AT398166B - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen) - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen) Download PDF

Info

Publication number
AT398166B
AT398166B AT0151687A AT151687A AT398166B AT 398166 B AT398166 B AT 398166B AT 0151687 A AT0151687 A AT 0151687A AT 151687 A AT151687 A AT 151687A AT 398166 B AT398166 B AT 398166B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
nitrofurantoin
capsule
particulate mixture
particulate
mixture
Prior art date
Application number
AT0151687A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA151687A (de
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of ATA151687A publication Critical patent/ATA151687A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT398166B publication Critical patent/AT398166B/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

AT 398 166 B
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin. Im spezielleren bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Kapseldosierungseinheitsform von Nitrofurantoin mit kombinierter, verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung, enthaltend Carboxyvinyipolymer und Polyvinylpyrroiidon.
Nitrofurantoin ist eine wohlbekannte, antibakterielle Verbindung und ist verbreitet als ein Wirkbestandteil in pharmazeutischen, antibakteriellen Zusammensetzungen verwendet worden. Siehe z.B. S. Mintzer, E.R. Kadison, W.H. Shlaes und 0. Felsenfeld, "Treatment of Urinary Tract Infections with a New Antibacterial Nitrofuran”, Antibiotics & Chemotherapy, Bd. 3, Nr. 2 (Februar 1953), S. 151-157; W.A. Richards, E. Riss, E.H. Kass und M. Finland, "Nitrofurantoin - Clinical and Laboratory Studies in Urinary Tract Infections", Archives of Internal Medicine, Bd. 96 (1955), S. 437-450; W.W. Eudy, "Correlations Between In Vitro Sensitivity Testing and Therapeutic Response in Urinary Tract Infections", Urology, Bd. II, Nr. 5 (November 1973), S. 519-587; I.M. Bush, W.l. Metzger, I. Garlovsky, R.B. Bush, R.J. Ablin & N. Sadoughi, "Urinary Tract Infection - Antibacterial Susceptibility Patterns", Urology, Bd. III, Nr. 6 (Juni 1974), S. 697-700; L. Dickey, "A Comparison of the In Vitro Effectiveness of Nitrofurantoin and Five Antibiotics Against Bacteria from Urinary Tract Infections", American Journal of Medical Technology (September-Oktober 1961), S. 273-279; M.A. Karmali, S. DeGrandis und P.C. Fleming, "Antimicrobial Susceptibility of Campylobacter jejuni with Special Reference to Resistance Patterns of Canadian Isolates", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 19, Nr. 4 (1981), S. 593-597.
Nitrofurantoin wird verbreitet bei der Behandlung von Infektionen des Harntrakts benützt. Eine Nebenwirkung, die gelegentlich bei oraler Verabreichung von Nitrofurantoin auftritt, ist jene von Nausea und Emesis. Ein Mittel zur Linderung dieser Nebenwirkung von Nitrofurantoin ist die Verwendung von makrokristallinem Nitrofurantoin, wie in der US-PS 3 401 221 beschrieben ist. Makrokristallines Nitrofurantoin hat sich als ein ausgezeichnetes Arzneimittel zur Behandlung von Harntraktinfektionen bei minimalen Nebenwirkungen von Nausea und Emesis erwiesen. Makrokristaliines Nitrofurantoin muß jedoch, um wirksam zu sein, im allgemeinen oral etwa viermal täglich verabreicht werden.
Pharmazeutische Dosierungseinheitsformen mit verzögerter Freisetzung sind wohlbekannt, und Car-boxyvinylpolymer und Polyvinylpyrroiidon sind Substanzen, die bekanntermaßen in einer Vielfalt von pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen mit verzögerter Freisetzung verwendet werden.
In der US-PS 3 458 622 sind Tabletten mit geregelter Freisetzung beschrieben, die durch Vermischen eines Heilmittels mit Polyvinylpyrroiidon und Carboxyvinyipolymer, Granulieren, Trocknen und Verpressen zu Tabletten erzeugt werden. Das Verhältnis von PolyvinylpyrrolidomCarboxyvinylpolymer beträgt in diesen Tabletten mit geregelter Freisetzung 1:10 bis 10:1. Es wird dort beschrieben, daß "wenn die entstandene Tablette in Wasser oder Magensaft gebracht wird, die zwei polymeren Substanzen unter Bildung eines Komplexes niedriger Löslichkeit reagieren, der gummiartige Konsistenz aufweist und ... die Diffusion des Wirkmaterials aus der Tablette verzögert." Es wird dort auch angegeben, daß bei einem Teil des Heilmittels eine rasche Freisetzung auftritt, weil "... das Wirkmaterial nahe der Oberfläche aus der Tablette recht rasch herausdiffundieren kann. In dem Maße, wie die Feuchtigkeitspenetration tiefer wird, wird die zurückhaltende Matrix dicker und verringert die Diffusionsgeschwindigkeit der Wirksubstanz. Wird die Tablette in Intestinalflüssigkeit überführt, ... so wird dann die gesamte Matrix ausgewaschen," wodurch sich die verzögerte Freisetzung der darin eingeschlossenen Wirksubstanz ergibt. (Siehe Spalte 1, Zeilen 38-52.)
