WO2004056339A1 - Verfahren zur herstellung von mitteln zur oralen einnahme und entsprechende zusammensetzungen unter verwendung von polymeren und deren beschichtung mit hydrophilen flüssigkeiten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mitteln zur oralen einnahme und entsprechende zusammensetzungen unter verwendung von polymeren und deren beschichtung mit hydrophilen flüssigkeiten Download PDF

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WO2004056339A1 PCT/EP2003/013986 EP0313986W WO2004056339A1 WO 2004056339 A1 WO2004056339 A1 WO 2004056339A1 EP 0313986 W EP0313986 W EP 0313986W WO 2004056339 A1 WO2004056339 A1 WO 2004056339A1
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hydrophilic
synthetic
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Günther Beisel
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Beisel Guenther
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing powdered agents for oral administration, agents for oral administration 5 and their use.
  • agents in powder form for oral administration are known from the prior art. Such agents can in principle be present as adsorbates, beadlets, granules, pellets, extrudates and finely divided powders.
  • the production of granules is also generally known. Such are produced by build-up or breakdown granulation. In the degrading processes, the substances are moistened with granulating liquid and agglomerated and brought to a uniform grain size by sieving. During the build-up of the granulation, such as is carried out, for example, in fluidized bed devices, granules are formed from powdery substances with the continuous addition of granulation liquid and drying. The granules serve e.g. as raw material for the production of tablets or as filling material for capsules. They have better flowability and 5 compressibility compared to fine-particle powders. Granules can also be processed into pellets that have a compact structure and a harmonious geometric shape.
  • hydrophilic components to tablet granules to improve compressibility is known from the prior art.
  • the liquid bound by the glycerin improves in In the case of tablet granules, the cohesion of the tablet components after compression.
  • hydrophilic macromolecules or so-called humectants such as sorbitol, glycerin, propylene glycol are used, which additionally prevent the formulations from drying out.
  • a process for the production of pellets containing medicinal substances in which the active substance in a drippable mass consisting of hydrophilic macromolecules, preferably collagen, gelatin, fractionated gelatin, gclatin derivatives and optionally a plasticizer, in particular glycerol or sorbitol and a solvent), preferably water or water-alcohol mixtures, dissolves, emulsifies or suspends and drops this mixture into a cryogenic liquid, preferably liquid sugar, via a suitable dosing system for shaping
  • compositions containing poorly water-soluble drugs the stabilization of which in solution is based on a hydrophilic peptide such as gelatin, collagen, vegetable proteins or derivatives thereof.
  • plasticizers such as polyols (glycerin, propylene glycol) or sugar alcohols (sorbitol, glucose syrup), semi-solid to gel-like consistencies can be achieved, as in soft gelatin capsules.
  • Glycerin is also used in the food and pharmaceutical industries as an emulsifier and is called E422.
  • a special form of granules are those which are stirred into liquids, for example water or fruit juice, by the consumer before use.
  • the solutions or suspensions formed after stirring in are drunk.
  • a particular problem in the development and application of granules from natural, semi-synthetic or synthetic polymers is the poor dispersibility of the granules in aqueous liquids. Because the granules are not or only poorly wetted by the liquid. The granules therefore tend to form larger clumps when stirred in.
  • the object of the present invention is therefore to provide powdered formulations which do not have the disadvantages described.
  • This object is achieved by a method for producing an agent for oral administration, in which synthetic, semi-synthetic or natural polymers are produced in powder form and these are at least partially coated with hydrophilic liquids.
  • Suitable synthetic polymers are e.g. Polyurethanes, polyacrylates,
  • Polymetacrylic acid esters homo- and copolymers of vinyl acetate.
  • organic compound in one embodiment of the present invention, organic
  • Organic polymers can with respect to their
  • polyurethanes polyacrylates, poly (met) acrylic acid esters, homo- and copolymers of vinyl acetate, polyvinyl acetate, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, cellulose, ether, diethyl cellulose or cellulose esters such as cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate propionate and methyl cellulose Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, or sodium carboxymethyl cellulose (preferably those compounds with higher viscosity); Butyrate, lower substituted Hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose (with 2- or 3-valent cations), sodium starch glycolate, glycosaminoglycans such as chondroitin sulfate or hyaluronic acid, collagen, albumin, keratins, conchagens, fibroin, elastins, chi
  • suitable polymers are polyurethanes, polyacrylates, poly (met) acrylic
  • Hydrocolloids particularly preferably based on polysaccharides, are preferably used.
  • anionic polymers are particularly preferred. These preferably include polysaccharides, in particular polysaccharides containing polyuronic acid. Algic acids, their derivatives and salts (alginates), with the exception of the aluminum salts of alginic acids, are particularly preferred. However, all other uronic acid-containing compounds can also be used according to the invention.
