen, als auch als Füllgut für Weichgelatinekapseln, die nach einem Tropfverfahren durch Eindosieren in Flüssigstick­ stoff geformt werden.
Halbfeste Massen sind auch in andere geeignete Behältnisse, wie z. B. gekühlte Blister oder ähnliche Hohlformen eindo­ sierbar. Die Blister können anschließend direkt versiegelt werden und man gewinnt einzeldosierbare Arzneiformen.
Neben den bisher bereits erwähnten Ausführungsformen des er­ findungsgemäßen Verfahrens ergibt sich eine weitere Ausfüh­ rungsform aus der Kenntnis über die Qualität des eingesetz­ ten hydrophilen Peptids.
Von Kollagen abgeleiteten Substanzen ist beispielsweise be­ kannt, daß ihr Aschegehalt, d. h. der Entsalzungsgrad in Ab­ hängigkeit von der Herstellung variiert. Bei handelsüblichen Gelatinesorten kann der Aschegehalt bis zu 2 Gew.-% betragen. Bei guten Qualitäten liegt der Restaschegehalt jedoch her­ stellungsbedingt bei Werten unterhalb von 0,2 Gew.-%.
Andererseits ist von Ginkgo biloba-Extrakt, z. B. von In­ haltsstoffen mit Flavonoidcharakter bekannt, daß sie mit Calcium- oder Magnesiumionen Komplexe bilden können. Diese Zusätze von zweiwertigen Ionen bewirken durch Wechselwirkung mit den polaren Gruppen dieser Stoffe eine Konjugat- (Komplexbildung) der beiden Komponenten. Die bevorzugten Ko­ ordinationsstellen des Calciums bzw. Magnesiums können dabei eine Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 3, eine Hydroxyl­ gruppe am Kohlenstoffatom 5 zusammen mit der benachbarten Ketogruppe (Kohlenstoffatom 4) am Flavonoidgrundgerüst dar­ stellen. Die Bildung solcher Komplexe ist visuell durch eine bathochrome Verschiebung der Absorptionsmaxima angezeigt.
Wechselwirkungen solcher Komplexe aus Ginkgo biloba-Extrakt mit Calcium- oder Magnesiumsalzen, mit den funktionellen Gruppen eines hydrophilen Makromoleküls führen zu einer wirkungsvollen Stabilisierung des molekulardispersen Zu­ stands im Sinne der Erfindung, die ohne das hydrophile Ma­ kromolekül nicht möglich wäre und daher zu Ausfällungen des Ginkgo biloba-Extrakts im physiologischen Milieu führen würde.
Daher wird bei dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens nun beispielsweise eine handelsübliche Gelatine mit einem höheren Aschegehalt (Salzgehalt) verwendet. Ande­ rerseits kann einer herstellungsbedingt vollentsalzten Gela­ tinesorte eine definierte Menge von Calcium- oder Magnesium­ salzen (z. B. 1 bis 2 Gew.-% Calciumchlorid oder Magnesium­ chlorid) kontrolliert zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen des Ginkgo biloba-Ex­ trakts können sowohl für pharmazeutische, kosmetische als auch für diätetische (health care) Zwecke geeignet sein.
Pulverförmige Zubereitungen können durch Konfektionierung in geeignete Behältnisse (z. B. Beutel) zur Herstellung von flüssigen, wäßrigen, einnehmbaren Arzneilösungen dienen. Das Pulver kann ebenso in übliche Hartgelatinekapseln abgefüllt werden, zu klassischen Pellets oder Granulaten weiterverar­ beitet werden und dann in Hartgelatinekapseln abgefüllt wer­ den. Komprimierung nach üblichen Methoden zu Tabletten, Her­ stellung von Dragees etc., ggf. unter Anwendung üblicher Ta­ blettierhilfsstoffe, wie z. B. FST-Komplex, ist ebenfalls möglich.
Erfindungsgemäß lyophilisierte Zubereitungen, besonders bei Verwendung niedermolekularer Gelatinesorten, Kollagenhydro­ lysaten oder Gelatinederivaten lassen sich in kaltem Wasser beschleunigt wiederauflösen. Solche Zubereitungen können auch als Basis für Parenteralia, wie z. B. Injektionslösungen dienen.
Auch transdermale Zubereitungen bzw. Verarbeitung einer er­ findungsgemäßen Zubereitung mit üblichen Hilfsstoffen zu ei­ ner transdermalen Zubereitung ist möglich.
Im Rahmen seines Fachwissens kann der Fachmann leicht selb­ ständig weitere Verfahrensvarianten ausarbeiten. Folgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
150 g Gelatinepulver (30 Bloom) mit einem Aschegehalt unter­ halb 0,2 Gew.-% werden in 5 l dest. Wasser 20 min vorgequol­ len und danach bei 40°C eine Lösung hergestellt.
40 g Ginkgo biloba-Extrakt werden mit 1 l Ethanol angerührt und mit der Gelatinelösung homogen vermischt, bis eine klare Lösung entsteht.