In der US-PS 3 634 584 ist eine Tablette mit geregelter Freisetzung beschrieben, bei der die geregelte Freisetzung durch Kombination von Carboxyvinyipolymer und Polyethylenglykol erzielt wird. Eine Kombination von rascher Freisetzung und verzögerter Freisetzung wird dort durch Erzeugung einer Zweischichttablette erreicht, wobei eine Schicht die Formulierung für geregelte Freisetzung enthält, und die andere Schicht eine Formulierung des Wirkmaterials enthält, welche rasch zerfällt und das darin enthaltene Wirkmaterial rasch verfügbar macht. M.A. El Egakey beschreibt in "In vitro and in vivo Release Studies of Nitrofurantoin from Coated Crystals”, Acta Pharmaceutica Technologica, Bd. 28, Nr. 4 (1982), S. 267-271, pharmazeutische Dosierungsformen, bei welchen Kristalle von Nitrofurantoin mit einem Gemisch von Polyvinylpyrroiidon und Carboxyvinyipolymer überzogen wurden. Die verzögerte Freisetzung dieser Dosierungsform wird dadurch erzielt, daß verschieden überzogene Kristallteilchen vorliegen, die das in diesen eingeschlossene Nitrofurantoin zu verschiedenen Zeiten freisetzen. Die überzogenen Kristallteilchen können zu einer Kapseldosierungsform verarbeitet werden, indem sie in eine Hartgelatinekapselhülle eingefüllt werden, oder sie können in eine Tablette eingearbeitet werden, indem sie nach einem Standardtablettierungsverfahren zusammengepreßt werden.
In der US-PS 4 122 157 und in der US-PS 4 370 313 werden Dosierungseinheitsformen von Nitrofurantoin beschrieben, die eine verzögerte Freisetzung bzw. hinhaltende Freisetzung aufweisen. 2
AT 398 166 B
In der US-PS 4 343 789 und der US-PS 4 404 183 werden Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung beschrieben, die durch Auflösung eines Wirkmaterials mit einem polymeren Material und anschließendes Trocknen der Lösung unter Bildung eines amorphen Gemisches des Wirkmaterials und des Polymers erzeugt werden. Das amorphe Material wird in kleine Teilchen zerbrochen, welches dann in Hartgelatinekapselhüllen gefüllt werden. Als polymere Materialien werden entweder Carboxyvinylpolymer oder Polyvinylpyrrolidon beschrieben, die zur Erzeugung dieser Kapseln mit verzögerter Freisetzung verwendet werden können.
In der US-PS 4 126 672 werden pharmazeutische Kapseln mit verzögerter Freisetzung beschrieben, die Pulvergemische von Arzneimitteln mit einem Hydrokolloid oder einem Gemisch von Hydrokolloiden sind. Als eines der zur Erzielung solcher Kapseln mit verzögerter Freisetzung nützlichen Hydrokolloide wird Carboxyvinylpolymer beschrieben. Sheth und Tossounian beschreiben, daß "nach oraler Einnahme der Kapseln mit verzögerter Freisetzung ... sich die Kapselhülle auflöst und die Formulierung in Kontakt mit Magensaft beläßt. Beim Kontakt mit Magensaft hydratisiert das außenliegende hydrophile Kolloid unter Bildung einer äußeren Sperre, welche die Form der Kapsel im wesentlichen beibehält und daher bei der Verhinderung des Zerfalls der Masse wirksam ist." (Siehe Spalte 2, Zeilen 38 bis 44.) Diese hydratisierten Pulvermassen quellen im Magensaft derart, daß "sie eine Schüttdichte ... von weniger als eins haben und daher im Magensaft schwimmen und so im schwimmenden Zustand im Magen zurückgehalten werden, bis im wesentlichen das gesamte Heilmittel daraus freigesetzt ist." (Siehe Spalte 2, Zeilen 10-14.) "Nachdem im wesentlichen alle darin enthaltenen Heilmittel freigesetzt sind, dispergiert die gelatinöse Masse." (Siehe Spalte 2, Zeilen 35-37.)
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Kapsel zur oralen Verabreichung von Nitrofurantoin zu schaffen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin zu schaffen, welche eine wirksame Behandlung von Harntraktinfektionen ergibt, wenn sie einem Patienten etwa zweimal täglich oral verabreicht wird.
Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin zu schaffen, welche bei oraler Verabreichung an einen Patienten zu minimalen Nebenwirkungen (Nausea und Emesis) führt.
Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln zur oralen Verabreichung von Nitrofurantoin zu schaffen, die eine neue Kombination von verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung haben.
Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Kapsel zur oralen Verabreichung von Nitrofurantoin mit einer Kombination von verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung vor, welches aus folgenden Stufen besteht: (1) Vermischen von (a) 10 % bis 90 % Nitrofurantoin bzw. von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten oder Komplexen; (b) 5 % bis 86 % teilchenförmigem Polyvinylpyrrolidon und (c) 4 % bis 40 % teilchenförmigem Carboxyvinylpolymer, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (1) erhaltenen Produktes, zu einem ersten teilchenförmigen Gemisch; (2) getrennte Herstellung eines zweiten teiichenförmigen Gemisches, enthaltend Nitrofurantoinkristalle, worin mindestens 90 Masse-% der Kristalle einen Oberflächenbereich von 120 cm2/g bis 1000 cm2/g aufweisen, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (2) erhaltenen Produktes; und (3) Einfüllen der unter (1) und (2) erhaltenen, teilchenförmigen Gemische, gegebenenfalls nach jeweiligem Einschluß in eine kleinere Kapselhülle, in eine in einem Gastrointestinalsaft lösliche Kapselhülle zur Ausbildung mindestens zweier diskreter Schichten im Inneren der Kapselhülie, wovon mindestens eine Schicht aus dem ersten teilchenförmigen Gemisch besteht und mindestens eine Schicht aus dem zweiten teiichenförmigen Gemisch gebildet wird; und wobei das Massenverhältnis von Nitrofurantoin im ersten teiichenförmigen Gemisch zu Nitrofurantoin im zweiten teiichenförmigen Gemisch (50 bis 1000) zu (10 bis 200), vorzugsweise (150 bis 250) zu (40 bis 60) beträgt; und die Misch- und Einfüllstufen derart ausgeführt werden, daß das teilchenförmige Polyvinylpyrrolidon und das teilchenförmige Carboxyvinylpolymer in der Kapseldosierungsform im wesentlichen als getrennte Teilchen vorliegen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln zur oralen Verabreichung von Nitrofurantoin mit einer Kombination von verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung, in welchen gesonderte Schichten eines ersten, teiichenförmigen Gemisches und eines zweiten, teiichenförmigen Gemisches in einer Kapselhülle enthalten sind, die in einem Gastrointestinalsaft löslich ist. "Teilchenförmiges Gemisch", wie im Rahmen der Erfindung verwendet, bedeutet ein 3
AT 398 166 B
Gemisch aus fließfähigen, teilchenförmigen Feststoffen, wie Pulvern, Körnern, Kristallen, Flocken usw.. "Fließfähig", wie es im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bedeutet, daß Teilchen des Gemisches sich unter geringer Belastung in bezug auf benachbarte Teilchen bewegen werden. (Die Teilchen solcher Gemische können eine mäßige Tendenz zeigen, an benachbarten Teilchen anzuhaften. Beispielsweise erfolgt bei einigen handelsüblichen Kapselfüllmaschinen ein geringes Zusammendrücken des teilchenförmigen, in die Kapselhülleneinzufüllenden Gemisches derart, daß ein "Pfropfen" des teilchenförmigen Gemisches gebildet wird. Ein solcher Materialpfropfen kann ausreichenden Zusammenhalt zeigen, um bei mäßiger Handhabung außerhalb der Kapselhülle intakt zu bleiben. Ein solcher Materialpfropfen kann jedoch unter geringem Druck leicht auseinandergebrochen werden, und derartiges Material wird im Rahmen der Erfindung als fließfähig angesehen.) Das erste, teilchenförmige Gemisch enthält Nitrofurantoin, Polyvinylpyr-rolidon und Carboxyvinylpolymer. Das zweite, teilchenförmige Gemisch enthält makrokristallines Nitrofurantoin. Bevorzugte, pharmazeutische Kapseln der vorliegenden Erfindung enthalten auch andere pharmazeutische Träger, welche die Herstellung der Kapseln unterstützen. Die notwendigen und fakultativen Bestandteile sind nachstehend näher beschrieben.
