DE69519664T2 - Verfahren zur herstellung fester pharmazeutischer dosierungsform - Google Patents

Verfahren zur herstellung fester pharmazeutischer dosierungsform

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungsformen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsform einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, die einen für einen Menschen oder ein Tier unannehmbaren Geschmack hat.
  • Viele pharmazeutisch wirksame Substanzen werden für orale Verabreichung in der Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln dargeboten. Die Tablette, Pille oder Kapsel muß im allgemeinen mit Wasser hinuntergeschluckt werden, so daß die pharmazeutisch wirksame Substanz über den Gastrointestinaltrakt absorbiert werden kann. Für einige Patienten ist das Hinunterschlucken der Tablette, Pille oder Kapsel schwierig oder unmöglich, und dies ist insbesondere für Kinder als Patienten und alte Menschen als Patienten der Fall. Einer ähnlichen Schwierigkeit begegnet man oft, wenn man versucht, Tabletten an nichtmenschliche Lebewesen zu verabreichen, die beim Einnehmen von Tabletten, Pillen oder Kapseln nicht mitarbeiten können.
  • Orale feste pharmazeutische Dosierungsformen, die im Mund schnell zerfallen, und Verfahren zu ihrer Herstellung wurden in GB-A-1548022 und GB-A-2111423 vorgeschlagen. Die festen Dosierungsformen, wie sie offenbart sind, umfassen ein offenes Matrixnetzwerk, das die pharmazeutisch wirksame Substanz trägt, wobei die offene Matrix ein wasserlösliches oder wasserdispergierbares Trägermaterial umfaßt, welches gegenüber der pharmazeutisch wirksamen Substanz inert ist. Die festen Dosierungsformen werden durch die Sublimation oder Entfernung des Lösungsmittels aus einer Lösung oder Suspension, die die pharmazeutisch wirksame Substanz und das Trägermaterial umfaßt, hergestellt. Sublimation oder Entfernung des Lösungsmittels wird vorzugsweise durch Gefriertrocknung ausgeführt.
  • Andere Verfahren für die Herstellung von oralen, festen, pharmazeutischen Dosierungsformen, die im Mund schnell zerfallen, sind in US-A-5039540, US-A-5120549, US-A-5330763, PCT/JP93/01631 und PCT/US93/12566 offenbart.
  • Die festen Dosierungsformen, die nach diesen verschiedenen Verfahren hergestellt werden, zerfallen schnell, wenn sie in den Mund des Patienten gebracht werden, wodurch die gewünschte Dosis der pharmazeutisch wirksamen Substanz freigesetzt wird.
  • Obgleich die festen Dosierungsformen, wie sie vorstehend beschrieben sind, das Problem des Hinunterschluckens von Tabletten, Pillen oder Kapseln überwinden, wird der Patient die pharmazeutisch wirksame Substanz schmecken, wenn die Dosierungsform zerfällt. Für einige pharmazeutisch wirksame Substanzen kann der Geschmack, wenn er leicht unangenehm ist, durch die Verwendung von Süßungsmitteln oder Geschmacksstoffen, die den Geschmack verdecken, annehmbar gemacht werden. Für einige pharmazeutisch wirksame Substanzen wird jedoch trotz der Verwendung von Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen noch ein unschmackhaftes Produkt erzeugt werden, was die Willfährigkeit des Patienten herabsetzt.
  • US-A-5298261 offenbart schnell zerfallende Tabletten, in denen wirksame Bestandteile, wie beispielsweise Paracetamol, welche einen bitteren Geschmack haben, mit einem den Geschmack verdeckenden Material eingekapselt sind, um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen, während sich die Tabletten im Mund auflösen.
