DE69209764T2

DE69209764T2 - Geschmacksabdeckende Überzüge zur Herstellung pharmazeutischer Kautabletten

Info

Publication number: DE69209764T2
Application number: DE1992609764
Authority: DE
Inventors: Eleanor M Freeman; Susan M Papile; Edward J Roche
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1991-10-15
Filing date: 1992-10-15
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2012-10-16
Also published as: GR1002100B; EP0538034A1; DE69209764D1; CA2079934A1; GR920100438A; CA2079934C; ES2088550T3; EP0538034B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Tabletten, die Mittel zur Geschmacksmaskierung Von Wirkstoffen enthalten. Insbesondere wird die Geschmacksmaskierung Von Wirkstoffen durch Rotogranulieren von aktivem Stoff mit einem Bindemittel und Trägermateriai und durch Beschichten solcher Rotogranulierungen mit einem geschmacksmaskierenden Polymerüberzug erreicht.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Oral verabreichte Medikamente werden dem Patienten in vielen Formen gegeben, wie beispielsweise als flüssige Lösungen Emulsionen oder Suspensionen, oder in fester Form, beispielsweise als Kapseln oder Tabletten (der hier verwendete Begriff "Tablette" bedeutet jede beliebige geformte und komprimierte feste Dosisform, einschließlich Kapletten). Medikamenten die in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, sollen normalerweise als Ganzes geschluckt werden. Daher brauchte der oftmals unangenehme Geschmack des Wirkstoffs beim Formulieren der Medizin nicht berucksichtigt werden mit der Ausnahme, Mittel vorzusehen, um zu verhindern, daß der Geschmack während der kurzen Zeit, die die Medizin im Mund ist, auftritt. Solche Mittel können das Bereitstellen eines geeignet dünnen und sich rasch auflösenden Überzugs auf der Tablette umfassen, die Verwendung der Gelatinekapselform (die äußere Gelatinehülle der Kapsel hält den Wirkstoff im Innern, bis die Kapsel geschluckt worden ist.) oder eine Tablette einfach so fest zu komprimieren, daß sie während der kurzen Zeit, die sie im Mund sein soll, nicht zu zerfallen beginnt.
Kinder, ältere Menschen und viele andere Personen haben Schwierigkeiten, ganze Tabletten oder selbst Kapseln zu schlucken. Daher ist es in Fällen, bei denen die zu verabreichende Dosis nicht in einer sehr kleinen Tablette oder Kapsel hergestellt werden kann, erwünscht, die Medizin entweder in flüssiger Form oder in einer kaubaren festen Form bereitzustellen, zusätzlich zu der Tablette oder Kapsel, die zum Schlucken als Ganzes vorgesehen ist. Selbst wenn die Medizin als eine Flüssigkeit formuliert werden kann, ist es erwünscht, daß auch eine kaubare feste Form (d. h. Tabletten) bereitgestellt werden kann, da es bequemer ist als das Tragen eines Vorrats an flüssiger Medizin.
Ein häufiges Problem bei kaubaren Tablettenformen ist der oftmals unangenehme Geschmack des Wirkstoffs, der sich während des Kauens manifestiert. In einigen Fällen kann der Geschmack des aktiven Medikaments in einer Tablette durch die Zugabe von Aromastoffen zu der Tablette überdeckt werden, so daß, wenn sie gekaut wird, der Geschmack des Wirkstoffs einfach überdeckt wird. Dies ist beispielsweise bei Aspirin für Kinder gemacht worden, bei dem die Dosis gering genug ist, so daß die zur Geschmacksmaskierung der Medizin benötigte Menge an Aromastoffen nicht so groß ist, daß die Tablette übermäßig groß wird. Ein anderer Weg wird bei einer im Handel erhältlichen Tablette von Acetaminophen (Acetyl-para-aminophenol oder "APAP") in Kindergröße gegangen, bei der das APAP in Körnchen vorliegt, die mit Ethylcellulose überzogen sind. Ein beträchtlicher Teil des APAP bleibt durch den Überzug geschützt (und trägt daher nicht zum Geschmack bei), während die Tablette im Mund ist, und zwar trotz einiger Brüche des Ethylcelluloseüberzugs während des Komprimierens der Tablette und einiger weiterer Brüche des Überzugs während des Kauens. Das APAP wird mittels Permeation durch den Überzug (obwohl Ethylcellulose in wäßrigen Flüssigkeiten nicht löslich ist, dringt Wasser durch den Überzug) und aus den Körnchen, wo der Überzug gebrochen ist, biologisch verfügbar.
Im US-Patent Nr. 4,851,226, erteilt am 25. Juli 1989, sind kaubare Medikamenttabletten beschrieben, wobei Körnchen des Wirkstoffs mit einer Mischung aus Celluloseacetat oder Cel luloseacetatbutyrat und Polyvinylpyrrolidon direkt überzogen sind. Obwohl ein solcher direkter Überzug des pharmazeutischen Wirkstoffs mit dieser Polymermischung für bestimmte Anwendungen annehmbar sein kann, z. B. für die Geschmacksmaskierung wirksamer Partikel, die glatt und von gleichförmiger Größe sind, ist gefunden worden, daß sie zum Auftragen auf wirksame Zusammensetzungen, deren rohe Körnchen klein und unregelmäßig gefonnt sind, wie beispielsweise Famotidin, aufgrund geringer Auf lösung und schlechter Ergebnisse der Geschmacksmaskierung ungeeignet ist.