  • cellulose or cellulose derivatives is also preferred according to the invention. It is conceivable to use synthetic or semi-synthetic cellulose derivatives, e.g. Carboxymethyl cellulose or polyacrylates.
  • Cellulose is understood to mean water-insoluble polysaccharides of the gross composition (C & H1 0 Osjn. More specifically, it is an isotactic (-1, 4-polyacetal of cellobiose (4-0- (-D-glucopyranosyl-D-glucose).
  • Chemically modified celluloses are generally defined as cellulose derivatives by polymer-analogous reactions. They include both products in which hydroxyl hydrogen atoms of the anhydroglucose units of cellulose are substituted by organic or inorganic groups exclusively, for example via esterification and / or etherification reactions, as well as those with formal exchange of hydroxyl groups of the natural polymers against functional groups that are not bound via an oxygen atom (eg deoxycelluloses) or via intramolecular elimination of water (anhydrocelluloses, celluloses) or oxidation reactions (aldehyde, keto and carboxycelluloses).
  • Products which cleave the C2, C3-carbon bond of the anhydroglucose units (dialdehyde and dicarboxy celluloses) and in which the monomer unit characteristic of the cellulose is no longer intact are also classed as cellulose derivatives.
  • Cellulose derivatives are also accessible via other reactions, for example via crosslinking or graft copolymerization reactions.
  • Alginic acid is a linear polyuronic acid consisting of alternating proportions of D-mannuronic acid and L-guluronic acid, which are linked to one another by glycosidic bonds, the carboxyl groups not being esterified.
  • One molecule of alginic acid can be composed of about 150-1050 uronic acid units, with the average molecular weight varying in a range of 30-200 kDa.
  • the polysaccharide alginic acid is a component of the cell walls of brown algae.
  • the proportion of alginic acid in the dry mass of algae can make up to 40%.
  • the alginic acid is obtained by alkaline extraction using methods known per se according to the prior art.
  • the resulting powdered alginic acid is therefore purely vegetable and has a high level of biocompatibility. It can absorb 300 times its own weight in water, forming highly viscous solutions.
  • polyvalent cations form alginic acid so-called gels.
  • the formation of alginate gels in the presence of divalent cations, such as calcium or barium, is described in Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90).
  • calcium gluconate also provides suitable divalent cations.
  • magnesium salts or a mixture of different physiologically harmless divalent cations is also conceivable.
  • pectins consist of chains of (1,4-glycosidically linked galacturonic acid units, the acid groups of which are 20-80% esterified with methanol. A distinction is made between high-esterified (> 50%) and low-esterified ( ⁇ 50%) pectins.
  • the molar mass varies between 10-500 kDa
  • the pectins are obtained by acid extraction using known methods according to the state of the art from the inner parts of citrus fruit peel, fruit pulp or sugar beet pulp, so the resulting pectins (apple pectin, citrus pectin) are pure vegetable and are highly biocompatible and can form gels under water.
  • pectin gels in the presence of divalent cations, such as calcium or barium, is known. Because of its toxicity, the latter is not suitable for use in biomedicine.
  • calcium chloride calcium gluconate also provides suitable divalent cations.
  • magnesium salts or a mixture of different physiologically harmless divalent cations Inorganic substances such as MgCl 2 , CaSO, Na 2 CO 3 , CaCO 3 , polysilicic acids and clay minerals (such as montmorillonites, zeolites, silicas) or organic substances such as mono- and / or disaccharides (mannose, glucose, sucrose, sorbitol) can be used as further compounds. , Lactose, tartaric acid or urea can be used.
  • guar locust bean gum, konjac flour, starch, pectin, soy protein, e.g. Whole soy flour, milk protein, lupine protein.
  • Anionic mucilages e.g. Xanthan, tragacanth and insoluble polysaccharides, e.g. Chitin, e.g. Chitin derivatives.
  • the polymers mentioned are first prepared in a powdery embodiment. This means that any powder of any size can be produced. Included here are adsorbates, beadlets, granules, pellets, extrudates and combinations of these embodiments. Use forms in which the particles are already coated are also conceivable.
  • the polymers described can be in the form of finely divided powders, adsorbates, beadlets, granules, pellets, extrudates or combinations of these configurations. Granules are preferred according to the invention.
  • the grain size is preferably 50-3000 ⁇ m, particularly preferably 100-2000 ⁇ m, most preferably 900-1500 ⁇ m.
  • compositions according to the invention in powder form can be prepared using methods known per se.
  • the granules according to the invention are preferably produced by build-up granulation in the fluidized bed.
  • the agglomeration takes place in Batch process or in a continuous fluid bed.