  • Wir haben jetzt ein Verfahren zur Herstellung einer oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsform einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, die einen unannehmbaren Geschmack hat, entwickelt, das nicht nur von dem Versuch abhängt, den unannehmbaren Geschmack durch die Verwendung von Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen und dergleichen zu verdecken.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsform einer pharmazeutisch wirksamen Substanz mit einem unannehmbaren Geschmack bereit, welche Substanz eine weniger wasserlösliche und eine mehr wasserlösliche Form hat; Erzeugen einer Lösung oder einer Suspension der weniger löslichen Form der pharmazeutisch wirksamen Substanz, wobei die weniger lösliche Form unbeschichtet ist, in einem Lösungsmittel zusammen mit einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterial; Erzeugen diskreter Einheiten der Suspension oder Lösung; und Entfernen des Lösungsmittels aus den diskreten Einheiten unter Bedingungen, wodurch ein Netzwerk des Trägermaterials erzeugt wird, das eine Dosierung der weniger löslichen und schmackhafteren Form der pharmazeutisch wirksamen Substanz trägt. Das Verfahren kann den Schritt der Umwandlung der Substanz von einer Form mit der höheren Löslichkeit in eine Form mit der geringeren Löslichkeit einschließen, und eine derartige Umwandlung kann während der Herstellung der Lösung oder Suspension stattfinden.
  • Der Begriff "schnell zerfallend", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die feste Dosierungsform in Wasser bei 37ºC in 60 Sekunden oder weniger, vorzugsweise 5 bis 10 Sekunden oder weniger, zerfällt, wenn nach der folgenden Verfahrensweise getestet wird, welche analog dem Disintegration Test for Tablets (Zerfallstest für Tabletten), B.P. 1973, ist und welche in der britischen Patentschrift 1548022 beschrieben ist.
    • APPARATUR
  • Ein 80 bis 100 mm langes Rohr aus Glas oder geeignetem Kunststoff mit einem inneren Durchmesser von etwa 28 mm und einem äußeren Durchmesser von 30 bis 31 mm und am unteren Ende, derart, um einen Korb zu bilden, ausgestattet mit einer Scheibe aus rostbeständigem Drahtnetz, das die Anforderungen für ein Sieb Nr. 1.70 (B.P. 1973 Seite A136) erfüllt.
  • Ein Glaszylinder mit einem flachen Boden und einem inneren Durchmesser von etwa 45 mm, der Wasser enthält und nicht weniger als 15 cm tief ist, bei einer Temperatur zwischen 36º und 38ºC.
  • Der Korb wird zentral in dem Zylinder in einer derartigen Weise aufgehängt, daß er wiederholt in einer gleichförmigen Weise gehoben und gesenkt werden kann, so daß in der höchsten Position das Netz gerade die Oberfläche des Wassers durchbricht und in der tiefsten Position der obere Rand des Korbes gerade vom Wasser frei bleibt.
    • VERFAHREN
  • Man lege ein Formstück in den Korb und hebe und senke ihn in einer derartigen Weise, daß die vollständige Auf- und Abwärtsbewegung mit einer Geschwindigkeit, die 30 mal pro Minute gleichwertig ist, wiederholt wird. Die Formstücke sind zerfallen, wenn kein Teilchen, das nicht leicht hindurch gehen könnte, oberhalb des Netzes verbleibt.
  • Bei der oralen Verabreichung der festen Dosierungsform der Erfindung an einen Patienten zerfällt die pharmazeutische Dosierungsform im Mund schnell.
  • Die orale, schnell zerfallende, feste Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ermöglicht schlecht schmeckenden pharmazeutisch wirksamen Substanzen, in einer schmackhaften Form dargeboten zu werden, ohne die biologische Verfügbarkeit der pharmazeutisch wirksamen Substanz relativ zu einer existierenden, auf dem Markt angebotenen festen Dosierungsform, die die löslichere Verbindung enthält, zu verändern. Die pharmazeutisch wirksame Substanz wird als weniger lösliche Form dargeboten, die weniger von dem Arzneimittel schmecken läßt, wenn die feste Dosierungsform sich im Speichel auflöst/im Speichel zerfällt.