Durch Sprühtrocknung, bei der die Eintrittstemperatur des Prozeßgases bis zu 180°C und die Austrittstemperatur 80°C beträgt, wird Lösungsmittel entzogen und man erhält ein Pul­ ver.
Als Prozeßgas wird Stickstoff verwendet.
190 mg des Pulvers (entsprechend 40 mg Ginkgo biloba-Ex­ trakt) werden in 25 ml künstlichem Magensaft bei 37°C wie­ deraufgelöst. Es ergibt sich eine klare Lösung.
Das erhaltene Pulver wird nach Trockengranulation mit übli­ chen Tablettierhilfsstoffen (FST-Komplex) gemischt und auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten mit einem Gehalt von 40 mg Ginkgo biloba-Extrakt verpreßt.
Beispiel 2
Die Durchführung erfolgt analog Beispiel 1 unter Verwendung eines Gelatinepulvers mit 150 Bloom.
Das analog Beispiel 1 erhaltene Pulver wird nach Vermischen mit Lactose als Füllstoff zu Hartgelatinekapseln mit einem Gehalt von 40 mg Ginkgo biloba-Extrakt weiterverarbeitet.
Beispiel 3
150 g handelsübliches Kollagenhydrolysat, Aschegehalt unter­ halb 2 Gew.-%, Molekulargewicht 3000 g/mol.
150 g Mannit.
700 g dest. Wasser.
Das Mannit und das Kollagenhydrolysat werden in 350 g des Wassers gelöst. Durch Zugabe von Ammoniaklösung wird ein pH- Wert zwischen 8 und 10 eingestellt.
50 g Ginkgo biloba-Extrakt werden in 350 g Wasser homogen verteilt und unter Stickstoffbegasung mittels Ammoniaklösung ein pH-Wert zwischen 8 und 10 eingestellt.
Beide Lösungen werden vermischt und durch Eintropfen der Masse in ein Tauchbad mit Flüssigstickstoff mittels des Cryopel®-Dosiersystems werden Pellets mit einem Durchmesser von 5 mm geformt.
Die gefrorenen Pellets werden in einer Gefriertrocknungsan­ lage mit einer Primärtrocknung bei -25°C und 5 Pa (0,05 mbar) und einer Sekundärtrocknung bei 22°C getrocknet.
Die getrockneten Pellets können als einzeldosierbare Arznei­ form in einen Dosierspender abgefüllt werden. Sie sind in kaltem Wasser leicht löslich, wobei sich eine klare Lösung des Ginkgo biloba-Extrakts ergibt.
Beispiel 4
1000 g Gelatinepulver 250 Bloom, Aschegehalt unterhalb 0,2 Gew.-%.
750 g Glycerin 85%.
3250 g dest. Wasser.
Das Gelatinepulver wird nach 30 min vorquellen im Wasser bei 50°C vollständig aufgelöst.
300 g Ginkgo biloba-Extrakt werden in dem Glycerin und 500 ml Ethanol bei 50°C gelöst und danach homogen mit der Gela­ tinelösung vermischt.
Die klare Masse wird mittels einer Cryopel®-Dosiervorrich­ tung durch Eintropfen in ein Tauchbad mit Flüssigstickstoff zu Pellets geformt.
Die Pellets werden auf herkömmliche Weise bei Temperaturen zwischen 20°C bis 40°C getrocknet und anschließend in opake Hartgelatinekapseln abgefüllt, mit einem Gehalt von 30 mg Ginkgo biloba-Extrakt je Hartgelatinekapsel.
Der Inhalt einer Hartgelatinekapsel löst sich in künstlichem Magensaft (pH1) bei 37°C innerhalb von 30 min vollständig auf, wobei eine klare Lösung des Ginkgo biloba-Extrakts ent­ steht.
Beispiel 5
500 g einer 30%igen wäßrigen Weizenproteinhydrolysatlösung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2000 D werden mit Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8-9 einge­ stellt.
20 g Pulver von Ginkgo biloba-Extrakt werden in 200 g Was­ ser, das vorher mit Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8-9 eingestellt wurde, unter Stickstoffbegasung vollständig ge­ löst.
Die beiden Lösungen werden homogen vermischt und an­ schließend in ein Tauchbad mit Flüssigstickstoff über eine Dosiersystem eingetropft.
Wasser und Ammoniak werden in einer Gefriertrocknungsanlage unter üblichen Bedingungen aus den schockgefrosteten Pellets entfernt.
So hergestellte Ginkgo biloba-Pellets sind in Wasser vollständig löslich.

Claims (24)

1. Ginkgo biloba-Extrakt enthaltende Zubereitung, gekenn­ zeichnet durch eine molekulardisperse Verteilung des Ginkgo biloba-Extrakts in einem hydrophilen Makromole­ kül auf Aminosäurebasis aus der Gruppe der von Kollagen ableitbaren Verbindungen Gelatine, fraktionierte Gela­ tine, Kollagenhydrolysate, Gelatinederivate oder der von Pflanzenproteinen ableitbaren Verbindungen Pflanzenproteinhydrolysate und/oder Elastinhydrolysate sowie deren Mischungen.