  • the advantage of fluidized bed agglomeration lies in the simultaneous mixing and agglomeration
  • the production of granules can also be achieved by introducing carriers and / or spray-dried powders and optionally additives in a mixer and producing compact granules by adding the active components and / or binders and / or additives.
  • Mixers preferably used in this process are e.g. Paddle mixer or ploughshare mixer.
  • the liquid components can be dropped or sprayed on, for example, so that a pasty, sticky phase is formed.
  • the pasty phase is distributed by suitable selection of the speed of the mixing tools and / or high-speed knives and compact granules are formed. Very large chunks are cut by mixing tools and knives and on the other hand fine powders are agglomerated.
  • the mixing tools and stationary knives can be connected downstream in the mixer at a lower speed or in a mixer connected in a similar design.
  • the products obtained preferably have a bulk density of 100-400 g / l, particularly preferably 150-250 g / l.
  • Sieves with a mesh size of 0.3-3 mm, preferably 0.7-2 mm, can be used to produce the granules.
  • the powdery compounds described are at least partially exposed to hydrophilic liquids.
  • the application can be carried out in such a way that the powder parts are coated with the hydrophilic liquid.
  • process conditions and liquid dimensions are selected so that the Powder particles are at least partially moistened.
  • the aim of this variant is preferably a complete wetting of the powder parts. That is, the hydrophilic liquid at least partially penetrates into the interior of the powder parts or the powder parts at least partially absorb the liquid.
  • Preferred hydrophilic liquids are alcohols, especially polyols such as polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or sugar alcohols such as sorbitol, glucose syrup, and derivatives, mixtures or aqueous solutions thereof.
  • polyols such as polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or sugar alcohols such as sorbitol, glucose syrup, and derivatives, mixtures or aqueous solutions thereof.
  • Glycerol is preferred.
  • the hydrophilic liquids are applied to the powdery polymers mentioned in such an amount that the dried end products contain between 1 and 30% by weight, preferably 3 and 20% by weight, particularly preferably 5 and 15% by weight, of hydrophilic liquid.
  • the water content of the end products is preferably between 2 and 20% by weight, preferably 3 and 15% by weight, particularly preferably 5 and 11% by weight.
  • the method according to the invention can be used for the production of pharmaceuticals or foods and food supplements.
  • the agents produced can be present in granules, pellets, extrudates, adsorbates or beadlets.
  • all other possible configurations are also conceivable.
  • auxiliaries are understood to mean, for example, the following substances, which, however, are not limiting for the present invention: water-insoluble auxiliaries or mixtures thereof, such as lipids, including fatty alcohols, for example cetyl alcohol, stearyl alcohol and cetostearyl alcohol; Glycerides, for example glycerol monostearate or mixtures of mono-, di- and triglycerides of vegetable oils; hydrogenated oils such as hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil; Waxes, for example beeswax or carnauba wax; solid hydrocarbons, eg paraffin or earth wax; Fatty acids, eg stearic acid; certain cellulose derivatives, for example ethyl cellulose or acetyl cellulose; Polymers or copolymers, such as
  • Active ingredients are understood to mean, for example, vitamins, trace elements or pharmaceutical active ingredients.
  • vitamins for example, vitamins, trace elements or pharmaceutical active ingredients.
  • the following substances are listed by way of example, but are not limiting for the present invention:
  • appetite suppressants are: amfepramon, fenfluramine, fenproporex, levopropylhexedrine, mazindol, mefenorex, metamfepramon, norephedrine, norpseudoephedrine.
  • antivirals examples include: acyclovir, cidofovir, didanosine, famciclovir, foscamet, ganciclovir, lamivudine, ritonavir, zalcitabine, zidovudine.
  • vitamins are: alfacalcidol, allithiamine, ascorbic acid, biotin, calcifediol, calcitriol, colecalciferol, cyanocobalamin,
  • the agent according to the invention can additionally contain fillers, explosives, binders (carbonates + citric acid) and lubricants, as well as carriers and solubilizers between water and hydrophobic substances (lecithin), which have no decisive influence on the release of the active substance.
  • Examples include Bentonite (alumina-silica hydrate), silica, cellulose (usually microcrystalline cellulose) or cellulose derivatives, e.g. Methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sugars such as lactose, starches, e.g. Corn starch or derivatives thereof, e.g. Sodium carboxymethyl starch, starch paste, phosphoric acid salts, e.g. Di- or tricalcium phosphate, gelatin, stearic acid or suitable salts thereof, e.g. Magnesium stearate or calcium stearate, talc, colloidal silicon oxide and similar auxiliaries.
  • Bentonite alumina-silica hydrate
  • silica cellulose (usually microcrystalline cellulose) or cellulose derivatives, e.g. Methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sugars such as lactose, starches, e.g. Corn starch or derivatives thereof, e.g. Sodium carboxymethyl starch,
  • the process according to the invention can surprisingly be used to prepare agents which are readily dispersible in aqueous liquids.