  • Die pharmazeutisch wirksame Substanz mit dem unannehmbaren Geschmack kann vor der Erzeugung der Lösung oder Suspension in weniger löslicher Form dargeboten werden. In einer anderen Ausführungsform kann die pharmazeutisch wirksame Form während des Verfahrens der Erfindung in die weniger lösliche Form umgewandelt werden, zum Beispiel während der Herstellung der Lösung oder Suspension.
  • Die pharmazeutisch wirksame Substanz mit dem unannehmbaren Geschmack kann durch Umwandlung eines Salzes in eine freie Säure oder eine freie Base, Ändern der Salzform, Erzeugung eines Hydrats oder Ändern der polymorphen Form davon oder durch ein anderes geeignetes Mittel weniger löslich gemacht werden.
  • Die diskreten Einheiten der Suspension oder Lösung können in der Form von flüssigen Einheiten, enthalten zum Beispiel in den Hohlräumen einer geeigneten Form, festen Einheiten, zum Beispiel gefrorene Einheiten, oder gelierten Einheiten, falls das Trägermaterial leicht ein Gel erzeugt, vorliegen.
  • Die Entfernung des Lösungsmittels aus den diskreten Einheiten der Lösung oder Suspension, die die pharmazeutisch wirksame Substanz in ihrer weniger löslichen Form und ein wasserlösliches oder wasserdispergierbares Trägermaterial umfaßt, wird nach Verfahren ausgeführt, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Wenn die diskreten Einheiten in flüssiger Form vorliegen, werden sie im allgemeinen vor dem Trocknen gefroren oder geliert.
  • Die flüssige Lösung oder Suspension, die in den Hohlräumen einer geeigneten Form enthalten sein kann, wird gefroren, indem zum Beispiel ein gasförmiges Kühlmittel wie beispielsweise flüssiger Stickstoff über die Form geleitet wird oder indem die Form in eine Gefrierkammer mit Stickstoffsprühnebel eingesetzt wird oder gekühlt wird, indem die Form über eine kalte Oberfläche geführt wird. Sobald die Dosierungsformen gefroren worden sind, kann die Form vor dem Trocknen in einer Kühlhalle aufbewahrt werden. Gefrorene diskrete Einheiten können nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, durch Gefriertrocknung getrocknet werden. Das Lösungsmittel wird in einem Gefriertrocknungsverfahren unter einem verminderten Druck absublimiert, welches das feste Lösungsmittel direkt in einen Dampf umwandelt. Das Gefriertrocknungsverfahren wird im allgemeinen in einer Gefriertrocknungskammer ausgeführt, die typischerweise für einen Zeitraum von 180 bis 500 Minuten unter einem Vakuum von 0,1 bis 1,0 mbar arbeitet.
  • In einer anderen Ausführungsform können gefrorene diskrete Einheiten nach einem Verfahren getrocknet werden, wie es in den US-Patentschriften 5120549 und 5330763 beschrieben ist. Bei diesem Verfahren werden die pharmazeutisch wirksame Substanz und das Trägermaterial, die in einem ersten Lösungsmittel dispergiert sind, verfestigt, und die verfestigte Matrix wird anschließend mit einem zweiten Lösungsmittel, das mit dem ersten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die niedriger als der Erstarrungspunkt des ersten Lösungsmittels ist im wesentlichen mischbar ist, wobei die Matrixkomponente in dem zweiten Lösungsmittel im wesentlichen unlöslich ist, in Kontakt gebracht, wodurch das erste Lösungsmittel aus der Matrix entfernt wird.
  • Eine noch andere Ausführungsform eines Verfahrens zum Trocknen gefrorener diskreter Einheiten ist in WO94/14422 beschrieben. In diesem Verfahren wird das Lösungsmittel unter Bedingungen entfernt, bei denen das Lösungsmittel aus dem Feststoff über die flüssige Phase zu einem Gas verdampft wird, anstatt wie bei der Lyophilisierung aus einem Feststoff zu einem Gas zu sublimieren. Dies wird durch Vakuumtrocknung bei einer Temperatur unterhalb des Gleichgewichtsgefrierpunkts der Zusammensetzung erreicht, bei welchem Punkt das Lösungsmittel (wie beispielsweise Wasser) die Phase ändert.