In der EP-A-0 411 952 sind kaubare Medikamentzusammensetzungen beschrieben, die eine Rotogranulierungsmischung aus etwa 88 bis etwa 97,5 % Medikament, etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP) und etwa 0,5 bis etwa 2,0 Gew.-% Natriumlaurylsulfat (SLS) umfassen, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung. In weiteren Ausführungsformen wird ein Überzug aus Hydroxyethylcellulose (HEC) oder einem Gemisch von Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) zu diesen rotogranulierten Partikeln zugegeben. Die HEC- und HEC/HPMC-Überzüge stellen eine hervorragende Geschmacksmaskierung bereit, während sie dennoch eine akzeptable biologische Verfügbarkeit des aktiven Wirkstoffs erlauben, einschließlich schlecht wasserlöslichem (bei niedrigem pH) Ibuprofen.
In der EP-A-0 473 431 wird ein kaubares Medikament beschrieben, wobei Rotokörnchen aus einem Granulierungsgemisch des Medikaments geformt und mit Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder einer Kombination davon und Polyvinylpyrroliden überzogen werden. Der Überzug bietet eine hervorragende Geschmacksmaskierung und erlaubt eine akzeptable biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes.
Mit der vorliegenden Erfindung ist ein Granulierungs- und Überzugsverfahren für aktive Medikamente gefunden worden, das ein besseres Gleichgewicht zwischen Geschmacksmaskieren, Auflösen und der Rate der biologischen Verfügbarkeit erreicht als andere bislang bekannte Überzugskombinationen, wenn es bei unregelmäßig geformten, rohen Körnchen von Zusammensetzungen wie Famotidin angewendet wird.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Wie hier ausgeführt und vollständig beschrieben ist, stellt die vorliegende Erfindung ein Medikament bereit, das eine Rotogranulierungszusammensetzung umfaßt, die etwa 4 bis 10 % eines Bindemittelmaterials, etwa 10 bis 94 % eines Trägermaterials und etwa 2 bis 85 % eines aktiven Stoffes, bezogen auf das Gewicht der gesamten Rotogranulierung, umfaßt, und einen Überzug für eine solche Rotogranulierung, die einen Polymerüberzug umfaßt, der eine Mischung aus Celluloseacetat (CA) und/oder Celluloseacetatbutyrat (CAB) mit Hydroxypropylcellulose (HPC) umfaßt, vorzugsweise umfaßt die Polymermischung etwa 3 bis etwa 50 Gew.-% HPC, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymermischung. In bevorzugten Ausführungsf ormen der Erfindung ist das überzogene, rotogranulierte Medikament in einer kaubaren Tablette enthalten. Der CA- und/oder CAB:HPC-Überzug kann zusätzlich zu der Geschmacksmaskierung des überzogenen Medikaments auch eine verzögerte Freisetzung bewirken.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das überzogene Medikament: ein Medikament, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Famotidin, Loperamid, Cimetidin und Ranitidin, bevorzugter Famotidin einer Partikelgröße im Bereich von etwa 5 bis 75 um (Mikron). Das Medikament wird mit einem Bindemittel rotogranuliert, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PVP, Stärke oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), bevorzugter HPMC mit einer Partikelgröße im Bereich von 50 bis 150 µm; eine Trägerzusammensetzung wie Lactose, Fructose, Mannit, Sucrose, Dextrose, Maltodextrine, Puderzucker einer feinen Teilchengröße oder Gemischen davon, bevorzugter Lactose mit einer Partikelgröße zwischen 5 und 75 µm, um eine Granulierung zu erzeugen, die im wesentlichen eine kugelförmige Form aufweist. Das rotogranulierte Medikament wird mit etwa 5 % bis 20 %, und vorzugsweise etwa 11 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der überzogenen Partikel. mit CA und/oder CAB:HPC, vorzugsweise einer 70 : 30-Mischung von CA:HPC, überzogen. Die überzogenen Partikel werden dann zusammen mit Exzipientien und Aromastoffen zu Tabletten komprimiert, um Kautabletten herzustellen,
