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Die Erfindung betrifft Kautabletten, die Mittel zum Maskieren
des Geschmacks des aktiven Bestandteiles enthalten.
Hintergrund der Erfindung
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Oral zu verabreichende Medikamente werden dem Patienten in
vielen Formen gegeben, wie flüssigen Lösungen, Emulsionen oder
Suspensionen, oder in fester Form, wie Kapseln oder Tabletten
(der hierin verwendete Ausdruck "Tablette" steht für jede
geformte und verpreßte feste Dosierungsform einschließlich
Kapletten). Medikamente, die in Form von Tabletten oder Kapseln
verabreicht werden, sollen üblicherweise ganz geschluckt
werden. Daher ist es beim Formulieren der Arznei nicht nötig,
den oftmals unangenehmen Geschmack des aktiven Bestandteiles
bzw. Wirkstoffes zu berücksichtigen, mit Ausnahme der
Bereitstellung von Mitteln, die verhindern, daß der Geschmack während
der kurzen Zeit auftritt, in der die Arznei im Mund ist. Solche
Mittel können das Bereitstellen einer geeigneten Beschichtung
bzw. eines geeigneten Überzugs auf der Tablette, die Verwendung
in Kapselform (die äußere Gelatinehülle der Kapsel hält den
aktiven Bestandteil im Inneren, bis die Kapsel geschluckt ist)
oder einfach festes Verpressen einer Tablette umfassen, so daß
sie während der kurzen Zeit, die sie im Mund sein soll, nicht
zu zerfallen beginnt.
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Kinder, ältere und auch viele andere Menschen haben
Schwierigkeiten, ganze Tabletten und selbst Kapseln zu schlucken. Daher
ist es in Fällen, in denen die zu verabreichende Dosis nicht in
einer sehr kleinen Tablette oder Kapsel untergebracht werden
kann, wünschenswert, die Arznei entweder in flüssiger Form oder
in einer kaubaren festen Form bereitzustellen, zusätzlich zu
der Tablette oder Kapsel, die dafür bestimmt ist, als Ganzes
geschluckt zu werden. Selbst wenn die Arznei als eine
Flüssigkeit formuliert werden kann, ist es erwünscht, auch eine
kaubare feste Form bereitstellen zu können, da es normalerweise
bequemer ist, den ganzen Tag einen Vorrat mit Tabletten mit
sich zu tragen, als einen Behälter mit flüssiger Arznei.
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In manchen Fällen kann der Geschmack des aktiven Arzneistoffes
in einer Tablette überdeckt werden, indem der Tablette Aroma-
bzw. Geschmacksstoffe zugegeben werden, so daß beim Kauen der
Geschmack des Wirkstoffes einfach übertroffen wird. Dies ist
beispielsweise bei Aspirin für Kinder gemacht worden, bei dem
die Dosis ausreichend niedrig ist, so daß die Menge der
aromatisierenden Stoffe, die zur Geschmacksmaskierung der
Arznei benötigt werden, nicht so hoch ist, daß die Tablette
übermäßig groß wird. Es ist eine Acetaminophen-Tablette
(Acetyl-para-Aminophenol oder "APAP") in Kindergröße im Handel
erhältlich, wobei das APAP in Granalien vorliegt, die mit
Ethylcellulose überzogen sind. Ein beträchtlicher Anteil des
APAP bleibt durch den Überzug geschützt (und trägt daher nicht
zum Geschmack bei), während die Tablette im Mund ist, trotz
einiger Bruchstellen in dem Ethylcellulose-Überzug während des
Verpressens der Tablette und einiger zusätzlicher Bruchstellen
in dem Überzug während des Kauens. Das APAP wird mittels
Permeation durch den Überzug bzw. die Beschichtung (obwohl
Ethylcellulose in wäßrigen Fluids nicht löslich ist, dringt
Wasser durch den Überzug) und aus den Granalien, in denen der
Überzug zerbrochen wurde, biologisch verfügbar. Diese Erfindung
betrifft die Entdeckung einer Beschichtung, die verwendet
werden kann, um Granalien eines aktiven Arzneistoffes zu
beschichten und mit der ein besseres Gleichgewicht zwischen der
Geschmacksmaskierung und der Kontrolle der biologischen
Verfügbarkeit erreicht werden kann, als mit Ethylcellulose.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
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Die Erfindung stellt eine kaubare bzw. eine Kautablette eines
Medikamentes bereit, das verpreßte bzw. komprimierte Teilchen
des Medikamentes umfaßt, wobei die einzelnen Teilchen mit einer
Mischung aus Celluloseacetat oder Celluloseacetatbutyrat und
Polyvinylpyrrolidon (USP Povidone oder "PVP") überzogen sind.
Der Überzug sorgt für eine ausgezeichnete Geschmacksmaskierung,
während er dennoch eine akzeptable biologische Verfügbarkeit
des Wirkstoffes gestattet. In einer bevorzugten Ausführungsform
werden Acetaminophen-Teilchen mit einer Mischung aus
Celluloseacetat und Polyvinylpyrrolidon überzogen, und sie
werden dann zusammen mit Geschmacks- bzw. Aromastoffen, die bei
der Herstellung solcher Tabletten üblicherweise verwendet
werden, in Tablettenform gepreßt.
STAND DER TECHNIK
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Es sind APAP-Kautabletten für Kinder im Handel erhältlich, in
denen das APAP in Granalien vorliegt, die mit Ethylcellulose
überzogen sind.