Wird eine pharmazeutische Kapsel mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, oral einem Patienten verabreicht, so schluckt der Patient die Kapsel derart, daß sie den Magen unversehrt erreicht. Die Kapselhülle besteht im allgemeinen aus solchem Material, daß sie sich im Magen im sauren Magensaft auflöst. Nach Auflösung der Kapselhülle benetzt der Magensaft die Schichten der teilchenförmigen Gemische, die innerhalb der Kapselhülle waren. Bei der Schicht des zweiten, teilchenförmigen Gemisches (enthaltend makrokristallines Nitrofurantoin) verteilen sich die Teilchen rasch im Magen. Auf diese Weise wird eine rasche Freisetzung von Nitrofurantoin zur Absorption in das systemische System verfügbar gemacht. Alternativ können die Schicht des zweiten, teilchenförmigen Gemisches und die Schicht des ersten, teilchenförmigen Gemisches voneinander getrennt werden, indem jede Schicht in einer kleineren Kapselhülle innerhalb der Kapselhülle, die die gesamte Dosierungseinheitsform enthält, eingeschlossen wird.
Bei der Schicht des ersten, teilchenförmigen Gemisches (enthaltend Nitrofurantoin, Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer) führt die Benetzung der Außendicke des ersten, teilchenförmigen Gemisches statt zur Dispergierung der Teilchen im Magensaft, zur Bildung einer zusammenhängenden Masse, die sich nicht dispergiert oder im wesentlichen quillt, sondern im Magensäuremedium unversehrt verbleibt. Aus der zusammenhängenden Masse diffundiert nur eine kleine Menge an Nitrofurantoin, solange sie im Magen verbleibt. Nach Übergang aus dem sauren Magenmedium in die alkalischere Umgebung des Darmes wird die zusammenhängende, aus der Schicht des ersten, teilchenförmigen Gemisches gebildete Masse erweicht und langsam ausgewaschen. Auf diese Weise wird eine verzögerte Freisetzung von Nitrofurantoin im Darm zur Absorption in das systemische System verfügbar gemacht.
Die Kombination von rascher Freisetzung und verzögerter Freisetzung von Nitrofurantoin wird vorzugsweise durch die Formulierung der Kapseln reguliert, um in einem Patienten einen therapeutischen Spiegel von Nitrofurantoin während eines Zeitraumes von etwa 12 Stunden oder mehr zu erzielen. Kapseln, die zur Erzielung einer solchen Dauer eines therapeutischen Spiegels von Nitrofurantoin in einem Patienten bei minimalen Nebenwirkungen von Nausea und Emesis verwendet werden können, sind im einzelnen nachstehend beschrieben.
Im Rahmen der Erfindung wird die Bezeichnung "Nitrofurantoin" für die Verbindung N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-hydantoin, welche die folgende chemische Struktur hat: 0
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Hydrate oder Komplexe verwendet. (Siehe "6445. Nitrofurantoin", The Merck Index, 10. Aufl. (1983, S. 946-947.) Im Rahmen der Erfindung bezieht sich der Ausdruck Nitrofurantoin-"komplexe" auf chemische Komplexe von Nitrofurantoin mit anderen chemischen Bestandteilen, die zu Produkten führen, welche wenigstens einen wesentlichen Teil der antimikrobiellen Wirksamkeit von Nitrofurantoin beibehalten. Zu Beispielen für solche Komplexe gehören Nitrofurantoinphthaloylglycin und Nitrofurantoin-phthaloylaminocapronsäure. 4
AT 398 166 B
Ein Verfahren zur Herstellung von Nitrofurantoin ist in der US-PS 2 610 181 beschrieben, welche Patentschrift in die Unterlagen durch Bezugnahme aufgenommen wird. Ein Verfahren zur Herstellung von makrokristallinem Nitrofurantoin ist in der US-PS 3 401 221 beschrieben, welche in diese Unterlagen durch Bezugnahme aufgenommen wird. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet "makrokristallines Nitrofurantoin" teilchenförmiges, kristallines Nitrofurantoin, wobei wenigstens 90 Gew.-% der Kristalle einen Oberflächenbereich von 120 cm2/g bis 1000 cm2/g haben. Bevorzugt eingesetztes makrokristallines Nitrofurantoin weist wenigstens 90 Gew.-% der Kristalle mit einem Oberflächenbereich von 195 cm2/g bis 485 cm2/g auf. In hohem Maße bevorzugt eingesetztes makrokristallines Nitrofurantoin ist im Handel von der Firma Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. (Norwich, New York) unter der Handelsbezeichnung Macrodan-tin® erhältlich.