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, bei dem die überzogenen, rotogranulierten Partikel zur Herstellung kaubarer Tabletten verwendet werden.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung wird nun speziell anhand ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsformen beschrieben, nämlich der Herstellung von Rotogranulierungen von Famotidin und Kautabletten, die überzogene Rotokörnchen von Famotidin umfassen. Famotidin ist ein Antagonist des Histamin-Hz-Rezeptors, der zur Inhibierung der Magensaf tsekretion und zur Behandlung von Geschwüren brauchbar ist. Nicht-überzogenes Famotidin weist einen unangenehmen oder bitteren Geschmack auf, wenn es vom Mund nicht richtig ferngehalten oder maskiert wird. Es wird hier auch im Detail Bezug genommen auf andere bevorzugte Ausführungsformen der Zusammensetzungen, Verfahren und Methoden der Erfindung.
Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden Körnchen des Medikaments, vorzugsweise rohes Famotidin, HPMC und Lactose mit Wasser rotogranuliert, wobei nahezu kugelförmige, granulierte Partikel hergestellt werden. Diese rotogranulierten Partikel weisen vorzugsweise eine Größe im Bereich von etwa 150 bis 400 Micron auf.
Die Rotogranulierung wird vorzugsweise gebildet durch Mischen von etwa 2 bis 85 Gew.-% rohem Famotidin mit etwa 4 bis 10 Gew.-% HPMC und etwa 10 bis 94 Gew.-% Lactose. Die Angaben in Gew.-% sind auf das Gewicht der gesamten Rotogranulierungszusammensetzung bezogen.
Einzelheiten eines bevorzugten Verfahrens für die Rotogranulierung und den nachfolgenden Fließbettüberzug sind in den Beispielen angegeben. Bevorzugte Verfahren sind darüber hinaus beschrieben bei: Jones, D. M., "Factors to Consider in Fluid-Bed Processing", Pharmaceutical Technology, April 1985, S. 50 - 63; und Jager K: F. et al. "Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator", Drugs Made in Germanv, Bd. XXV, S. 61 - 65 (1982). Der gesamte Inhalt dieser Artikel wird hiermit durch Bezugnahme aufgenommen. Granulierungen, die Famotidin, HPMC und Lactose umf assen die erf indungsgemäß durch Rotogranulierung hergestellt worden sind, sind nahezu kugelförmig und werden im folgenden als "Rotokörnchen" bezeichnet.
Rotokörnchen weisen aufgrund des Kompaktierens oder der Verdichtung des Granulierungsgemisches eine erhöhte Festigkeit auf, da Rotokörnchen durch Rotation in dem Rotogranulatorbett gebildet werden. Die Famotidin- Rotokörnchen weisen eine hervorragende Integrität und ausreichende Festigkeit auf, um Wirbelbettbeschichtungsprozesse ohne nennenswertes Brechen zu überstehen. Diese Bruchbeständigkeit ist vorteilhaft, da gebrochene Partikel eine geringere Größe aufweisen und nicht ohne weiteres in den nachfolgenden Überzugsschritten überzogen werden. Partikel kleinerer Größe ohne sauberen Überzug beeinträchtigen den Zweck des Überzugs, nämlich die Geschmacksmaskierung, indem sie dem Gemisch als Ganzem einen schlechten Geschmack verleihen. Darüber hinaus neigen kleinere Partikel dazu zu agglomerieren und stören nachfolgende Arbeitsgänge der Wirbelbettbeschichtung.
Unregelmäßig geformte, rohe Famotidinkörnchen sind für einen direkten Überzug unerwünscht, da solche kleinen Partikel der Beschichtung entkommen können und/oder die unregelmäßig geformten Partikel eine höhere Menge an Überzug bzw. Beschichtung benötigen, um die gesamte Oberfläche des Körnchens vollständig zu bedecken. Solch hohe und ungleichmäßige Überzugsmengen führen zu schlechten Auf lösungs- und Geschmacksmaskierungseigenschaften. Es ist erfindungsgemäß gefunden worden, daß Rotogranulierung von rohem Famotidin mit Lactose und HPMC kugelförmige Partikel ergibt, die ohne weiteres überzogen werden können, um ihnen eine gute Geschmacksmaskierung und Auflösungseigenschaften zu verleihen.
HPMC wirkt in dem Granulierungsverfahren als ein Bindemittel. Die Verwendung von HPMC als ein Bindemittel verleiht den Körnchen gute mechanische Festigkeit.
Lactose ist ein Träger, der dem Körper der Körnchen Volumen und Glätte gibt und die Freisetzungsgeschwindigkeit und die Auflösung des in Wasser lediglich gering löslichen Famotidins erhöhen kann. Andere brauchbare Trägermaterialien, die Lactose ersetzen können, umfassen andere Saccharide, z. B. Fructose, Sucrose, Dextrose, Puderzucker und Maltodextrine. Die Trägermaterialien sollten eine feine Partikelgröße aufweisen, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 75 µm, um Oberflächenhohlräume aufzufüllen und dem Rotokörnchen eine glatte Oberfläche zu verleihen.
Darüber hinaus kann mikrokristalline Cellulose in solche Trägermaterialien gemischt werden und in die Rotokörnchen eingebaut werden. Mikrokristalline Cellulose mit feiner Partikelgröße kann zu solchen Trägermaterialien im Bereich von etwa 5 bis 20 % solcher Materialien zugegeben werden, um den Rotokörnchen erhöhte Festigkeit zu verleihen.