  • Wenn die diskreten Einheiten gelierte Einheiten sind, können alle Trocknungsverfahren verwendet werden, die die Eigenschaften der Zubereitungen nicht beeinflussen. Zum Beispiel kann das Trocknen bei vermindertem Druck oder durch Trocknen mit Gebläseluft ausgeführt werden. Das Trocknen bei vermindertem Druck wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 25º bis 35ºC unter einem Vakuum von -750 mm Hg oder weniger 2 bis 5 Stunden lang ausgeführt, während das Trocknen unter Verwendung von Gebläselufttrocknung vorzugsweise bei einer Temperatur von 3º bis 15ºC 1 bis 6 Tage lang ausgeführt wird.
  • Das Lösungsmittel, das bei der Erzeugung der Lösung oder Suspension der pharmazeutisch wirksamen Substanz verwendet wird, ist vorzugsweise Wasser, aber es kann mit einem Hilfslösungsmittel, wie beispielsweise Alkohol, gemischt werden, wenn gewünscht wird, die Löslichkeit der wirksamen Substanz zu verbessern.
  • Das Trägermaterial, das verwendet wird, um das Netzwerk zu erzeugen, das die pharmazeutisch wirksame Substanz enthält, kann ein beliebiges wasserlösliches oder wasserdispergierbares Material sein, das pharmazeutisch verträglich, inert gegenüber der pharmazeutisch wirksamen Substanz ist und welches imstande ist ein schnell zerfallendes Netzwerk zu erzeugen. Das bevorzugte Trägermaterial zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist Gelatine, vorzugsweise Gelatine in pharmazeutischer Reinheit.
  • Andere Materialien können ebenfalls verwendet werden, zum Beispiel hydrolysierte Dextrose, Dexiran, Dextrin, Maltodextrin, Alginate, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, fester Maissirup, Pektin, Carrageenan, Agar, Chitosan, Johannisbrotgummi, Xanthan, Guaran, Akaziengummi, Tragant, Konjacmehl, Reismehl. Weizengluten, Natriumstärkeglycolat, Sojafaserprotein, Kartoffelprotein, Papain, Meerettichperoxidase, Glycin oder Mannitol.
  • Die entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Suspension oder Lösung wird vorzugsweise durch Einführung in eine Form, welche vorzugsweise eine Mehrzahl von Vertiefungen umfaßt, wobei jede Vertiefung von der gewünschten Form und Größe für das Produkt orale Dosierungsform ist, zu diskreten Einheiten geformt. Die Form umfaßt vorzugsweise eine Mehrzahl von Vertiefungen, erzeugt in einem Flächengebilde eines Folienmaterials, das ähnlich dem Material sein kann, das herkömmlicherweise bei der Blisterverpackung von Pharmazeutika verwendet wird. Ein besonders bevorzugtes Folienmaterial zur Verwendung als Form in der vorliegenden Erfindung ist in WO94/12142 beschrieben. Die gewünschten Mengen der Suspension oder Lösung können in die Form eingefüllt werden, indem eine automatische Füllvorrichtung verwendet wird, die eine vorherbestimmte Dosis in jede der Vertiefungen in der Form abgibt.
  • Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösung oder Suspension, die die Vertiefungen füllt, kann in dem Gebiet, das die Vertiefungen umgibt, ein Abdeckmaterial auf das Folienmaterial geklebt werden. Das Deckblatt ist vorzugsweise eine Aluminiumfolie oder ein Aluminiumfolienlaminat, das auf das Folienmaterial rund um die Vertiefungen durch zum Beispiel ein wärmeempfindliches Material geklebt werden kann. Das Deckblatt kann in einer derartigen Weise auf das Folienmaterial geklebt werden, daß es durch den Anwender abgelöst werden kann, um die orale Dosierungsform in der Vertiefung in der Form freizulegen, oder, in einer anderen Ausführungsform, kann es für die oralen Dosierungsformen angepaßt werden, um durchgedrückt zu werden.