2. Ginkgo biloba-Extrakt enthaltende Zubereitung nach An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Makromolekül auf Aminosäurebasis ein Sol-Gel-Bildner ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gelatine oder fraktionierte Gelatine ein Maxi­ mum der Molekulargewichtsverteilung oberhalb von 9,5× 104 D besitzt.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthal­ tend zusätzliche hydrophile Makromoleküle aus der Gruppe: Agar-Agar, Gummi arabicum, Pektine, Traganth, Xanthan, natürliche sowie modifizierte Stärken, Dex­ trane, Dextrine, Maltodextrin, Chitosan, Alginate, Cel­ lulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon Polyethylenglykole, Polyacrylsäure, und Polymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern; sowie deren Mischungen, in einem Gewichtsverhältnis zu dem hydro­ philen Makromolekül auf Aminosäurebasis bis zu 1 : 1.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen oder mehrere Weichmacher aus der Gruppe: Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Triacetin, Sorbitrol, Sorbitangemi­ sche, Sorbitollösungen, Glucosesirup, Polyole, Zuckeralkohole; sowie deren Mi­ schungen in einem der Gewichtsverhältnis von hydrophi­ lem Makromolekül auf Aminosäurebasis zu Weichmacher wie 1 : 0,001 bis 1 : 50 enthält.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie weitere pharmazeutisch übliche Träger- und Hilfsstoffe enthält.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Pulver vorliegt.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Granulat/Pellet vorliegt.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Cryopellet vorliegt.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Tablette vorliegt.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hartgelatinekapsel oder als Weichgelatinekapsel konfektioniert ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) den Ginkgo biloba-Extrakt in einem Lösungsmittel suspendiert oder löst und diese Suspension oder Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines hydrophilen Makromoleküls auf Aminosäurebasis aus der Gruppe der von Kollagen ableitbaren Verbindungen Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate, Gelati­ nederivate oder der von Pflanzenproteinen ableitba­ ren Verbindungen Pflanzenproteinhydrolysate und/oder Elastinhydrolysate sowie deren Mischungen vermischt, und
  • b) das oder die Lösungsmittel entfernt und gegebenen­ falls trocknet.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) den Ginkgo biloba-Extrakt in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe: mit Wasser mischbare organische Lö­ sungsmittelsysteme; niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; niedere Ketone wie Aceton; Glyce­ rol, Polyethylenglykole, 1,2-Propylenglykol; niedere Ether; niedere Ester; sowie deren Mischungen löst.
14. Verfahren nach Anspruch 12 und/oder 13, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man in Stufe a) den Gingko biloba-Extrakt unter Salzbildung löst.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man im Anschluß an Stufe a) die Salzbildung wieder rückgängig macht.
16. Verfahren nach Anspruch 14 und/oder 15, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man die Salzbildung mittels Ammoniak durchführt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man sprüh- oder gefriertrocknet.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Trocknung die Mischung aus Gingko biloba-Extrakt und hydrophilem Makromolekül zu Cryopellets formt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) zusätzliche hydro­ phile Makromoleküle aus der Gruppe: Agar-Agar, Gummi arabicum, Pektine, Traganth, Xanthan, natürliche sowie modifizierte Stärken, Dextrane, Dextrine, Maltodextrin, Chitosan, Alginate, Cellulosederivate, Polyvinylalko­ hol , Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykole, Poly­ acrylsäure, und Polymere aus Methacrylsäure und Me­ thacrylsäureestern; sowie deren Mischungen, in einem Gewichtsverhältnis zu dem hydrophilen Makromolekül auf Aminosäurebasis bis zu 1 : 1 zusetzt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man der Mischung aus Gingko biloba- Extrakt und hydrophilem Makromolekül auf Aminosäureba­ sis einen oder mehrere Weichmacher aus der Gruppe: Gly­ cerol, Propylenglykol, Polyethylenglykole, Triacetin, Sorbitol, Sorbitangemische, Sorbitollösungen, Glucose­ sirup, Polyole, Zuckeralkohole; sowie deren Mischungen, zusetzt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man aus der Mischung aus Ginkgo biloba-Extrakt, hydrophilem Makromolekül auf Aminosäu­ rebasis und Weichmacher durch Eintropfen in Flüs­ sigstickstoff Weichgelatinekapseln formt.
22. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 12 zur Herstel­ lung einer Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Zuberei­ tung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ginkgo biloba-Extrakt und das hydrophile Makromolekül auf Ami­ nosäurebasis trocken einmischt und mit einem flüchtigen organischen Lösungsmittel aus der Gruppe: Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton; sowie deren Mischungen knetet und anschließend trocknet.
23. Verwendung einer Ginkgo biloba-Extrakt enthaltenden Zu­ bereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in der Pharmazie und Kosmetik.
24. Verwendung nach Anspruch 23 als diätetische Lebensmit­ telzubereitung.
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