In bevorzugten Ausführungsformen der Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung wird ein Medikament, vorzugsweise Famotidin in Rotokörnchenform, mit Bindemittel und Trägerbestandteilen, mit einem Gemisch von CA und/oder CAB:HPC-Polymer überzogen. Die überzogenen Rotokörnchen werden, zusammen mit anderen Bestandteilen, wie beispielsweise Aromastoffen, Streckmitteln, Exzipientien und dergleichen, zu Tablettenform komprimiert. (Der hier verwendete Begriff ''Rotokörnchen" bezeichnet einzelne rotogranulierte Partikel.)
Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat sind ziemlich wasserunlöslich, sind jedoch in organischen Solventien löslich. Sie können gute geschmacksmaskierende Eigenschaften verleihen, da sie sich im Mund nicht auflösen und zäh genug sind, um während der Verarbeitung und des normalen Kauens im Mund wirksam intakt zu bleiben. Wenn er alleine verwendet wird, würde ein Überzug aus CA und/oder CAB jedoch keine adäquate biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs bereitstellen, nachdem die gekaute Tablette geschluckt worden ist. Um die erforderliche biologische Verfügbarkeit bereitzustellen, wird Hydroxypropylcellulose (HPC) zu dem Überzugsgemisch zugegeben. HPC ist ein Polymer, das sowohl in Wasser als auch in organischen Solventien löslich ist. Die Wasserlöslichkeit von HPC stellt die biologische Verfügbarkeit des überzogenen aktiven Medikaments im gastrointestinalen Trakt (GI-Trakt) bereit. Wenn die überzogenen Körnchen verschluckt sind, wird das aktive Medikament mittels Permeation biologisch verfügbar, wenn der Überzug zerfällt.
Permeation kann durch den intakten Überzug hindurch eintreten, wird jedoch durch den Zerfall des Überzugs gefördert, der durch die Auflösung der wasserlöslichen HPC porös wird. Das Überzugssystem, das hier für Rotokörnchen verwendet wird, ist in der ebenfalls anhängigen US-Patentanmeldung Serial Nr. 528,003, eingereicht am 23. Mai 1990, beschrieben, in der ein Überzug für ein rohes, aktives (nicht-rotogranuliertes) Medikament beschrieben ist, der eine Polymermischung von Celluloseacetat und/oder Celluloseacetatbutyrat und wasserlöslicher Hydroxypropylcellulose umfaßt, um einen geschmacksmaskierenden und/oder langzeitwirkenden Überzug bereitzustellen. Der gesamte Inhalt dieser Literaturstelle wird hiermit durch Bezugnahme auf genommen.
Das CA- und/oder CAB:HPC-Polymergemisch weist auch eine gute mechanische Flexibilität auf, was in einem Produkt vorteilhaft ist. bei dem der Überzug den Kräften der Tablettenkomprimierung und dem Kauen im Mund standhalten muß. Es bleibt ein ausreichend hoher Anteil von CA- und/oder CAB- und HPC-Überzug auf den Famotidin-Rotokörnchen während der Komprimierung der Tablette und während des normalen Kauens im Mund wirksam intakt, um eine wirksame Geschmacksmaskierung des unangenehm schmeckenden Famotidins zu erlauben. Der Begriff "wirksam intakt" bedeutet, daß der Überzug in ausreichendem Maße unversehrt bleibt, um den Geschmack oder das Aroma des Medikaments zu maskieren. Diese Geschmacksmaskierung bewirkt eine wirksame Maskierung des unangenehmen Geschmacks des Medikament, ohne daß große und voluminöse Mengen an überdeckenden Aromastoffen notwendig sind.
Es ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Gemische aus HPC und CA und/oder CAB vielseitiger sind als die PVP-Gemische von Julian und Radebaugh, die bereits früher diskutiert worden sind, und der Stammanmeldung hiervon, d. h. U.S.S.N. 575,465, deren gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Aufgrund der überlegenen Flexibilität von HPC-Polymer im Vergleich zu PVP können höhere Prozentsätze HPC (bis zu 50 %) verwendet werden als von Juli an und Radebaugh für PVP empfohlen werden (3 bis 30 %). Höhere Mengen der wasserlöslichen Komponente HPC erhöht die Geschwindigkeit und das Ausmaß des Zerfalls des Überzugs und erhöht. somit die Porosität des Überzugs. Das Vorliegen einer solch höheren Menge der wasserlöslichen Komponente HPC erhöht die biologische Verfügbarkeit der überzogenen Medikamente vorteilhaft.
Die Löslichkeit von HPC in organischen Solventien erlaubt ohne weiteres ein Mischen mit CA oder CAB während der Herstellung der überzogenen Körnchen, da CA und CAB in Wasser nicht sehr löslich sind, falls überhaupt, und bequemer aus einer Lösung eines organischen Solvens aufgetragen werden können. HPC und CA und/oder CAB bilden klare, kompatible Lösungen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Aceton/Methanol- Gemischen, die für einen pharmazeutischen Überzug geeignet sind. Das Gemisch von CA und/oder CAB und HPC sorgt für die für eine gute Geschmacksmaskierung benötigte Balance, während es im Mund gekaut wird, zusammen mit entweder rascher oder dauernder biologischer Verfügbarkeit des aktiven Medikaments im GI-Trakt nach dem Schlucken. Üblicherweise liegt das Verhältnis von CA und/oder CAB zu HPC im Bereich von etwa 95 5 bis 50 : 50, vorzugsweise ist der Überzug etwa 70 30; CA : HPC.