  • the powdery bodies, in particular granules are well wetted by the liquid.
  • the agents according to the invention particularly when they are in the form of granules, are well suited for stirring into liquids. According to the invention, the formation of lumps is avoided.
  • the present invention is characterized in more detail with reference to the figure, which, however, has no limiting effect on the invention.
  • the agent according to the invention is stirred into a liquid in a vessel.
  • a cup is used which consists of two containers.
  • a container (1) contains or is filled with a liquid (2), such as water, fruit juice, milk, coffee or tea drinks, while the other container (3) contains the swellable, dry powder (4) contains. Both containers are interconnected.
  • the opening of the container with the powder (3) can be brought through the opening of the container (1) with the liquid.
  • the swellable powder (4) is introduced into the liquid (1).
  • a gel or liquid mass is formed which is ingested.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur oralen Einnahme, wobei synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere in Pulverform hergestellt und diese mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beschichtet werden.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON MITTELN ZUR ORALEN EINNAHME UND ENTSPRECHENDE ZUSAMMENSETZUNGEN UNTER VERWENDUNG VON POLYMEREN UND DEREN BESCHICHTUNG MIT HYDROPHILEN FLÜSSIGKEITEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Mittel zur oralen Einnahme, Mittel zur oralen Einnahme 5 sowie deren Verwendung.
Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von Mitteln in Pulverform zur oralen Einnahme bekannt. Solche Mittel können grundsätzlich als Adsorbate, Beadlets, Granulate, Pellets, Extrudate und feinteilige Pulver 0 vorliegen.
Eine Variante zur Herstellung von Sprühformulierungen ist beispielsweise in der EP 0074050 B1 beschrieben.
5 Die Herstellung von Granulaten ist ebenfalls grundsätzlich bekannt. Solche werden durch aufbauende oder abbauende Granulierung hergestellt. Bei den abbauenden Verfahren werden die Stoffe mit Granulierflüssigkeit durchfeuchtet und agglomeriert und durch Sieben auf eine einheitliche Korngröße gebracht. Bei der aufbauenden Granulierung, 0 wie sie zum Beispiel in Wirbelschichtgeräten durchgeführt wird, werden aus pulverförmigen Stoffen unter kontinuierlicher Zugabe von Granulierflüssigkeit und Trocknen Granulatkörner gebildet. Die Granulate dienen z.B. als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Tabletten oder als Füllgüter für Kapseln. Sie weisen eine bessere Fließfähigkeit und 5 Komprimierbarkeit im Vergleich zu feinteiligen Pulvern auf. Ferner können Granulate zu Pellets weiterverarbeitet werden, die eine kompakte Struktur und eine harmonische geometrische Form aufweisen.
Der Zusatz hydrophiler Komponenten zu Tablettengranulaten zur 0 Verbesserung der Komprimierbarkeit ist aus dem Stand der Technik bekannt. Die durch das Glycerin gebundene Flüssigkeit verbessert im Falle der Tablettengranulate den Zusammenhalt der Tablettenbestandteile nach dem Verpressen. Dazu werden zum Beispiel hydrophile Makromoleküle oder sogenannte Feuchthaltemittel (wie zum Beispiel Sorbitol, Glycerin, Propylenglykol) eingesetzt, die zusätzlich ein Austrocknen der Formulierungen verhindern.
Aus der DE 42 01 179 A1 ist eine Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend Arzneistoffe bekannt, bei dem die Wirksubstanz in einer tropffähigen Masse, bestehend aus hydrophilen Makromolekülen, vorzugsweise Kollagen, Gelatine, fraktionierter Gelatine, Gclatinederivaten und gegebenenfalls einem Weichmacher, insbesondere Glycerin oder Sorbit und einem Lösungsmitte), vorzugsweise Wasser oder Wasser- Alkohol-Mischungen, löst, emulgiert oder suspendiert und diese Mischung über ein geeignetes Dosiersystem zur Formgebung in eine tiefkalte Flüssigkeit, vorzugsweise flüssigen Suckstoff eintropft
In der DE 42 21 880 A1 wird Zusammensetzung enthaltend schwer wasserlösliche Arzneistoffe beschrieben, deren Stabilisierung in Lösung auf einem hydrophilen Peptid wie beispielsweise Gelatine, Kollagen, Pflanzenproteine oder Derivate davon beruht. Durch Zusatz von Weichmacher wie Polyole (Glycerin, Propylenglykol) oder Zuckeralkohole (Sorbitol, Glucosesirup) lassen sich halbfeste bis gelförmige Konsistenzen einstellen, wie in Weichgelatinekapseln.
Glycerin wird außerdem in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie als Emulgator eingesetzt und als E422 bezeichnet.