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Heilig et al. beschreiben im US-Patent Nr. 2,954,322 eine
Tablette, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, wobei die
gesamte Tablette mit einem Gemisch aus Schellack und
Polyvinylpyrrolidon ("PVP") überzogen ist. Es ist vorgesehen,
daß die Tablette als Ganzes geschluckt wird und daß sich der
Überzug im Magen auflöst, um den aktiven Arzneistoff
freizusetzen. Eine ähnliche Beschreibung eines medizinischen
Tablettenüberzugs aus einer Mischung aus Schellack und PVP ist in
Signorino, US-Patent Nr. 3,741,795, zu finden.
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Hill beschreibt in dem US-Patent Nr. 3,458,622 eine Tablette
mit kontrollierter Freisetzung, in der der aktive Arzneistoff
in einem Kern enthalten ist, der eine Matrix aus einer Mischung
aus PVP und einem hydrophilen Carboxyvinylpolymeren
(Polyacrylsäurepolymeren) umfaßt.
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Weiss et al. beschreiben im US-Patent Nr. 4,252,786 eine
Tablette mit kontrollierter Freisetzung ähnlich derjenigen von
Hill, in der der Kern, der den aktiven Arzneistoff enthält, mit
einem relativ unlöslichen, wasserdurchläßigen, brechbaren Film,
der eine Kombination aus hydrophoben und hydrophilen Polymeren
umfaßt, überzogen ist. Celluloseacetat wird als eines der
hydrophoben Polymeren beschrieben. Die Tabletten von Weiss
et al. und Hill sind dazu bestiinint, als Ganzes geschluckt zu
werden.
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GB-A-2166651 beschreibt ein Pulver mit kontrollierter
Freisetzung, das Mikro-Teilchen in Form von Mikromatrizen der
Wirkstoffe umfaßt. Der Wirkstoff ist gleichförmig in einer
Polymerlösung verteilt. Wenn der Wirkstoff ein Arzneistoff ist,
kann das Pulver zu Tabletten verpreßt werden. Da das Polymer im
wesentlichen den Wirkstoff in der Matrix überzieht, wird jeder
unangenehme Geschmack maskiert.
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Yu et al. beschreiben im US-Patent Nr. 4,415,547
pharmazeutische Tabletten mit langzeit-wirkender Freisetzung, die im
wesentlichen aus Arzneistoff-Pellets bestehen, die mit einer
wasserlöslichen, filmbildenden Substanz und einer
wasserunlöslichen, filmbildenden Substanz verkapselt und
gemischt und mit einer verpreßbaren Tablettenmischung zu
Tablettenform gepreßt werden. In einem Beispiel werden
Zucker-Stärke-Beads bzw. -Perlen mit Theophyllin und PVP
überzogen, um Pellets zu bilden, diese Pellets sind verkapselte
Pellets, die dann mit einer Tabletttiermischung zu
Tablettenform gepreßt werden. Mony et al. beschreiben im US-Patent Nr.
3,950,508 eine andere medizinische Tablette mit
langzeit-wirkender Freisetzung, in der der Wirkstoff in einer Matrix aus
Ethylcellulose enthalten ist, die PVP enthalten kann.
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Das britische Patent Nr. 2,025,227 von Boehringer Ingelheim,
veröffentlicht am 23. Januar 1980, beschreibt eine
pharmazeutische Zubereitung in Retardform, die einen Kern umfaßt, der
eine aktive Substanz bzw. Wirksubstanz zusammen mit einem
Träger oder Exzipiens enthält, wobei dieser Kern mit einer
semipermeablen Beschichtung überzogen ist, die Ethylcellulose
und Polyethylenglycol umfaßt. Der Kern kann in Form einer
Tablette vorliegen, die dann mit der Beschichtung
sprühbeschichtet wird.
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Sipos beschreibt im US-Patent Nr. 4,079,125 mit einem erst im
Darm löslichen Überzug versehene bzw. magensaftresistente
Zubereitungen, die Bindemittel verwenden, unter denen PVP,
mikrokristalline Cellulose, Ethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat und Alginsäure sind. Die Zubereitungen sind dazu
bestimmt, als Ganzes geschluckt zu werden, den Magen
unverändert zu passieren und die Wirkstoffe im Darm freizusetzen.
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Tansey beschreibt im US-Patent Nr. 3,133,863 ein Verfahren zur
Bildung von Medikamentgranalien, die dann in Tablettenform
gepreßt werden können, wobei die Granalien verschiedene
Polymeren umfassen, die durch die bzw. in den Granalien
gleichförmig dispergiert sind. Eine Ausführungsform umfaßt
Acetaminophen, das mit PVP und Methylcellulose gemischt ist.
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Gemische von PVP und Celluloseacetat sind auch in anderen
Verwendungen als bei der Herstellung medizinischer Pillen oder
Tabletten beschrieben worden. Beispielsweise beschreiben Shuey
et al. im US-Patent Nr. 3,847,822 Hämodialyse-Membranen, die
aus PVP und Celluloseacetat hergestellt sind. Coll-Palagos
beschreibt im US-Patent Nr. 4,244 ,89 eine Grundierung bzw. einen
primären Überzug, der bei der Metallisierung hilfreich ist, der
PVP, Celluloseacetatbutyrat und
Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymer enthält.
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Benedikt beschreibt in der südafrikanischen Patentanmeldung Nr.