Die überzogenen Körnchen können durch Ubererziehen der Rotokörnchen des Medikaments mit einer Lösung der Polymeren in einem organischen Solvens in einem Fließbett-Beschichtungsverf ahren hergestellt werden. Eine große Anzahl organischer Solventien kann zur Herstellung der Lösung der Überzugspolymere in einem organischen Solvens verwendet werden. Ein bevorzugtes Solvens ist beispielsweise Aceton-Methanol, es können jedoch auch andere Solvenssysteme verwendet werden, einschließlich Methylenchlorid-Methanol (z. B. 9 1), Aceton-Ethanol, Aceton-Ethylacetat, Toluol-Ethanol und andere. Generell beträgt der Anteil des Polymers in der Solvenslösung von etwa 5 bis 20 und vorzugsweise 8 bis 15 Gew.-% für eine optimale Geschmacksmaskierung und eine rasche Freisetzung des Arzneistoffs, je nach den spezifischen Solventien, die verwendet werden, und anderen ähnlichen Überlegungen. In der Praxis würde eine Konzentration von weniger als 5 % CA- und/oder CAB- und HPC-Polymer-Gemisch den Prozeß des Überziehens unnötig verlängern, und eine Konzentration von mehr als 14 % würde das Sprühen der verdickten Lösung behindern.
Die Polymere werden in dem Solvens aufgelöst, und die Polymerlösung wird dann auf Famotidin-Rotokörnchen oder andere aktive Medikamentbestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen mittels eines Fließbettbeschichters aufgetragen. Luft (die erwärmt sein kann) strömt durch ein Bett der Nedikamentkörnchen, um diese zu fluidisieren, und die Solvenslösung der beiden Polymere wird auf das Wirbelbett gesprüht und überzieht so die Rotokörnchen. Die Luft, die durch das Bett strömt, trocknet die überzogenen Rotokörnchen, so daß ein trockenes, überzogenes Körnchen erhalten wird. Die überzogenen Körnchen werden dann in Kombination mit verschiedenen Exzipientien, Aromen und Farbstoffe verwendet, um eine kaubare Tablette herzustellen.
Der getrocknete Überzug bildet normalerweise etwa 5 - 20 % des gesamten Trockengewichts des überzogenen Rotokörnchens. Die exakten Anteile von Beschichtung zu Medikament, die im Einzelfall erwünscht ist kann durch Routineversuche bestimmt werden. Die Überzugsmenge kann angesichts der beabsichtigten Anwendung und des gewünschten Volumens der Produkte variiert werden. Kaubare Tabletten können in größeren Größen akzeptabel sein als zu schluckende Tabletten da das Kauen die Größe der Tabletten im Mund reduziert. Es können größere Anteile an Überzug verwendet werden, um eine langzeitwirkende oder besser schmeckende Formulierung bereitzustellen.
Wenn zwei oder mehr Medikamente in erfindungsgemäßen Tabletten verwendet werden, können die Überzüge variiert werden, um eine langsamere Freisetzung eines Medikaments gegenüber einem anderen bereitzustellen. Dies ist besonders vorteilhaft für das Dosieren einer Kombination von Medikamenten, die effektiver in unterschiedlichen Teilen des Verdauungstrakts freigesetzt werden oder im Verdauungstrakt besser separat freigesetzt werden, um ein gegenseitiges Beeinträchtigen oder eine andere Inkompatibilität zu vermeiden. Darüber hinaus kann dasselbe Medikament unterschiedlichen Überzugszusammensetzungen und -mengen ausgesetzt werden, um eine Langzeitwirkung eines Teils des Medikaments zu bewirken und eine sofortige Freisetzung eines anderen Teils des Medikaments zu bewirken, um ein optimales Dosierung/Zeit-Profil zu erreichen. Ob man solche optimalen Dosierungs/Zeit-Profile erhält, hängt von den speziellen Medikamenten und den erforderlichen medizinischen Notwendigkeiten ab. Die exakten Anteile der Überzugsmaterialien, die verwendet werden, um diese Profile zu erreichen, können mittels Routineversuchen bestimmt werden. Obwohl gefunden worden ist, daß die exakte Größe der überzogenen Rotokörnchen nicht entscheidend ist, weisen überzogene Körnchen vorzugsweise eine Größe im Bereich von 150 bis 400 µm auf. Partikelgrößen von weniger als 150 µm sind schwierig zu überziehen, und Partikelgrößen von mehr als 400 µm können eine unerwünschte Körnigkeit des fertigen Produkts ergeben. Im allgemeinen erleichtern Partikel gleicher Größe das Mischen und verleihen den Dosierungsformen Gleichmäßigkeit.