Eine besondere Form von Granulaten sind solche, die vor der Anwendung durch den Verbraucher in Flüssigkeiten, z.B. Wasser oder Fruchtsaft, eingerührt werden. Die nach dem Einrühren entstehenden Lösungen oder Suspensionen werden getrunken. Ein besonderes Problem bei der Entwicklung und Anwendung von Granulaten aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren ist die schlechte Dispergierbarkeit der Granulatkörper in wässrigen Flüssigkeiten. Denn die Granulatkörper werden nicht oder nur schlecht durch die Flüssigkeit benetzt. Die Granulatkörper neigen daher dazu, sich beim Einrühren zu größeren Klumpen zusammenzulagern.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, pulverförmige Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die die beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch eine Verfahren zur Erzeugung eines Mittels zur oralen Einnahme gelöst, bei welchem synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere in Pulverform hergestellt und diese mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beschichtet werden.
Geeignete synthetische Polymere sind z.B. Polyurethane, Polyacrylate,
Polymetacrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats.
In einer Ausführung der vorliegenden Erfindung werden organische
Polymere eingesetzt. Organische Polymere können bezüglich ihres
Ursprungs beziehungsweise Synthese natürlich, halbsynthetisch oder synthetisch sein. Beispiele geeigneter Polymere sind Polyurethane, Polyacrylate, Poly(met)acrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats, Polyvinylacetat, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Ether, Diethylcellulose oder Celluloseester, wie Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat-Propionat und Celluloseacetat, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, oder Natriumcarboxymethylcellulose (vorzugsweise solche Verbindungen mit höherer Viskosität); Butyrat, nieder substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose (mit 2- oder 3-wertigen Kationen), Na-Stärkeglykolat, Glykosaminglykane wie Chondroitinsulfat oder Hyaluronsäure, Collagen, Albumin, Keratine, Conchagene, Fibroin, Elastine, Chitin.
Bevorzugt werden Hydrokolloide, besonders bevorzugt auf Basis von Polysacchariden, eingesetzt.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz von anionischen Polymeren. Hierzu zählen vorzugsweise Polysaccharide, insbesondere Polyuronsäure-haltige Polysaccharide. Besonders bevorzugt sind Alginsäuren, deren Derivate und Salze (Alginate), ausgenommen die Aluminiumsalze der Alginsäuren. Aber auch alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten. Denkbar ist die Verwendung von synthetischen oder halbsynthetischen Cellulosederivaten, wie z.B. Carboxymethylcellulose oder von Polyacrylaten.
Unter Cellulose sind wasserunlösliche Polysaccharide der Bruttozusammensetzung (C& H10 Osjn zu verstehen. Genauer gesagt handelt es sich um ein isotaktisches (-1 ,4-Polyacetal von Cellobiose (4-0- (-D-Glucopyranosyl-D-glucose).
Als Cellulosederivate werden im allgemeinen durch polymeranaloge Reaktionen chemisch modifizierte Cellulosen definiert. Sie umfassen sowohl Produkte, bei denen ausschließlich, z.B. über Veresterungsund/oder Veretherungsreaktionen, Hydroxy-Wasserstoffatome der Anhydroglucose-Einheiten der Cellulose durch organische oder anorganische Gruppen substituiert sind, als auch solche, die unter formalem Austausch von Hydroxy-Gruppen der natürlichen Polymeren gegen funktioneile Gruppen, die nicht über ein Sauerstoffatom gebunden sind (z.B. Desoxycellulosen) bzw. über intramolekulare Wasserabspaltung (Anhydrocellulosen, Cellulosen) oder Oxidationsreaktionen (Aldehyd-, Keto- und Carboxycellulosen) gebildet werden. Auch Produkte, die unter Spaltung der C2,C3-Kohlenstoff-Bindung der Anhydroglucose-Einheiten anfallen (Dialdehyd- u. Dicarboxycellulosen), bei denen also die für die Cellulose charakteristischen Monomereinheit nicht mehr in Takt ist, werden zu den Cellulosederivaten gerechnet. Cellulosederivate sind auch über andere Reaktionen zugänglich, z.B. über Vernetzung- oder Pfropfcopolymerisations-Reaktionen.
Erfindungsgemäß vorteilhaft ist der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten in Gemisch mit Pectinen. Ebenso sind Mischungen enthaltend Alginsäure oder deren Derivate, ausgenommen die Aluminiumsalze der Alginsäure und Pektine bevorzugt.
Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus wechselnden Anteilen von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure, die durch -glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein Molekül Alginsäure kann sich aus etwa 150-1050 Uronsäure-Einheiten zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in einem Bereich von 30-200 kDa variieren kann.