85/9645 Theophyllin-Zubereitungen mit Langzeitfreisetzung, in
denen das Medikament in einer Matrix eines Gemisches aus PVP
und Ethylcellulose oder anderen, wasserunlöslichen Polymeren,
wie Celluloseestern, enthalten war, wobei die Matrix dann mit
einem Überzug versehen wurde, der Celluloseacetatbutyrat
enthält. In dem Abschnitt dieses Patents, in dem der Stand der
Technik angegeben wird, werden verschiedene Dosierungsformen
für Theophyllin beschrieben, die eine zeitabhängige
Wirkstofffreigabe ermöglichen, umfassend (a) ein Medikament in Depotform
(offensichtlich zur Implantation in den Körper vorgesehen,
wobei Theophyllin in sphäroidalen Medikament-Teilchen enthalten
ist, die mit einer Dialyse-Membran überzogen sind, dessen
filmbildendes Mittel aus einem unlöslichen Celluloseether und
einer löslichen organischen Verbindung besteht, die Carboxyl-
Gruppen enthält, und (b) Theophyllin-Pellets, die mit einem
Lack aus Ethylcellulose und Polyethylenglycol überzogen sind.
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Daum et al. beschreiben im US-Patent Nr. 3,420,931 mit Zucker
beschichtete pharmazeutische Zubereitungen ("Dragees"), die mit
einer Mischung aus Zucker und Vinylpolymeren, wie PVP,
überzogen sind. Der Überzug kann auch Cellulosederivate enthalten.
Speziell beschriebene Cellulosederivate sind Methylcellulose,
Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose
und Hydroxypropylcellulose.
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Sjogren et al. beschreiben im US-Patent Nr. 3,371,015 eine
Medikament-Tablette mit einem zweischichtigen Überzug, wobei
die innere Schicht eine relativ dicke Schicht aus
Polyethylenglycol und die äußere Schicht eine dünne Schicht aus einem
wasserunlöslichen Polymeren, einschließlich Celluloseacetat,
ist.
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Damani et al. beschreiben in der europäischen Patentanmeldung
212641 A2, veröffentlicht am 04. März 1987, eine medizinische
Kautablette, wobei der Wirkstoff (der Acetaminophen sein kann)
zur Geschmacksmaskierung in eine Matrix aus
Polyvinylacetatphthalat eingebettet ist.
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In dem belgischen Patent Nr. 900,824 der Elan Corp. ist eine
medizinische Tablette mit kontrollierter Freisetzung
beschrieben. Der Wirkstoff ist in einem Kern enthalten, der PVP
enthalten kann, und der Kern ist von einer Membran
eingeschlossen, die aus einem Gemisch aus Celluloseacetat,
Polyvinylchlorid und Polyvinylalkohol bestehen kann. Dann wird ein
Zuckerüberzug auf der Oberfläche der Tablette angebracht.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der prozentualen
Auflösung gegenüber der Zeit für APAP-Kautabletten, die gemäß der
Erfindung hergestellt sind, wobei die Überzüge auf den
überzogenen Granalien variierende Verhältnisse von Celluloseacetat zu
Polyvinylpyrrolidon aufweisen, und wobei das Verhältnis von
Überzug zu Medikament in den überzogenen Granalien konstant
gehalten wird, und
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Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der prozentualen
Auflösung als Funktion der Zeit für APAP-Kautabletten, die gemäß der
Erfindung hergestellt sind, wobei die überzogenen Granalien
variierende Verhältnisse von Überzug zu APAP aufweisen, und
wobei die Zusammensetzung des Polymergemisches konstant bleibt.
Genaue Beschreibung der Erfindung
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Die Erfindung wird ganz speziell an ihren bevorzugten
Ausführungsformen beschrieben, nämlich der Herstellung von
Kautabletten aus Acetyl-p-aminophenol (Acetaminophen oder "APAP"),
ein Medikament, das sowohl in rezeptfreien Zubereitungen als
auch in rezeptpflichtigen Medikamenten für analgetische und
antipyretische Zwecke verwendet wird. In der bevorzugten
Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird APAP in
granulärer Form mit einer Mischung aus Celluloseacetat und PVP
überzogen, so daß die Granalien mit dem Polymerengemisch
überzogen sind, und die so überzogenen Granalien, zusammen mit
anderen Bestandteilen, wie Aroma- bzw. Geschmacksstoffen,
Streckmitteln, Excipientien und dergleichen in Tablettenform
gepreßt werden. (Der hier verwendete Ausdruck "Granalie"
bezieht sich auf einzelne Teilchen oder auf Agglomerate
einzelner Teilchen des Medikamentes.) Es bleibt ein ausreichend
hoher Anteil des Überzugs auf den APAP-Granalien durch das
Pressen der Tablette und durch normales Kauen im Mund wirksam
intakt, um eine wirksame Geschmacksmaskierung des APAP zu
ermöglichen. (Der Ausdruck "wirksam intakt" bedeutet, daß der
Überzug in ausreichendem Maße unzerstört bleibt, um diejenige
Menge des geschmackerzeugenden Medikamentes zu begrenzen, das
durch den Überzug wahrgenommen werden kann, so daß die
Quantität bzw. Menge anderer Geschmacksstoffe, die in der Tablette
verwendet werden müssen, um den unangenehmen Geschmack des
Medikamentes zu maskieren, nicht so groß wird, daß eine
übermäßig große Tablette entsteht.) Wenn die Granalien geschluckt
werden, wird jedoch der aktive Arzneistoff mittels Permeation
durch den Überzug (Permeation kann sowohl durch den intakten
Überzug als auch durch den Überzug, der durch Auflösung der
wasserlöslichen PVP-Komponente des Überzugs porös geworden ist,
stattfinden) und durch den Zerfall des Überzugs, biologisch
verfügbar, der teilweise durch Kauen, teilweise durch das
Verarbeiten der Tablette (Pressen) und teilweise durch
Entfernen der PVP-Komponente des Überzugs durch Auflösung
verursacht wird. Der Überzug kann so ausgewählt werden, daß die
Arznei relativ rasch oder in einer langzeitwirkenden Weise
freigesetzt wird, je nach dem Verhältnis von Überzug zu
Medikament in den Granalien, des Verhältnisses von Celluloseacetat
und PVP im Überzug oder einer Kombination der beiden.