Beim Nitrofurantoin gibt es eine minimale, therapeutische Konzentration des wirksamen Arzneimittels, die in bestimmten Geweben oder im Ham des Patienten erreicht werden muß, wenn die gewünschte Behandlung erfolgen soll. Pharmazeutische Dosierungseinheitsformen von Nitrofurantoin mit verzögerter Freisetzung, wie jene, die in der US-PS 4 122 157 bzw. von El Egakey (vgl.S.4) beschrieben worden sind, bewirken, daß das Nitrofurantoin im allgemeinen nur sehr wenig auf einmal während eines ausgedehnten Zeitraumes verfügbar ist. Da das Nitrofurantoin im Körper metabolisiert wird, oder mit der Zeit im Harn ausgeschieden wird, kann es, wenn die verzögerte Freisetzung von Nitrofurantoin langsam erfolgt, sehr lange dauern, bis dessen minimale therapeutische Konzentration in den gewünschten Geweben oder im Harn erreicht wird, oder diese Konzentration wird niemals erreicht. Um dies zu vermeiden, ist es, wie gefunden wurde, notwendig, eine rasch freigesetzte Initialdosis von Nitrofurantoin zur Verfügung zu stellen, um die minimale, therapeutische Konzentration rasch zu erzielen. (Gemäß der US-PS 4 122 157 wird eine solche rasch freigesetzte Dosis von Nitrofurantoin mit einer Tablette erzielt, die zwei diskrete Teile aufweist, wovon einer ein Teil mit langsamer Freisetzung ist, und einer ein mikronisiertes Nitrofurantoin enthaltender Teil mit rascher Freisetzung ist.) Sobald die minimale, therapeutische Konzentration von Nitrofurantoin in dem gewünschten Gewebe oder im Harn überschritten ist, kann sie durch eine verzögerte Freisetzung von Nitrofurantoin aufrechterhalten werden, indem das Nitrofurantoin in ausreichenden Mengen freigesetzt wird, um die Menge zu kompensieren, die vom Körper des Patienten metabolisiert oder aus diesem ausgeschieden wird.
Bei der Entwicklung von Nitrofurantoindosierungseinheitsformen mit kombinierter, verzögerter Freiset-zung/rascher Freisetzung war auf der Grundlage früherer Erfahrungen mit geringen Dosierungen von mikrokristallinem Nitrofurantoin nur eine geringe Häufigkeit von Nausea und Emesis aus der Verwendung von mikrokristallinem Nitrofurantoin in dem Teil mit rascher Freisetzung zu erwarten. Im Gegensatz dazu ist gefunden worden, daß die kleinen Mengen an Nitrofurantoin, die in dem Teil mit rascher Freisetzung von bestimmten Kombinationsdosierungseinheitsformen zur Verfügung gestellt werden, zu überraschend häufigen Fällen von Nausea und Emesis bei Patienten führten, wenn solches Nitrofurantoin mikrokristallin war (kleinere Kristalle als makrokristallines Nitrofurantoin, z.B. mikronisiertes oder pulverförmiges Nitrofurantoin).
Obgleich es bekannt ist, daß makrokristallines Nitrofurantoin die Nebenwirkungen von Nausea und Emesis wesentlich verringert, war ein geeignetes Verfahren zur Einverleibung von makrokristallinem Nitrofurantoin in Dosierungsformen mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung nicht bekannt oder nicht leicht erkennbar. Makrokristallines Nitrofurantoin könnte als ein Teil einer Tablette mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung wie jener gemäß US-PS 4 122 157 nicht leicht einverleibt werden, da die zur Erzeugung der Tabletten angewendeten Granulierungs- und Tablettierungsarbeitsweisen die Größe der Makrokristalle derart verringern würden, daß dieselben die gewünschte Verringerung von Nausea und Emesis nicht ergeben würden. Die pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung der vorliegenden Erfindung enthalten makrokristallines Nitrofurantoin in dem Teil der Dosierungseinheitsform mit rascher Freisetzung einverieibt, wodurch die Nebenwirkungen von Nausea und Emesis gelindert werden, weiche auftreten, wenn mikrokristallines Nitrofurantoin in dem Teil mit rascher Freisetzung verwendet wird.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung enthält das Gemisch mit rascher Freisetzung (zweites teiichenförmiges Gemisch) 10 mg bis 200 mg makrokristallines Nitrofurantoin je Kapsel, vorzugsweise 25 mg bis 100 mg makrokristallines Nitrofurantoin je Kapsel, und in höher bevorzugtem Maße 40 mg bis 60 mg makrokristallines Nitrofurantoin je Kapsel.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung enthält das Gemisch mit verzögerter Freisetzung (erstes teilchenförmiges Gemisch) 10 % bis 90 % Nitrofurantoin, vorzugsweise 20 % bis 70 % Nitrofurantoin, und in höher bevorzugtem Maße 30 % bis 60 % Nitrofurantoin. Die Masse an Nitrofurantoin in dem ersten, teilchenförmigen Gemisch beträgt 50 mg bis 1000 mg je Kapsel, vorzugsweise 100 mg bis 400 mg je Kapsel, und in 5
AT 398 166 B höher bevorzugtem Maße 150 mg bis 250 mg je Kapsel.