Das Polysaccharid Alginsäure ist ein Bestandteil der Zellwänden von Braunalgen. Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der Algen kann hierbei bis zu 40% ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt durch alkalische Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik. Die resultierende pulverförmige Alginsäure ist somit rein pflanzlich und weist eine hohe Biokompatibilität auf. Sie kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache Menge ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von mehrwertigen Kationen bildet Alginsäure sogenannte Gele. Die Bildung von Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium, sind bei Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium-Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.
Hinsichtlich der niederveresterten Polymere ist auch der Einsatz niederveresterter Pektine erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Pektine bestehen aus Ketten von (-1 ,4-glykosidisch verbundenen Galakturonsäure-Einheiten, deren Säuregruppen zu 20-80% mit Methanol verestert sind. Man unterscheidet zwischen hochveresterten (> 50%) und niedrigveresterten (< 50%) Pektinen. Die Molmasse variiert zwischen 10- 500 kDa. Die Gewinnung von Pektinen erfolgt durch saure Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik aus den inneren Anteilen von Citrusfruchtschalen, Obsttrestern oder Zuckerrübenschnitzeln. Die resultierenden Pektine (Apfel-Pektin, Citrus- Pektin) sind somit rein pflanzlich und weisen eine hohe Biokompatibilität auf. Sie können Unter wasseraufnahme Gele bilden.
Auch hier ist der Einsatz von Pektingelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium bekannt. Letzteres ist auch hier aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium- Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen. Als weitere Verbindungen können anorganische Stoffe wie MgCI2, CaS0 , Na2C03, CaCO3, Polykieselsäuren und Tonmineralien (wie Montmorillonite, Zeolithe, Kieselsäuren) oder organische Stoffe wie Mono- und/oder Disaccharide (Mannose, Glucose, Sucrose, Sorbit), Lactose, Weinsäure oder Harnstoff eingesetzt werden.
Als natürliche Polymere sind schließlich noch Guar, Johannisbrotkernmehl, Konjakmehl, Stärke, Pektin, Sojaprotein, z.B. Vollsoja-Mehl, Milcheiweiß, Lupinenprotein zu nennen. In Betracht kommen können erfindungsgemäß darüber hinaus anionische Schleimstoffe, z.B. Xanthan, Traganth sowie unlösliche Polysaccharide, z.B. Chitin, z.B. Chitinderivate. In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Polymere zunächst in pulverförmiger Ausführungsform hergestellt. D.h., es können beliebige Pulver in beliebiger Größe hergestellt werden. Eingeschlossen hierin sind Adsorbate, Beadlets, Granulate, Pellets, Extrudate sowie Kombinationen dieser Ausführungsformen. Ebenso sind Einsatzformen denkbar, bei denen die Partikel bereits beschichtet sind.
Die beschriebenen Polymere können in Form von feinteiligen Pulvern, Adsorbaten, Beadlets, Granulaten, Pellets, Extrudaten oder Kombinationen dieser Ausgestaltungen vorliegen. Bevorzugt sind erfindungsgemäß Granulate. Die Korngröße beträgt vorzugsweise 50 - 3000 μm, besonders bevorzugt 100 - 2000 μm, höchst bevorzugt 900 - 1500 μm.
Die Herstellung der erfindungsgemäß in Pulverform vorliegenden Mittel kann mit an sich bekannten Methoden erfolgen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Granulate durch aufbauende Granulierung in der Wirbelschicht hergestellt. Die Agglomeration findet im Batch-Verfahren oder im kontinuierlichen Fließbett statt. Der Vorteil der Wirbelschichtagglomeration liegt in der gleichzeitigen Durchmischung und Agglomeration
Die Herstellung von Granulaten kann auch dadurch erreicht werden, dass in einem Mischer Trägerstoffe und/oder sprühgetrocknete Pulver sowie ggf. Zuschlagsstoffe vorgelegt und durch Zugabe der Wirkkomponenten und/oder Binder und/oder Zuschlagsstoffe kompakte Granulate erzeugt werden. In diesem Verfahren vorzugsweise eingesetzte Mischer sind z.B. Schaufelmischer oder Pflugscharmischer. Die flüssigen Komponenten können beispielsweise aufgetropft oder aufgesprüht werden, so dass eine pastöse, klebrige Phase entsteht. Über geeignete Wahl der Drehzahl der Mischwerkzeuge und/oder schnelllaufenden Messern wird die pastöse Phase verteilt und es entstehen kompakte Granulate. Sehr große Brocken werden durch Mischwerkzeuge und Messer zerteilt und andererseits feine Pulver agglomeriert. Durch Zugabe von Hüllschichten kann nachgeschaltet im Mischer bei geringerer Drehzahl der Mischwerkzeuge und stehenden Messer oder in einem bauartverwandten nachgeschalteten Mischer erfolgen.