Außer Famotidin können auch andere feste Medikamente mit geringem Volumen und geringer Wasserlöslichkeit, die geschmacksmaskiert werden müssen, gemäß der Erfindung verwendet werden. Weitere illustrative Beispiele umfassen Loperamid, Cimetidin und Ranitidin, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Kombinationen davon und mit anderen Medikamenten. Die Bezeichnung der Medikamente soll hier auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit einschließen. Darüber hinaus stellt der erf indungsgemäße Überzug ein bequemes Mittel bereit, um eine funktionierende bzw. stabile Dosisform für Kombinationsmedikamente bereitzustellen, die vor (z. B. während der Lagerung) oder nach der Verabreichung inkompatibel sind.
Eine bevorzugte Vorgehensweise zum Überziehen der Rotokörnchen des Medikaments gemäß der Erfindung wird hier zur Veranschaulichung kurz beschrieben und in den folgenden Beispielen ausführlicher dargelegt. Das Medikament, in rotogranulärer Form, wird vorzugsweise in einen Fließbettbeschichter gegeben und mittels eines warmen Luftstromes fluidisiert. Es wurde gefunden, daß die Lufttemperatur nicht besonders entscheidend ist und über einen breiten Bereich variieren kann, wobei zu beachten ist, daß die Temperatur nicht so hoch sein sollte, daß sie Zersetzung, Sintern oder Schmelzen der Medikamentkörnchen verursacht. Beim Überziehen von Famotidin- Rotokörnchen wird eine Produkttemperatur von etwa 250 bis 50 ºC aufrechterhalten. Die Geschwindigkeit des Luftstroms wird so eingestellt, daß die Körnchen fluidisieren. Ein derartiger Strom variiert in Abhängigkeit von Faktoren wie der speziellen verwendeten Ausrüstung, der Größe der Charge der Körnchen, der Größe der einzelnen Körnchen, der scheinbaren Dichte der Körnchen und anderer Faktoren, die dem Fachmann der Fließbett- Beschichtungstechnik bekannt sind.
Nachdem das Medikament fluidisiert worden ist, wird die Polymerlösung von unten, von oben oder tangential auf das Fließbett gesprüht. Der Luftstrom durch das Bett wird fortgesetzt, bis die Menge an Solvens, die in dem Überzug verbleibt, stark reduziert worden ist. Die Rotokörnchen sind tatsächlich innerhalb einer sehr kurzen Zeit, nachdem die Überzugslösung auf die Medikamentkörnchen gesprüht worden ist, trocken, wenn man sie berührt; in einigen Fällen eine Sache von wenigen Sekunden. Die gesamte Trocknungszeit, die erforderlich ist, um zu gewährleisten, daß der Solvensgehalt des Überzugs auf das erwünschte Maß reduziert worden ist, kann viel länger dauern, je nach dem verwendeten Solvens, der Lufttemperatur, der Chargengröße und dergleichen. Routineversuche reichen aus, um die geeigneten Lufttemperaturen und die Gesamtzeiten zu bestimmen, die in den Fließbettbeschichtern in den einzelnen Fällen erforderlich sind.
Die Erfindung wird nun durch Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken, sondern sie sind in Verbindung mit der vorherigen ausführlichen und allgemeinen Beschreibung zu lesen, sie sollen die vorliegende Erfindung besser verständlich machen und ein Verfahren zur Herstellung der Rotokörnchenzusammensetzung und der kaubaren Medikamenttabletten der Erfindung skizzieren.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele geben die Bestandteile und die Proportionen für typische Herstellungen der überzogenen Medikamentkörnchen im Laboratoriumsmaßstab an. Es wurden die folgenden Materialien verwendet:
Famotidin - In Form von Körnchen mit einer Partikelgröße von zwischen etwa 5 bis 75 µm;
HPMC - In Form eines cremef arbigen Pulvers mit einer Partikelgröße von etwa 50 bis 150 µm.
HPC - Hydroxypropylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 80 000 bis etwa 370 000. Geeignete PC umfaßt solche, die von Aqualon in den durch die Handelsnamen KLUCEL EF, LF, JF oder GF bekannten Qualitäten erhältlich ist.
CA - In Form eines weißen Pulvers.
Lactose - Weißes bis cremef arbenes Pulver mit einer Partikelgröße von zwischen 5 und 75 µm.
Die verwendeten Überzugsverfahren sind beispielsweise bei Jones, D. M., "Factors to Consider in Fluid-Bed Processing" Pharmaceutical Technology, April 1985, beschrieben und Rotogranulierungsverfahren sind beispielsweise in Jager, K. F. et al., "Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator" Drugs Made in Germany, Bd. XXV, S. 61 - 65 (1982), beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden. Der Begriff "gesamter Überzug" bezeichnet den Anteil des Überzugs zu dem nicht-überzogenen Rotokörnchen in dem überzogenen Rotokörnchenprodukt, Konzentration der "Polymerlösung" den Anteil des Polymers in der Lösung des organischen Solvens, und "gesamte Charge" das Gewicht des Medikaments plus Überzug.