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Der verwendete Überzug ist vorzugsweise eine Mischung, die 80
bis 97 % Celluloseacetat ("CA") (USP-Celluloseacetat NF ist
bevorzugt) enthält, bezogen auf das Gewicht des Überzugs, wobei
der Rest PVP ist. Innerhalb des angegebenen Bereiches kann,
wenn eine Langzeit-Freisetzung des Medikamentes gewünscht ist,
ein niedrigerer Anteil an PVP verwendet werden. Wenn eine
rasche Freisetzung des Medikamentes gewünscht ist, beträgt der
Anteil von PVP üblicherweise von 12 bis 20 %.
Routine-Experimente reichen aus, um die geeigneten Verhältnismengen der zwei
Polymeren zu bestimmen, die im Einzelfall zu verwenden sind,
wie im folgenden detaillierter veranschaulicht wird.
Celluloseacetatbutyrat ("CAB") kann in Kombination mit oder als
Ersatz für CA verwendet werden.
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Die überzogenen Granalien können durch Beschichten der
Granalien des Medikamentes mit einer Lösung der beiden
Polymeren in einem organischen Solvens in einem
Beschichtungsvorgang im Fließbett hergestellt werden. Es kann
ein breites Spektrum von organischen Solventien verwendet
werden, um die Lösung der Überzugspolymere in organischem
Solvens herzustellen. Ein bevorzugtes Solvens ist
beispielsweise Aceton-Methanol, es können jedoch auch andere Solvens-
Systeme verwendet werden, einschließlich Methylenchlorid
("CH&sub2;Cl&sub2;"), Methylenchlorid-Methanol, Aceton-Ethylacetat,
Aceton-Ethanol, Aceton, Ethylacetat, Methylethylketon und
andere. In der Regel beträgt der Anteil des Polymeren in der
Solvens-Lösung von 5 bis 20 Gew. %, je nach den spezifischen
verwendeten Solventien und anderen ähnlichen Faktoren.
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Die Polymere werden in dem Solvens gelöst und die
Polymerenlösung wird dann auf die APAP-Granalien unter Verwendung einer
Fließbett-Auftragmaschine aufgetragen. Luft (die erwärmt sein
kann) strömt durch ein Bett aus den Medikament-Granalien, um
diese zu fluidisieren, und die Solvens-Lösung der beiden
Polymeren wird auf das Fließbett gesprüht und ummantelt dadurch
die Granalien. Die durch das Bett strömende Luft trocknet die
überzogenen Granalien, wobei eine trockene, überzogene Granalie
erhalten wird. Die überzogenen Granalien werden dann in
Kombination mit verschiedenen Excipientien, Geschmacksstoffen und
Färbestoffen verwendet, um eine Kautablette herzustellen.
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Der auf diese Weise aufgetragene, getrocknete Überzug bildet
üblicherweise 5 bis 20 % des gesamten Trockengewichts der
überzogenen APAP-Granalie. Das im Einzelfall gewünschte genaue
Verhältnis von Überzug zu Medikament kann durch
Routine-Experimente bestimmt werden. Es kann ein größerer Anteil des
Überzugs verwendet werden, um eine langzeitwirkende
freisetzende Formulierung oder einen besseren Geschmack zu erhalten.
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Es wurde gefunden, daß die genaue Größe der überzogenen
Granalien nicht in einem engen Bereich kritisch bzw.
entscheidend ist. Beispielsweise werden die überzogenen Granalien
üblicherweise größenmäßig zwischen 0,074 und 2 mm (10 und 200
Mesh (U.S. Sieve Series)) geordnet. Im üblichen Fall werden die
überzogenen Granalien größenmäßig von 0,25 bis 0,42 mm (40 bis
60 Mesh) geordnet.
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Celluloseacetat und seine Alternative, Celluloseacetatbutyrat,
sind ziemlich wasserunlösliche, jedoch in organischen
Solventien lösliche Polymere. Sie ermöglichen gute
geschmacksmaskierende Eigenschaften, da sie sich im Mund nicht auflösen
und auch ausreichend hart sind, um während der Verarbeitung und
dem normalen Kauen im Mund wirksam intakt zu bleiben. Alleine
angewendet, würde jedoch ein Überzug aus CA oder CAB keine
adäquate biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes nach dem
Schlucken der gekauten Tablette bereitstellen. Um die
erforderliche biologische Verfügbarkeit bereitzustellen, wird PVP
zugegeben. Es ist ein Polymer, das sowohl in Wasser als auch in
organischen Solventien löslich ist. Die Wasserlöslichkeit von
PVP sorgt über die zuvor erläuterten Mechanismen für die
biologische Verfügbarkeit des aktiven Arzneistoffes im GI-
Trakt. Die Tatsache, daß PVP mit CA und CAB im festen Zustand
kompatibel ist, trägt zur Bereitstellung der biologischen
Verfügbarkeit bei und trägt wahrscheinlich auch zu der
Fähigkeit des Überzugs bei, während des Verarbeitens der Tablette
und normalem Kauen wirksam intakt zu bleiben, weil der Zusatz
von PVP zu dem CA oder CAB die Polymerenmischung nicht
zerbrechlich macht, was höchstwahrscheinlich der Fall wäre, wenn
PVP mit CA oder CAB nicht kompatibel wäre. Die Löslichkeit von
PVP in organischen Solventien ermöglicht es, das PVP ohne
weiteres mit CA oder CAB während der Herstellung der
überzogenen Granalien zu mischen - da CA und CAB in Wasser nicht sehr
löslich sind, sofern sie sich überhaupt darin lösen - und auf
äußerst bequeme Weise aus einer Lösung in einem organischen
Lösungsmittel aufgetragen werden können. Die verwendete
Mischung aus CA und PVP sorgt für das Gleichgewicht, das für eine
gute Geschmacksmaskierung während des Kauens im Mund notwendig
ist, sowie für die biologische Verfügbarkeit des aktiven
Arzneistoffes in dem GI-Trakt nach dem Schlucken in der jeweils
geeigneten Weise (d.h., entweder relativ rasch oder durch
langzeitwirkende Freisetzung).