  • Zu anderen Ausführungsformen von Verfahren zur Erzeugung diskreter gefrorener oder gelierter Einheiten der Lösung oder Suspension gehört die Verfestigung der Gemische in tropfenförmiger Weise. Zum Beispiel kann die Lösung oder Suspension durch ein oder mehrere Löcher geleitet werden, um Tropfen, Kugeln oder einen Sprühnebel aus kleinen Teilchen zu erzeugen, die durch Hindurchleiten durch ein kaltes Gas oder eine Flüssigkeit, zum Beispiel flüssiger Stickstoff, verfestigt werden können. In einer anderen Ausführungsform können die Tropfen, Kugeln oder der Sprühnebel durch Kontakt mit einer gekühlten Flüssigkeit verfestigt werden, welche mit der Lösung oder Suspension nicht mischbar ist und welche eine derartige Dichte hat, daß die Tropfen entweder durch die nicht mischbare Flüssigkeit hindurchfallen, wenn sie sich verfestigen, oder auf der Oberfläche der nicht mischbaren Flüssigkeit schwimmen.
  • Die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Suspension oder Lösung kann außerdem andere zusätzliche Bestandteile, wie beispielsweise Färbemittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder Konservierungsmittel, oder Füllstoffe, wie beispielsweise Mannitol oder Sorbitol, welche die physikalischen Eigenschaften der oralen Dosierungsform verbessern, enthalten.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsformen verschiedener pharmazeutisch wirksamer Substanzen, die einen unannehmbaren Geschmack haben, herzustellen. Zum Beispiel wird Loperamid in herkömmliche Tabletten in der Form seines Hydrochlorids eingebracht, welches einen für die Zubereitung zu einer oralen, schnell zerfallenden Dosierungsform unannehmbaren Geschmack hat. Die Verwendung von Loperamid in der Form der freien Base ermöglicht jedoch, daß eine schmackhafte Zubereitung hergestellt wird. Ähnlich wird Domperidon in herkömmliche Tabletten in der Form seines Maleats eingebracht, welches einen für die Zubereitung einer oralen, schnell zerfallenden Dosierungsform unannehmbaren Geschmack hat. Die Verwendung von Domperidon in der Form einer freien Base ermöglicht jedoch, daß eine schmackhafte Zubereitung hergestellt wird.
  • Ein Vorteil der Verwendung der weniger löslichen Formen der pharmazeutisch wirksamen Substanzen in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist, daß die weniger löslichen Formen im allgemeinen leichter gefriergetrocknet, vakuumgetrocknet oder herkömmlich getrocknet werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung schmackhafterer, oraler, schnell zerfallender Dosierungsformen beseitigt die Notwendigkeit, teure Verfahren zur Beschichtung von Arzneimitteln oder Komplexierungsverfahren zu verwenden, um den Geschmack der pharmazeutisch wirksamen Substanz zu verdecken.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Schutzumfang auch die oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsformen ein, die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellt werden.
  • Dementsprechend schließt die vorliegende Erfindung in ihren Schutzumfang eine orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform einer pharmazeutisch wirksamen Substanz ein, welche durch das wie vorstehend beschriebene Verfahren schmackhafter gemacht worden ist.
  • Die vorliegende Erfindung wird mit Bezug auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
    • BEISPIEL 1
  • Eine orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform von Loperamid wurde aus Loperamidhydrochlorid wie folgt hergestellt:
    • BESTANDTEILE MENGEN FÜR 400 EINHEITEN
  • Loperamidhydrochlorid 0,800 g
  • Gelatine 2,345 g
  • Mannitol 1,759 g
  • Aspartam 0,300 g
  • Minzgeschmackstoff 0,120 g
  • Natriumhydrogencarbonat 0,150 g
  • Gereinigtes Wasser 54,526 g
  • Die Gelatine wurde zu Wasser in einem Mischgeiß hinzugegeben und während des Mischens auf ungefähr 40ºC erwärmt. Das Gemisch wurde unter Vakuum gemischt und homogenisiert, bis die Auflösung der Gelatine vollständig war.