Beisniel I

Rotogranulierung/Überzug von Famotidin.
Rotogranulierung: Man vereinigt 5,2 kg Famotidin, 2,4 kg HPMC (2910 USP, 5 CPS METHOCEL* E5 Premium) und 32,4 kg Lactose in äußerst feiner Form in einer Rotogranulatorschüssel. Man rotogranuliert mittels Sprühen von Wasser (etwa 14 kg) bei einer Rotorgeschwindigkeit von 400 - 500 UpM. Die rotogranulierten Partikel werden bei einer Produkttemperatur von 30 - 35 ºC getrocknet, nachdem die Rotorgeschwindigkeit auf 250 UpM gesenkt wurde.
Überziehen der Partikel: Man überzieht die Partikel, die in dem Rotogranulierungsschritt hergestellt wurden, in einer Wurster-Überzugsvorrichtung. Die Polymerüberzugslösung sollte aus einer 10 gew.-%-igen Lösung von Celluloseacetat 398-10 (Acetylgehalt 39,8 % - Viskosität 10 Sekunden) und HPC (Hydroxypropylcellulose, KLUCEL EF), wobei das Verhältnis von CA zu HPC 70 : 30 beträgt, bestehen. Das verwendete Solvens ist ein 80/20-Gemisch von Aceton/Methanol. Man trägt 11 Gew.-% Polymer auf die Partikel auf. Die Produkttemperatur wird während des Überzugsschritts bei etwa 30 ºC (106 ºF) aufrechterhalten.

Beispiel II

Es wird das Verfahren von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 1 kg Loperamid 5,2 kg Famotidin ersetzt und die Lactosemenge auf 36,6 kg erhöht wird.

Beispiel III

Die Funktionen verschiedener Bestandteile, die in Beispiel III verwendet werden, und einige typische Ersatzstoffe für diese sind wie folgt Mannit ist ein Süßstoff. der durch Dextrose. Fructose, Sorbit, kompressiblen Zucker und/oder Lactose ersetzt werden kann;
Mikrokristalline Cellulose wird als ein Bindemittel verwendet und kann durch andere Bindemittel wie Alginsäure, Carboxymethyicellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, PVP oder Stärke ersetzt werden;
Aspartam ist ein künstlicher Süßstoff, der durch andere, wie beispielsweise Saccharin, ersetzt werden kann;
Magnesiumstearat ist ein Gleitmittel (um die Gesenkwände und Stempel zu schmieren, die während des Tablettenverpressungsverfahrens verwendet werden). Es kann ersetzt werden durch Talk, Stearinsäure, Calciumstearat, Zinkstearat, Leucin, Glyceride, Natriumstearylfumarat oder dergleichen; und künstliche und natürliche Aromastoffe können beliebige herkömmliche kunstliche oder natürliche Aromastoffe und Aromaverstärker sein, wie beispielsweise Vanille-, Trauben-, Pfefferminz-, Orangen-, Kirsch- und/oder Krauseminzearomen und herkömmliche Aromaverstärker oder Süßstoffe.