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Zusätzlich zu APAP kann in der Erfindung jede feste Medikation
verwendet werden, bei der Geschmacksmaskierung notwendig ist.
Beispiele umfassen Aspirin, Ibuprofen und Loperimid.
HERSTELLUNG DER ÜBERZOGENEN GRANALIEN
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Eine beispielhafte, bevorzugte Vorgehensweise zur Herstellung
der überzogenen Granalien des Medikamentes ist wie folgt:
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Eine Lösung des Überzugspolymers wird in dem organischen
Solvens hergestellt, indem einfach die Polymere unter Rühren zu
dem Solvens zugegeben werden. Das Medikament wird in granulärer
Form in eine Fließbett-Auftragsmaschine gegeben und durch einen
warmen Luftstrom fluidisiert. Die Lufttemperatur wurde nicht
als kritisch eng gefunden und kann über einen weiten Bereich
variieren, wobei zu beachten ist, daß die Temperatur nicht zu
hoch sein sollte, um Zersetzung, Sintern oder Schmelzen der
Medikament-Granalien zu verursachen. Es wurde gefunden, daß
beim Überziehen von APAP-Granalien eine Temperatur von 55 bis
75 ºC geeignet ist. Die Geschwindigkeit des Luftstromes ist so
eingestellt, daß die Granalien fluidisiert werden. Dieser Strom
variiert in Abhängigkeit von Faktoren, wie der spezifischen
verwendeten Einrichtung, der Größe der Granalien-Charge, der
Größe der einzelnen Granalien, der scheinbaren spezifischen
Dichte der Granalien und anderer Faktoren, die dem Facharbeiter
für Fließbett-Beschichtungen bekannt sind. Nachdem das
Medikament fluidisiert wurde, wird die Polymer-Lösung oben auf
das Fließbett gesprüht. Der Luftstrom durch das Bett wird
fortgeführt, bis die Solvens-Menge, die in dem Überzug
zurückbleibt, auf Parts-per-Million-Konzentrationen reduziert worden
ist. Die Granalien fühlen sich tatsächlich innerhalb einer sehr
kurzen Zeit, nachdem die Überzugs-Lösung auf die Medikament-
Granalien gesprüht worden ist, trocken an; in manchen Fällen
bereits nach wenigen Sekunden. Die gesamte Trocknungszeit
jedoch, die erforderlich ist, um zu gewährleisten, daß der
Solvens-Gehalt des Überzugs auf die gewünschte Konzentration
reduziert worden ist, kann viel länger dauern, und zwar je nach
Lufttemperatur, Größe der Charge und dergleichen. Für Chargen
von APAP, die 4 bis 6 kg wiegen, wurden Gesamttrocknungszeiten
in der Größenordnung von 1 bis 3 Stunden verwendet. Routine-
Experimente reichen aus, um die geeigneten Lufttemperaturen und
die Gesamtzeiten festzustellen, die in den
Fließbett-Auftragmaschinen in Einzelfällen erforderlich sind.
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Die folgenden Beispiele legen die Bestandteile und Verhältnisse
für typische Zubereitungen von überzogenen Medikament-Granalien
im Laboratoriums-Maßstab dar. Die verwendeten Materialien sind
die folgenden:
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APAP - Acetaminophen USP-Granalien mit einer Teilchen-Größe von
etwa 0,25 mm (60 Mesh):
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CA - Celluloseacetat NF-Pulver, CA 398-10 der Food and
Pharmaceutical Products Divison von FMC. Das Polymer weist
einen Acetyl-Gehalt von etwa 39,8 Gew. %, einen Hydroxyl-Gehalt
von 3,4 Gew. %, einen Substitutionsgrad von 2,7, und eine
Lösungsviskosität von etwa 3,8 Pas (38 Poises) oder 10 Sekunden
auf, bestimmt mittels ASTM-Verfahren D1343, in der als Formel A
beschriebenen Lösung, ASTM-Verfahren D871. (In Poises
angegebene Viskositäten sind in ASTM-Sekunden umgerechnet, und zwar
äquivalent zu unter dem ASTM-Verfahren D871 erhaltenen Werten.)
Nach Angaben des Herstellers beträgt das typische
Molekulargewicht (Gewichtsmittel) 177 000 und das typische
Molekulargewicht (Zahlenmittel) 58 500.