  • Die Gelatinelösung wurde zu einem Gemisch aus Mannitol, Natriumhydrogencarbonat und Loperamidhydrochlorid hinzugegeben, und das Gemisch wurde gemischt und homogenisiert, bis sich die löslichen Komponenten aufgelöst hatten und die Dispergierung der Arzneimittelteilchen vollständig war. Das Gemisch wurde unter Vakuum gekühlt, und Aspartam und Minzgeschmacksstoff wurden dazu hinzugegeben.
  • Die Suspension wurde in Blisterhohlräume dosiert, gefroren und gefriergetrocknet, um die endgültige Dosierungsform herzustellen.
  • Während der Verarbeitung wurde das Loperamidhydrochlorid durch den Natriumhydrogencarbonatpuffer in die weniger lösliche Form der freien Base Loperamid umgewandelt.
  • Das Produkt hatte einen annehmbaren Geschmack.
    • BEISPIEL 2
  • Domperidonmaleat ist eine schlecht schmeckende pharmazeutische Verbindung und erzeugte, wenn zu Anfang als gefriergetrocknete, schnell zerfallende, orale Dosierungsform zubereitet, ein unannehmbares Produkt.
  • Domperidon wurde in der Form der freien Base (welche in Wasser oder Speichel weniger löslich ist als Domperidonmaleat) zu einer oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsform zubereitet, indem die folgenden Bestandteile verwendet wurden.
    • BESTANDTEILE GEWICHT PRO EINHEIT
  • Domperidon 10 mg
  • Aspartam 0,75 mg
  • Pfefferminzgeschmackstoff 0,15 mg
  • Gelatine 5,70 mg
  • Mannitol 5,20 mg
  • Gereinigtes Wasser 128,20 mg
  • Eine Lösung, die die Gelatine und das Mannitol enthielt, wurde hergestellt, und zu dieser wurden das Aspartam und der Pfefferminzgeschmacksstoff hinzugegeben. Aliquote der so erhaltenen Lösung wurden zu dem Domperidonpulver hinzugegeben, und unter Rühren wurde eine Paste erzeugt. Der Rest der Lösung wurde hinzugegeben, und es wurde eine homogene Lösung erhalten. Die Suspension wurde in 150- mg-Aliquoten in die Hohlräume einer Blisterpackung verteilt, gefroren und gefriergetrocknet, um die endgültige Dosierungsform herzustellen.
  • Das Produkt hatte einen annehmbaren Geschmack.

Claims (23)

1. Verfahren zur Herstellung einer oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsform einer pharmazeutisch wirksamen Substanz mit einem unannehmbaren Geschmack, welche Substanz eine weniger wasserlösliche und eine mehr wasserlösliche Form hat; Erzeugen einer Lösung oder einer Suspension der weniger löslichen Form der pharmazeutisch wirksamen Substanz, wobei die weniger lösliche Form unbeschichtet ist, in einem Lösungsmittel zusammen mit einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterial; Erzeugen diskreter Einheiten der Suspension oder Lösung; und Entfernen des Lösungsmittels aus den diskreten Einheiten unter Bedingungen, wodurch ein Netzwerk des Trägermaterials erzeugt wird, das eine Dosierung der weniger löslichen und schmackhafteren Form der pharmazeutisch wirksamen Substanz trägt.