HERSTELLUNG VON KAUBAREN TABLETTEN

Die im folgenden angegebenen Bestandteile wurden gesiebt, trocken vermischt und mittels Standardverfahren zu runden (scheibchenförmigen) kaubaren Tabletten eines Gewichts von jeweils 385 mg komprimiert. Jede Tablette enthielt 10 mg aktives Famotidin pro Tablette aus überzogenen Rotokörnchen, die gemäß dem Verfahren von Beispiel I hergestellt wurden und 11 Gew.-% CA:HPC; Überzug 70:30 enthielten. BEISPIEL IX Komponente mg/Tablette Famotidin, USP HPMC 2910 USP (METHOCEL* E5 Prem.) (Granulierung) Lactose Celluloseacetat Hydroxypropylcellulose USP (Überzug) GESAMTGEWICHT DER ÜBERZOGENEN ROTOKÖRNCHEN Bestandteile und ungefähres Gewicht in kg mg/Tablette pro Charqe Überzogene Partikel Mannit USP, FL2080 Mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel PH-101) Aspartam Prosweet-Pulver (zuckerlos) Magnesiumstearat, NF Aromen Farbe GESAMTES TABLETTENGEWICHTEs können andere Komponenten zu den Tabletten zugegeben werden einschließlich weiterer Wirkstoffe, verschiedener Aromastoffe, Konservierungsmittel und anderer pharmazeutischer Exzipientien. Die vorliegende Erfindung kann auch dazu verwendet werden, eine kaubare Form für Vitamine, Mineralien oder andere Nährstoffe bereitzustellen.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren für medizische und pharmazeutische Verwendungen kann erreicht werden durch beliebige klinische, medizinische und pharmazeutische Verfahren und Techniken, die dem Fachmann derzeit bekannt sind und in Zukunft bekannt sein werden. Die vorliegende Erfindung soll daher die Modifikationen und Variationen dieser Erfindung ebenfalls umfassen, vorausgesetzt, daß sie in den Umfang der beigefügten Patentansprüche und ihrer Äquivalente fallen.

Claims

1. Kaubare Medikament-Tablette, umfassend komprimierte überzogene Rotokörnchen, wobei die überzogenen Körnchen jeweils ein Medikament umfassen, das mit einem Bindemittel und einem Trägermaterial rotogranuliert worden ist und überzogen ist mit einer Polymermischung aus:

Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder einer Kombination beider mit Hydroxypropylcellulose.

2. Kaubare Tablette nach Anspruch l, wobei die Körnchen ein Medikament im Bereich von 2 bis 85%, ein Bindemittel im Bereich von 5 bis 10% und einen Träger im Bereich von 10 bis 94% enthalten, bezogen auf das Gewicht der Körnchen, und wobei die Polymermischung 5 bis 2 Gew.-% des Gesamtgewichts der überzogenen Körnchen beträgt.

3. Kaubare Tablette nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Medikament Famotidin, Loperamid, Cimetidin, Ranitidin, ein Salz davon oder eine Kombination davon ist.

4. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das überzugsgemisch ein Gewichtsverhältnis von Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder einer Kombination davon mit Hydroxypropylcellulose im Bereich von 95:5 bis 60:40 aufweist.

5. Kaubare Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Überzug der Polymerinischung etwa 5 bis 20 Gew.-% des Gesamtgewichts der überzogenen Körnchen umfaßt.

6. Verfahren zur Herstellung einer kaubaren Medikamenttablette, umfassend die Schritte:

Herstellen einer Rotogranulierungszusainmensetzung aus Medikament, Bindemittel und einem Träger;

Überziehen der Medikamentrotogranulierungszusammensetzung mit einem Polymergemisch aus: Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder einer Kombination beider mit Hydroxypropylcellulose;

Bilden einer kaubaren Tablette durch Komprimieren der überzogenen Medikamentrotogranulierungszusammensetzung in Gegenwart von Exzipientien.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Überzugsgemisch ein Gewichtsverhältnis von Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat oder einer Kombination davon: Hydroxypropylcellulose in' Bereich von etwa 95:5 bis 50:50 aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose und der Träger Lactose ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das überzogene Nedikament Famotidin, Loperamid, Cimetidin, Ranitidin, ein Salz davon oder eine Kombination davon ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Medikament Famotidin ist.