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CA 2 - Celluloseacetat, CA-320-S der Food and Pharmaceutical
Products Division von FMC. Das Polymer weist einen Acetyl-
Gehalt von etwa 32,0 Gew. %, einen Hydroxyl-Gehalt von etwa 9,0
Gew. % und einen Substitutionsgrad von 2,1 auf. Der Hersteller
gibt eine Lösungsviskosität von 50 mPas (cps) in 90:10
CH&sub2;Cl&sub2;:Methanol an, bei einer Konzentration von 4 % (Gew.
/Gew.). (Das zur Bestimmung der Viskosität verwendete Verfahren
wurde nicht angegeben.) Das typische Molekulargewicht
(Gewichtsmittel) beträgt 100 500 und das typische Molekulargewicht
(Zahlenmittel) beträgt 63 500, nach Angaben des Herstellers.
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PVP - Polyvinylpyrrolidon (Povidone USP) - Plasdone K29/32 von
GAF in Pulverform. Die Viskosität einer 5 %igen Lösung in
Wasser bei pH 7 und 25 ºC beträgt 2,4 mPas (Centipoises):
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CAT - Cellulosetriacetat-Pulver, CA-435-75S von FMC. Der
Acetyl-Gehalt beträgt 43,5 und die Lösungsviskosität beträgt 68
Sekunden, bestimmt durch die "Kugelfallprobe" ("Ball Drop
Method") nach ASTM D1343, unter Verwendung der als "Formel D"
in Tabelle 2 nach ASTM D871 bezeichneten Lösung.
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Ibuprofen - in Form von Granalien mit einer Teilchen-Größe von
etwa 0,25 mm (60 Mesh):
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Loperamid (HCl-Salz) - in Form von Granalien mit einer
Teilchen-Größe von 0,25 - 0,42 mm (40 - 60 Mesh);
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CAB - Celluloseacetatbutyrat, CAB 171-15S von FMC. Das Polymer
weist in einer 4 gew. %igen Lösung in Methylenchlorid:Methanol
(90:10) einen Tag nach Herstellung der Lösung einen
Butyryl-Gehalt von 17 Gew. %, einen Acetyl-Gehalt von 29,5 Gew. % und
eine Viskosität von 24 mPas (cps) auf. Die Viskosität wird bei
etwa 25 ºC bestimmt.
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Die folgenden Tabellen I bis XIV geben die Identität des
Medikamentes, die Überzugspolymere, der organischen Solventien
in der Lösung des Überzugspolymers in dem organischen Solvens
und die Verhältnisse aller dieser Materialien für typische
Chargen von überzogenen Medikament-Granalien im
Laboratoriums-Maßstab zur Verwendung in der Erfindung an. Der Ausdruck
"Überzug gesamt" bezieht sich auf das Verhältnis von Überzug zu
Medikament in dem überzogenen Granalien-Produkt, "Füllung" auf
das Gewicht des Medikamentes, "Polymerlösung" auf den Anteil
von Polymer in der Lösung in dem organischen Lösungsmittel und
"Charge gesamt" auf das Gewicht des Medikamentes plus Überzug.
Tabelle I
Beispiel 1
Überzug gesamt
Charge
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Aceton
Methanol
Charge gesamt
Tabelle II
Beispiel 2
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Aceton
Methanol
Charge gesamt
Tabelle III
Beispiel 3
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Aceton
Ethylacetat
Charge gesamt
Tabelle IV
Beispiel 4
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Aceton
Ethylacetat
Charge gesamt
Tabelle V
Beispiel 5
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Methanol
Charge gesamt
Tabelle VI
Beispiel 6
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Charge gesamt
Tabelle VII
Beispiel 7
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Methanol
Charge gesamt
Tabelle VIII
Beispiel 8
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Charge gesamt
Tabelle IX
Beispiel 9
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Aceton
Methanol
Charge gesamt
Tabelle X
Beispiel 10
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Aceton
Methanol
Charge gesamt
Tabelle XI
Beispiel 11
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
IBUPROFEN
Aceton
Methanol
Charge gesamt
Tabelle XII
Beispiel 12
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Loperamid HCl
Aceton
Methanol
Charge gesamt
Tabelle XIII
Beispiel 13
Überzug gesamt
Füllung
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
(Gramm)
Methanol
Charge gesamt
Tabelle XIV
Beispiel 14
Überzug gesamt
Füllung (Gramm)
Polymer gesamt
Polymer
Polymer-Lsg.
Solvens
Methanol
Charge gesamt
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Obwohl die Verwendung der Fließbettbeschichtung ausführlich als
ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung überzogener bzw.
beschichteter Granalien, die in der Erfindung verwendet werden,
beschrieben wurde, können andere Techniken zur Herstellung
beschichteter Granalien verwendet werden. Diese anderen
Techniken umfassen verschiedene Techniken der Mikroeinkapselung,
wie Koazervation und Lösungsmittelverdampfung.
HERSTELLUNG DER KAUTABLETTEN
Beispiel 15
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Die in der folgenden Tabelle XV angegebenen Bestandteile wurden
gesiebt, trocken gemischt und mittels Standard-Verfahren zu
runden (scheibenförmigen) Kautabletten gepreßt, wobei jede 1100
Milligramm wog. Die Tabletten wiesen Durchmesser von 1,43 cm
(9/16 Inch), eine Dicke von 0,573 Zentimeter und Volumen von
0,919 Kubikzentimeter auf. Jede Tablette enthielt 325 g
Milligramm des Wirkstoffes (APAP) . Die Tabelle gibt die
Bestandteile, das Gewicht in Milligramm eines jeden Bestandteiles in
jeder Tablette, und das Gewicht in Gramm eines jeden
Bestandteiles in dem Chargengemisch an, das zur Herstellung von 350
Tabletten ausreichte. Die verwendeten, beschichteten APAP-
Granalien waren denjenigen ähnlich, die in dem vorherigen
Beispiel 1 beschrieben sind, und die 12 Gew. % Überzug
enthalten, in dem das Verhältnis CA:PVP 85:15 % Gew./Gew. beträgt.