Die erzielten Produkte haben vorzugsweise eine Schüttdichte von 100 - 400 g/l, besonders bevorzugt von 150 - 250 g/l. Zur Herstellung der Granulate können Siebe mit einer Maschenweite von 0,3 - 3 mm, bevorzugt 0,7 - 2 mm eingesetzt werden.
Die beschriebene pulverförmige Verbindungen werden mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beaufschlagt. Hierbei kann der Auftrag so durchgeführt werden, daß die Pulverteile mit der hydrophilen Flüssigkeit beschichtet sind. In einer Variante der Erfindung werden Verfahrensbedingungen und Flüssigkeitsmaße so ausgewählt, daß die Pulverteilchen mindestens teilweise durchfeuchtet werden. Vorzugsweise ist das Ziel dieser Variante ein vollständige Durchfeuchtung der Pulverteile. D. h., die hydrophile Flüssigkeit dringt zumindest teilweise in das Innere der Pulverteile ein bzw. die Pulverteile saugen zumindest teilweise die Flüssigkeit auf.
Vorzugsweise kommen als hydrophile Flüssigkeiten Alkohole, besonders Polyole wie Polyethylenglykol, Glycerol, Propylenglykol oder Zuckeralkohole wie Sorbitol, Glucosesirup, sowie Derivate, Mischungen oder wäßrige Lösungen davon in Betracht. Bevorzugt ist Glycerol.
Die hydrophilen Flüssigkeiten werden auf die genannten pulverförmigen Polymere in einer solchen Menge aufgetragen, dass die getrockneten Endprodukte zwischen 1 und 30 Gew.-%, vorzugsweise 3 und 20 Gew-%, besonders bevorzugt 5 und 15 Gew-% hydrophile Flüssigkeit enthalten. Der Wassergehalt der Endprodukte liegt vorzugsweise nach dem Trocknen zwischen 2 und 20 Gew.-%, vorzugsweise 3 und 15 Gew-%, besonders bevorzugt 5 und 11 Gew-%.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann für die Herstellung von Arzneioder Nahrungsmitteln sowie Nahrungsergänzungsmitteln eingesetzt werden. In Abhängigkeit vom Einsatzzweck können die erzeugten Mittel in Granulaten, Pellets, Extrudaten, Adsorbaten oder Beadlets vorliegen. Daneben sind auch alle anderen möglichen Ausgestaltungen denkbar.
Je nach Einsatzzweck können den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mitteln weitere Stoffe zugesetzt werden. Insbesondere kommen die nach dem Stand der Technik bekannten Hilfsstoffe und/oder Wirkstoffe in Betracht. Unter "Hilfsstoffen" sind beispielsweise folgende Substanzen zu verstehen, die jedoch nicht limitierend für die vorliegende Erfindung sind: wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, Z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat- Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester; oder Tenside, wie z.B. Polysorbat 80 oder Docusat.
Unter "Wirkstoffen" sind beispielsweise Vitamine, Spurenelemente oder Arzneiwirkstoffe zu verstehen. Folgende Substanzen sind beispielhaft aufgezählt, die jedoch nicht limitierend für die vorliegende Erfindung sind:
Beispiele für Appetitzügler sind: Amfepramon, Fenfluramin, Fenproporex, Levopropylhexedrin, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Norephedrin, Norpseudoephedrin.
Beispiele für Virustatika sind: Aciclovir, Cidofovir, Didanosin, Famciclovir, Foscamet, Ganciclovir, Lamivudin, Ritonavir, Zalcitabin, Zidovudin.
Beispiele für Vitamine sind: Alfacalcidol, Allithiamine, Ascorbinsäure, Biotin, Calcifediol, Calcitriol, Colecalciferol, Cyanocobalamin,
Ergocalciferol, Folsäure, Hydroxocobalamin, Nicotinamid, Pantothensäure, Phytomenadion, Pyridoxin, Retinol, Riboflavin, Thiamin, Tocopherol, Transcalcifediol.
Unter Umständen kann hier zusätzlich eine retardierende Wirkstofffreisetzung erfolgen.
Außer den genannten Hilfsstoffen und Wirkstoffen kann das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich Füll- Spreng-, Binde- (Carbonate + Zitronensäure) und Gleitmittel sowie Trägerstoffe und Lösungsvermittler zwischen Wasser und hydrophoben Stoffen (Lecithin) enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluß haben.