Bei dem Gemisch mit verzögerter Freisetzung (erstes teilchenförmiges Gemisch) ist es wichtig, daß das Nitrofurantoin, das Polyvinylpyrrolidon und das Carboxyvinylpolymer im wesentlichen gleichförmig vermischt sind. Um ein solches, im wesentlichen gleichförmiges, erstes, teilchenförmiges Gemisch zu erzielen, wird es bevorzugt, daß das Nitrofurantoin einen Teilchengrößenbereich aufweist, der jenem des Polyvinylpyrrolidons und des Carboxyvinylpolymers ähnlich ist. Die Teilchengröße des Nitrofurantoins in dem ersten, teilchenförmigen Gemisch ist vorzugsweise derart, daß 100 % der Teilchen durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) hindurchgehen werden.
Bei den erfindungsgemäß hergesteilten pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freiset-zung/rascher Freisetzung ist gefunden worden, daß Polyvinylpyrrolidon ein notwendiger Bestandteil ist, um eine verzögerte Freisetzung des Nitrofurantoins zu erzielen. Im Rahmen der Erfindung bedeutet "Polyvinylpyrrolidon" oder "PVP" Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylen]:
(Siehe "7594". Povidone". The Merck Index, 10. Aufl. (1983), S. 1106.)
Polyvinylpyrrolidon wird technisch in Form einer Reihe von Produkten erzeugt, die mittlere Molekulargewichte im Bereich von 5000 bis 1,000.000 aufweisen. Im Rahmen der Erfindung bevorzugt verwendetes Polyvinylpyrrolidon hat ein mittleres Molekulargewicht von 7000 bis 700.000.
Der erstrangige Zweck des Polyvinylpyrrolidons in den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung besteht darin, rasch,nach Benetzung durch Gastrointestinaisaft, wenn die Kapselhülle vom Saft durchdrungen ist, die Bildung der zusammenhängenden Masse sicherzustellen. Ohne das Vorliegen von Polyvinylpyrrolidon in dem teilchenförmigen Gemisch bildet sich entweder keine zusammenhängende Masse, oder es bildet sich eine Masse,die aber keine genügende Struktur hat, um die gewünschte Funktion der verzögerten Freisetzung auszuüben. Wenn genügend Polyvinylpyrrolidon in dem teilchenförmigen Gemisch voriiegt, um anfänglich eine stabile, zusammenhängende Masse zu bilden, so hat ein größerer Prozentsatz von Polyvinylpyrrolidon in dem teilchenförmigen Gemisch geringe oder keine Wirkung auf die Dauer der verzögerten Freisetzung des Nitrofurantoins aus der zusammenhängenden Masse.
Das erste teiichenförmige Gemisch zur erfindungsgemäßen Herstellung der pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rasher Freisetzung enthält 5 % bis 86 % Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise 10 % bis 80 % Polyvinylpyrrolidon, in höher bevorzugtem Maße 15 % bis 70 % Polyvinylpyrrolidon, in noch höher bevorzugtem Maße 20 % bis 60 % Polyvinylpyrrolidon. Die Teiichengröße des Polyvinylpyrrolidons in dem teilchenförmigen Gemisch ist vorzugsweise derart, daß 100 % der Teilchen durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) hindurchgehen werden.
Carboxyvinylpolymer ist ein anderer, notwendiger Bestandteil, um die pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Der Ausdruck "Carboxyvinylpolymer", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bezeichnet eine Familie von Verbindungen, die in der US-PS 2 798 053 beschrieben ist.
Ein Carboxyvinylpolymer ist ein Interpolymer eines monomeren Gemisches, enthaltend eine monomere, olefinisch ungesättigte Carbonsäure und 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Gesamtmonomere eines Polyethers eines mehrwertigen Alkohols, welcher mehrwertige Alkohol wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthält, an die wenigstens 3 Hydroxylgruppen gebunden sind, wobei der Polyether mehr als eine Alkenylgruppe je Molekül enthält. Andere monoolefinische Monomermaterialien können gewünschtenfalls selbst in überwiegendem Anteil in dem Monomergemisch vorliegen. Carboxyvinylpolymere sind im wesentlichen in flüssigen, flüchtigen, organischen Kohlenwasserstoffen unlöslich, und sind, wenn sie Luft ausgesetzt werden, dimensionsstabil.