2. Verfahren zur Herstellung einer oralen, festen, schnell zerfallenden Dosierungsform einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, die einen unannehmbaren Geschmack hat, welche Substanz eine weniger wasserlösliche und eine mehr wasserlösliche Form hat, wobei das Verfahren die Umwandlung der Substanz von einer Form mit einer höheren Löslichkeit in eine Form mit einer geringeren Löslichkeit umfaßt, wobei die weniger lösliche Form unbeschichtet ist, und Erzeugen einer Lösung oder einer Suspension davon in einem Lösungsmittel zusammen mit einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterial; Erzeugen diskreter Einheiten der Suspension oder Lösung; und Entfernen des Lösungsmittels aus den diskreten Einheiten unter Bedingungen, wodurch ein Netzwerk des Trägermaterials erzeugt wird, das eine Dosierung der weniger löslichen und schmackhafteren Form der pharmazeutisch wirksamen Substanz trägt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz während der Herstellung der Lösung oder Suspension in eine weniger lösliche Form umgewandelt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz durch Umwandlung eines Salzes in eine freie Säure oder eine freie Base, Ändern der Salzform, Erzeugung eines Hydrats oder Ändern der polymorphen Form davon weniger löslich gemacht wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz Loperamidhydrochlorid ist, welches während der Herstellung der Lösung oder Suspension in die Form der freien Base Loperamid umgewandelt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die weniger lösliche pharmazeutisch wirksame Substanz die freie Base Domperidon ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lösungsmittel Wasser umfaßt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Wasser ein Hilfslösungsmittel enthält.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Trägermaterial Gelatine ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die diskreten Einheiten flüssige, gefrorene oder gelierte Einheiten sind.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die diskreten Einheiten in einer Form erzeugt werden, die eine Mehrzahl von Hohlräumen umfaßt.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die diskreten Einheiten flüssige Einheiten sind, die vor der Entfernung des Lösungsmittels gefroren werden.
13. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die Einheiten gefrorene Einheiten sind und das Lösungsmittel durch Gefriertrocknung entfernt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die Einheiten gefrorene Einheiten sind und das Lösungsmittel durch Inkontaktbringen der gefrorenen Matrix, umfassend das erste Lösungsmittel, die pharmazeutisch wirksame Substanz und das Trägermaterial, mit einem zweiten Lösungsmittel, das mit dem ersten Lösungsmittel bei einer niedrigeren Temperatur als dem Erstarrungspunkt des ersten Lösungsmittels im wesentlichen mischbar ist, entfernt wird, wodurch das erste Lösungsmittel aus der Matrix entfernt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die Einheiten gefrorene Einheiten sind und das Lösungsmittel durch Vakuumtrocknung unter Bedingungen, wodurch das Lösungsmittel aus den gefrorenen Einheiten über die flüssige Phase zu einem Gas verdampft wird, entfernt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die diskreten Einheiten gelierte Einheiten sind, aus denen das Lösungsmittel durch Trocknen unter vermindertem Druck oder durch Trocknen mit Gebläseluft entfernt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Form eine oder mehrere Vertiefungen in einem Flächengebilde eines Folienmaterials umfaßt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Lösung oder Suspension ein Flächengebilde eines Deckmaterials in der Fläche rund um die Vertiefung oder die Vertiefungen auf das Folienmaterial geklebt wird.
19. Orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Substanz, getragen in einer Matrix von wasserlöslichem Material, wobei die wirksame Substanz in einer Form mit weniger Löslichkeit in Wasser als eine andere Form, in der es verfügbar ist, vorliegt.
20. Orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform nach Anspruch 19, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz Loperamid ist, welches in der Zusammensetzung in der Form der freien Base Loperamid vorliegt.
21. Orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform nach Anspruch 19, wobei die pharmazeutisch wirksame Substanz Domperidon ist, welches in der Zusammensetzung in der Form der freien Base Domperidon vorliegt.
22. Orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform, umfassend die freie Base Loperamid als pharmazeutisch wirksame Substanz in einem Netzwerk eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterials.
23. Orale, feste, schnell zerfallende Dosierungsform, umfassend die freie Base Domperidon als pharmazeutisch wirksame Substanz in einem Netzwerk eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterials.
DE69519664T 1994-10-28 1995-10-20 Verfahren zur herstellung fester pharmazeutischer dosierungsform Expired - Lifetime DE69519664T2 (de)

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US08/330,936 US5738875A (en) 1994-10-28 1994-10-28 Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
CA002134611A CA2134611C (en) 1994-10-28 1994-10-28 Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
GB9421837A GB9421837D0 (en) 1994-10-28 1994-10-28 Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
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