Beispiele sind u.a. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Kieselsäure, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Stärkeleister, Phosphorsäuresalze, z.B. Dioder Tricalcioumphosphat, Gelatine, Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kollodiales Siliciumoxid und ähnliche Hilfsstoffe.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich überraschend Mittel herstellen, welche in wässrigen Flüssigkeiten gut dispergierbar sind. Die pulverförmigen Körper, insbesondere Granulatkörner werden durch die Flüssigkeit gut benetzt. Damit sind die erfindungsgemäßen Mittel, insbesondere wenn sie als Granulate vorliegen, gut zum Einrühren in Flüssigkeiten geeignet. Erfindungsgemäß wird dabei die Klumpenbildung vermieden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der Figur näher charakterisiert, die sich jedoch nicht limitierend auf die Erfindung auswirken. Das erfindungsgemäße Mittel wird in einem Gefäß in eine Flüssigkeit eingerührt. In einer bevorzugten Ausführung wird ein Becher verwendet, der aus zwei Behältnissen besteht. In ein Behältnis (1) befindet sich oder wird eine Flüssigkeit (2) eingefüllt, wie zum Beispiel Wasser, Fruchtsaft-, Milch-, Kaffe- oder Tee-Getränke, während das andere Behältnis (3) das quellfähige, trockene Pulver (4) enthält. Beide Behältnisse sind miteinander verbunden. Die Öffnung des Behältnisses mit dem Pulver (3) kann über die Öffnung des Behältnisses (1) mit der Flüssigkeit gebracht werden. Das quellfähige Pulver (4) wird so in die Flüssigkeit (1) eingebracht.
Es bildet sich eine je nach Art und Menge des eingesetzten Mittels gelförmige oder flüssige Masse, die eingenommen wird.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur oralen Einnahme, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere in Pulverform hergestellt und diese mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beschichtet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung derart durchgeführt wird, daß die hydrophile Flüssigkeit zumindest teilweise in die Pulverteile eindringt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n e t, dass als synthetische Polymere, Polyurethane, Polyacrylate, Polymetacrylsäureester,
Homo- und Copolymere des Vinylacetats eingesetzt werden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d adurch gekennzeichnet, dass als halbsynthetische oder natürliche Polymere Cellulose sowie Derivate hiervon eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d adurch gekennzeichnet, dass anionische Polymere eingesetzt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass als anionische Polymere Polysaccharide eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass polyuronsäurehaltige Polysaccharide eingesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass als polyuronsäurehaltige Polymere Alginsäure oder deren Derivate oder Cellulose oder deren Derivate oder Gemische der genannten Verbindungen eingesetzt werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, d ad u rch geken nzeich net, dass als niederveresterte Polymere Pektine, Xanthane, Traganth, Chondroitinsulfat, Guar- Mehl, Johanniskernbrotmehl, Konjak-Mehl, Proteine oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, d a d u rc h g e k e n n z e i c h n e t, dass als hydrophile Flüssigkeit Alkohole, eingesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 10,11 dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohole Glycerole eingesetzt werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass die hydrophilen Flüssigkeiten in einer Menge zugesetzt werden, dass das Endprodukt nach dem Trocknen 1 bis 30 Gew.-% Glycerol enthält.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dad u rch ge ken nzeich net, dass die Herstellung der pulverförmigen Polymere sowie deren Beschichtung in einem Wirbelschichtreaktor, Dragierkesseln oder Mischern durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, d a d u r c h g e ke n n z e i c h n et, dass die hydrophilen Flüssigkeiten aufgesprüht werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 145 d ad u rch ge ken nze ich net, dass die pulverförmigen Polymere in Form von feinteiligen Pulvern, Adsorbaten, Beadlets, Granulaten, Pellets, Extrudaten oder Kombinationen der genannten Ausgestaltungen vorliegen.
17. Mittel hergestellt in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
18. Mittel nach Anspruch 17, d a d u rch ge ken nze ich net, dass die pulverförmigen
Polymere 1 bis 30 Gew.-% hydrophile Flüssigkeit enthalten.
19. Mittel nach Anspruch 16 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wassergehalt von 2 bis 20 Gew.-% aufweist.
20. Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 19 zur Herstellung von Arzneimitteln und Nahrungsmitteln.
21. Verwendung nach Anspruch 20 dadurch gekennzeichnet, daß ein
Mittel gemäß Anspruch 19 in eine Flüssigkeit , bevorzugt Wasser, Fruchtsaft-, Milch-, Kaffe- oder Tee-Getränke, eingerührt wird.
22. Verwendung nach Anspruch 21 dadurch gekennzeichnet, daß ein Becher bestehend aus zwei Behältnissen (1) und (3) eingesetzt wird, wobei in einem Behältnis (1) sich eine Flüssigkeit (2) befindet oder darin eingefüllt wird, das andere Behältnis (3) das Mittel (4) gemäß Anspruch 19 enthält, welches in die Flüssigkeit (2) eingebracht wird, indem die Öffnung des Behältnisses (3) mit dem Mittel (4) über die Öffnung des Behältnisses (1) mit der Flüssigkeit
(2) gebracht wird.
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