Tabelle XV
Komponente
mg/Tablette
Prozent
g/Charge (Gramm/Charge)
Mannit
Avicel PH101
Aspartame
Zitronensäure (wasserfrei)
Fruchtpunsch
Prosweet
Mg-Stearat
Beschichtetes APAP
Beispiel 16
-
Mit dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren wurden
Kautabletten hergestellt, die 325 mg aktives APAP pro Tablette
aufwiesen, und zwar aus beschichteten Granalien, die 15 Gew. %
Überzug enthielten, in dem das Verhältnis von CA:PVP 85:15 %
Gew./Gew. betrug, ähnlich derjenigen, die in dem vorherigen
Beispiel 7 beschrieben sind. Die folgende Tabelle gibt die
Bestandteile, mg/Tablette, Prozent und Gramm/Charge an, die zur
Herstellung von 10 000 Tabletten ausreichen.
Tabelle XVI
Komponente
mg/Tablette
Prozent
g/Charge (Gramm/Charge)
Mannit
Avicel PH101
Aspartame
Zitronensäure wasserfrei
Fruchtpunsch
Prosweet
Mg-Stearat
Beschichtetes APAP
-
Die folgende Tabelle gibt die typischen Verhältnisbereiche an
für die Bestandteile, die in den Beispielen 15 und 16 verwendet
wurden:
Tabelle XV
Komponente
Verhältnisbereich, %
Mannit
Avicel PH101
Aspartame
Zitronensäure
Fruchtpunsch
Prosweet
Mg-Stearat
Beschichtetes APAP
-
Die Funktionen der verschiedenen Bestandteile und einiger
typischer Austauschmittel dafür sind wie folgt:
-
Mannit ist ein Süßstoff. Er kann durch Dextrose, Fructose,
Sorbit, preßbaren Zucker oder Lactose ersetzt bzw. ausgetauscht
werden.
-
Avicel PH101 ist mikrokristalline Cellulose. Es wird als ein
Bindemittel verwendet und kann durch andere Bindemittel, wie
Alginsäure, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, PVP oder Stärke ersetzt werden.
-
Aspartame ist ein künstlicher Süßstoff. Er kann durch andere,
wie Saccharin, ersetzt werden.
-
Zitronensäure wird als Ansäuerungsmittel verwendet, um den
Geschmack zu verbessern. Es kann durch andere
Ansäuerungsmittel, wie Phosphorsäure, ersetzt werden.
-
Das Fruchtpunsch-Geschmacksmittel kann durch andere
Geschmacksstoffe, wie Vanille, Pfefferminz, Orange, Kirsche oder
Grüne Minze, ersetzt werden.
-
Prosweet ist ein anderer Süßstoff. Er kann durch andere
Stoffe, wie Saccharin, Aspartam, natürliche Zucker, ersetzt
werden, und
-
Magnesiumstearat ist ein Schmiermittel (zum Schmieren der Wände
der Gesenkform und Stempel, die während des Tabletten-Press-
Verfahrens verwendet werden). Es kann durch Talg, Stearinsäure,
Calciumstearat, Zinkstearat oder dergleichen ersetzt werden.
Beispiel 17 und Kontrollbeispiel 1
-
In diesem Versuch werden Kautabletten durch Verfahren analog
derjenigen zuvor in Beispiel 15 beschriebenen aus beschichteten
APAP-Granalien hergestellt, die einen CA/PVP-Überzug gemäß der
Erfindung (die Größe der beschichteten Granalien betrug 0,25
- 0,42 mm (40 - 60 Mesh)) aufweisen. Eine zweite Charge von
Kautabletten wurde durch ein analoges Verfahren aus
beschichteten APAP-Granalien hergestellt, die einen Überzug aus
Ethylcellulose ( die Größe der beschichteten Granalie betrug
0,25 - 0,42 mm (40 - 60 Mesh)) aufwiesen. Die zwei
Tablettenchargen wurden in einem Blindtest mit Geschmackstafeln von 30
Personen getestet. Die folgenden Tabellen XVII und XVIII geben
die Formulierungen an, die in jeder Tablettencharge verwendet
wurden. Die gemäß dieser Erfindung hergestellten Tabletten
wurden aus beschichteten Granalien hergestellt, die 14,4 Gew. %
Überzug enthielten, wobei das Verhältnis von CA:PVP 85:15 %
Gew./Gew. betrug. Die gemäß dem Stand der Technik hergestellten
Tabletten wurden aus überzogenen Granalien hergestellt, die
einen Überzug aus 9,4 Gew. % Ethylcellulose enthielten. Die
zwei Tablettenchargen wiesen eine annähernd gleiche biologische
Verfügbarkeit des aktiven Arzneistoffes auf, wie durch
Auflösungstests (deren Verfahren im folgenden Beispiel 18
beschrieben sind) nachgewiesen wurde, wenn auch die Tabletten der
Erfindung aus beschichteten Granalien hergestellt wurden, die
einen größeren Anteil an Überzug aufwiesen.