Bevorzugte mehrwertige Alkohole, die zur Erzeugung von Carboxyvinylpolymeren verwendet werden, umfassen Polyole, ausgewählt aus der aus Oligosacchariden, reduzierten Derivaten davon, in welchen die CarbonyIgruppe in eine Alkoholgruppe umgewandelt ist, und Pentaerythrit bestehenden Klasse; in höherem Maße bevorzugt sind Oligosaccharide, wobei Saccharose in höchstem Maße bevorzugt ist. Es wird 6
AT 398 166 B bevorzugt, daß die Hydroxylgruppen des Polyols, welche modifiziert sind, mit Allylgruppen verethert sind, wobei das Polyol wenigstens 2 Allylethergruppen je Polyolmolekül aufweist. Falls das Polyol Saccharose ist, wird es bevorzugt, daß die Saccharose wenigstens etwa 5 Allylethergruppen je Saccharosemolekül aufweist. Es wird bevorzugt, daß der Polyether des Polyols 0,1 % bis 4 % der gesamten Monomere, in höher bevorzugtem Maße 0,2 % bis 2,5 % davon, ausmacht.
Bevorzugte, monomere, olefinisch ungesättigte Carbonsäuren zur Verwendung bei der Erzeugung von im Rahmen der Erfindung verwendeten Carboxyvinylpolymeren umfassen monomere, polymerisierbare, «,^-monoolefinisch ungesättigte niedrige aliphatische Carbonsäuren; in höherem Maße bevorzugt sind monomere, monoolefinische Acrylsäuren der Struktur:
R
I CH2=C-COOH , worin R ein Substituent ist, der aus der aus Wasserstoff und niedrigen Alkylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist; in höchstem Maße bevorzugt ist Acrylsäure.
Bevorzugte Carboxyvinylpolymere, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, haben ein Molekulargewicht von wenigstens 750.000; in höherem Maße bevorzugt sind Carboxyvinylpolymere, die ein Molekulargewicht von wenigstens 1,250.000 haben: in höchstem Maße bevorzugt sind Carboxyvinylpolymere, die ein Molekulargewicht von 2,500.000 bis 4,500.000 haben.
Verschiedene Carboxyvinylpolymere sind im Handel von der Firma B.F. Goodrich Company, New York, N.Y., unter dem Handelsnamen Carbopol erhältlich. Carboxyvinylpolymere, die zur Verwendung in den pharmazeutischen Kapseln mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, umfassen Carbopol 940, das ein Molekulargewicht von 4,000.000 aufweist, und Carbopol 941, das ein Molekulargewicht von 1,250.000 aufweist. In hohem Maße bevorzugtes Carbopol 934 ist ein sehr schwach vernetztes Carboxyvinylpolymer, das ein Molekulargewicht von 3,000.000 aufweist. Es ist als eine Polyacrylsäure mit hohem Molekulargewicht beschrieben worden, die mit 1 % Polyallylsaccharose vernetzt ist, welche im Durchschnitt 5,8 Allylgruppen je Saccharosemolekül aufweist.
Die erstrangige Funktion des Carboxyvinylpolymers in den pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Frelsetzung/rascher Freisetzung der vorliegenden Erfindung besteht in der Regelung der Dauer der verzögerten Freisetzung des Nitrofurantoins. In dem Maße, wie der Prozentsatz von Carboxyvinylpolymer in dem ersten teilchenförmigen Gemisch erhöht wird, nimmt die Dauer der verzögerten Freisetzung des Nitrofurantoins zu; es wird daher der Prozentsatz von Carboxyvinylpolymer eingestellt, um die gewünschte Geschwindigkeit der verzögerten Freisetzung des Nitrofurantoins zu erzielen.
Das erste teilchenförmige Gemisch der pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Freiset-zung/rascher Freisetzung der vorliegenden Erfindung enthält 4 % bis 40 % Carboxyvinylpolymer, vorzugsweise 5 % bis 25 % Carboxyvinylpolymer, in höher bevorzugtem Maße 6 % bis 15 % Carboxyvinylpolymer, und in noch höher bevorzugtem Maße 7 % bis 10 % Carboxyvinylpolymer. Die Teilchengröße des Carboxyvinylpolymers in dem teilchenförmigen Gemisch ist vorzugsweise derart, daß 100 % der Teilchen durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) hindurchgehen werden. (Wegen des Anhaftens der Carboxy-vinylpolymerteilchen aneinander kann ein Kraftaufwand erforderlich sein, um die Carboxyvinyipolymerteil-chen durch ein solches Sieb hindurchzuführen.)