Tabelle XVII
Beispiel 17
Komponente
mg/Tablette
Prozent
g/Charge (Gramm/Charge)
Mannit
Avicel PH101
Aspartame
Zitronensäure
Fruchtpunsch
Prosweet
Mg-Stearat
CA/PVP-beschichtetes APAP
Tabelle XVIII
Kontrollbeispiel 1
Komponente
mg/Tablette
Prozent
g/Charge (Gramm/Charge)
Mannit
Avicel PH101
Aspartame
Zitronensäure
Fruchtpunsch
Prosweet
Mg-Stearat
Et-cell-beschichtetes APAP
-
Der blind durchgeführte Geschmackstest war wie folgt:
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Jeder Teilnehmer erhielt zwei Tabletten, wobei eine eine
Tablette des Beispieles 17 und die andere eine Tablette des
Kontrollbeispieles 1 war. Die zwei Tabletten waren auf solche
Weise gekennzeichnet, daß der Teilnehmer ihre Identität nicht
kannte. Der Teilnehmer wurde angewiesen, zuerst eine Tablette
zu kauen (die Hälfte der Teilnehmer wurden angewiesen, die
Tablette des Beispieles 17 zuerst zu kauen, eine Hälfte zuerst
die Kontrolltablette zu kauen), dann einen oder zwei schwach
gesalzene Premium-Cracker zu essen, und dann die andere
Tablette zu kauen. Jeder wurde aufgefordert, anzugeben, welche
Tablette ihm oder ihr besser schmeckte (die Teilnehmer wurden
aufgefordert, die eine oder die andere auszuwählen), und
anzugeben, ob der Teilnehmer glaubte, daß jede als Kautablette
mit einer Dosis für Erwachsene akzeptabel war oder nicht.
Siebzig Prozent (70 %) der Teilnehmer bevorzugte den Geschmack
der Tablette des Beispieles 17 gegenüber der Kontrolltablette
(das ist ein statistisch bedeutender Unterschied); 25 von 30
glaubten, daß die Kontrolltablette akzeptabel war und 26
glaubten, daß die Tablette des Beispieles 17 akzeptabel war
(dieser Unterschied ist statistisch nicht bedeutend)
Beispiel 18
-
Um die Schwankung der biologischen Verfügbarkeit (was durch die
Auflösungsgeschwindigkeiten nachgewiesen wird) zu zeigen, die
durch Variieren des Verhältnisses von CA zu PVP in dem Überzug
der beschichteten Medikament-Granalien und durch Variieren des
Verhältnisses von Überzug zu Medikament in den beschichteten
Granalien erhalten werden kann, wurde eine Reihe von Tabletten,
die 325 mg des aktiven APAP enthielten, durch Verfahren analog
der zuvor beschriebenen hergestellt. Die in den Tabletten
verwendeten Formulierungen waren ähnlich denjenigen, die in den
Tabellen XV, XVI und XVII beschrieben sind, wobei die Anteile
der inerten Bestandteile gleich blieben (in bezug aufeinander)
und wobei der Anteil der beschichteten Granalien so variiert
wurde, daß sich Tabletten mit 325 mg APAP ergaben. Es wurde
jeweils nur eine einzige Tablette in einem Mörser mit einem
Pistill vorsichtig zerdrückt, um gleichförmige Granalien mit
einer Größe von etwa 1 - 2 mm herzustellen. Die zerdrückte
Tablette wurde dann in Lösungsbäder getaucht, von denen jedes
900 ml simulierten USP-Magensaft ohne Enzyme enthielt, das bei
37 ºC mit einem USP-Lösungspaddel, das sich bei 100 UPM drehte,
gerührt wurde. Von jedem Lösungsbad wurde bei Intervallen von
5, 10, 20, 30 und 40 Minuten Aliquote entnommen, und die
entfernten Proben wurden auf ihren APAP-Gehalt mittels HPLC
analysiert. Die Ergebnisse wurden in die Diagramme
eingezeichnet, die als Fig. 1 und 2 vorgelegt werden. In dem als Fig. 1
angegebenen Diagramm ist die prozentuale Auflösung von APAP
gegenüber der Zeit in Minuten für eine Reihe von vier
verschiedenen Formulierungen eingezeichnet, in denen das
Verhältnis von PVP in dem Überzug 0 %, 15 %, 20 % oder 25 % betrug.
Der Anteil des Überzugs in diesen beschichteten Granalien
variierte von 17,2 bis 17,7 Gew. %, mit einem Mittel von etwa
17,4 Gew. %. In dem als Fig. 2 angegebenen Diagramm ist die
prozentuale Lösung von APAP gegenüber der Zeit in Minuten für
Tabletten eingezeichnet, in denen das Verhältnis von Überzug zu
APAP in den Granalien 12,3 %, 13,8 % und 14,4 % betrug. In
jedem Fall betrug das Verhältnis von CA zu PVP in dem Überzug
85 : 15 CA : PVP Gew. / Gew. %. Wie aus den Diagrammen
ersichtlich ist, ist die Auflösungsgeschwindigkeit umgekehrt
proportional zu dem Verhältnis von Überzug zu Medikament in den
beschichteten Granalien, und direkt proportional zu dem
Verhältnis von PVP in dem Überzug. Untersuchungen, die diesen
ähnlich sind, können verwendet werden, um die gewünschten
CA/PVP-Verhältnisse und Beschichtungsverhältnisse zu bestimmen,
die im Einzelfall zu verwenden sind, um eine rasche Freisetzung
oder eine langzeitwirkende Freisetzung des Medikamentes zu
erhalten.