Notwendige Bestandteile bei den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Kapseln mit kombinierter verzögerter Frelsetzung/rascher Freisetzung der vorliegenden Erfindung sind, wie oben beschrieben, Nitrofurantoin, Polyvinylpyrrolidon und Carboxyvinylpolymer. Andere pharmazeutische Träger können zur Schaffung von Kapseln mit den gewünschten Kennmerkmalen oder als Produktionshilfsmittel zugesetzt werden. Unter "pharmazeutischem Träger" sind im Rahmen der Erfindung ein oder mehrere verträgliche, feste Füllstoffverdünnungsmittel oder feste oder flüssige Substanzen zu verstehen, die zur Unterstützung der Erzeugung der Kapseln zugesetzt werden, wie Schmiermittel zur Verringerung der Reibung und Gleitmittel zur Verbesserung des Flusses der teilchenförmigen Gemische . Unter "verträglich" ist im Rahmen der Erfindung zu verstehen, daß die Komponenten vermengt werden können, ohne untereinander in einer Weise in Wechselwirkung zu treten, durch welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Kapseln unter üblichen Gebrauchsbedingungen wesentlich verringert werden würde.
Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutische Träger dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylceliulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiger Traganth; Malz; Gelatine; 7
AT 398 166 B
Talk; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Zinkstearat; Calciumsulfat; Siliciumdioxid; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Agar; und Alginsäure; sowie andere, in pharmazeutischen Formulierungen verwendete,nicht-toxische, verträgliche Substanzen. Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Färbemittel, Schmiermittel, Exzipienzien, Stabilisatoren, Antioxydationsmittel und Konservierungsmittel,können auch vorliegen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freiset-zung/rascher Freisetzung enthalten vorzugsweise zwei Schichten teilchenförmiger Gemische in einer Kapselhülle, die in einem Gastrointestinalsaft löslich ist. Die bevorzugten Kapselhüllen, die für Kapseln der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Hartgelatinekapseln. Hartgelatinekapseln sind im Magensaft löslich. Wie oben beschrieben, führt die Auflösung der Kapselhülle dazu, daß sich die Schicht des zweiten, teilchenförmigen Gemisches rasch verteilt und so das darin enthaltene makrokristalline Nitrofurantoin für eine rasche Absorption in das systemische System verfügbar macht. Das erste, teilchenförmige Gemisch der Kapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung bildet eine zusammenhängende Masse, welche im Magensaft sehr wenig ausgelaugt wird. Hartgelatinekapselhüllen ergeben somit die notwendige Struktur, um den Anteil der Kapseln mit verzögerter Freisetzung in den Darm freizusetzen, wobei eine verzögerte Freisetzung des darin enthaltenen Nitrofurantoins erfolgt.
Falls es erwünscht sein sollte, jedwede Freisetzung von Nitrofurantoin im Magen zu verhindern, könnte eine Kapselhülle oder eine überzogene Kapselhülle verwendet werden, deren Löslichkeit pH-abhängig ist, sodaß sich die Kapselhülie oder der Kapseiüberzug erst auflöst, bis sie bzw. er den Darm erreicht. Der Anteil des Nitrofurantoins mit rascher Freisetzung würde so in dem Darm freigesetzt werden, worauf die verzögerte Freisetzung des Nitrofurantoins aus dem Kapselanteil mit verzögerter Freisetzung erfolgt. Für die meisten Zwecke wird es jedoch bevorzugt, wenn der Anteil des makrokristallinen Nitrofurantoins mit rascher Freisetzung im Magen verteilt wird, um die systemische Absorption von Nitrofurantoin rascher zu erzielen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung können leicht und billig unter Anwendung von Standardmisch- und -Kapselfüllanlagen der pharmazeutischen Industrie erzeugt werden.
Es werden somit vorerst zwei gesonderte teilchenförmige Gemische erzeugt. Das erste teilchenförmige Gemisch enthält Nitrofurantoin-, Polyvinylpyrrolidon- und Carboxyvinylpolymerrohmaterialien, welche jeweils vorzugsweise in fester, teilchenförmiger Form, entweder als Granulate oder als Pulver, erhalten werden. Diese gesonderten Rohmaterialien sind vorzugsweise Pulver.
Das Nitrofurantoin, das Polyvinylpyrrolidon, das Carboxyvinylpolymer und irgendwelche pharmazeutischen Trägerpulverkomponenten werden vorzugsweise trocken vermischt, bis das teilchenförmige Gemisch im wesentlichen gleichförmige Zusammensetzung aufweist.
Bei einem pharmazeutischen Träger, der dem ersten, teilchenförmigen Gemisch als eine Flüssigkeit einzuverleiben ist, kann eine solche Flüssigkeit durch Aufsprühen oder andere Zugabemittel und Mischen des ersten, teilchenförmigen Gemisches, bis die Flüssigkeit darin gleichmäßig verteilt ist, eingebracht werden. Obgleich auf diese Weise dem ersten, teilchenförmigen Gemisch etwas Flüssigkeit zugeführt werden kann, behält es seine fließfähige, teilchenförmige Form bei.
Das zweite, teilchenförmige Gemisch enthält makrokristallines Nitrofurantoin, und vorzugsweise werden irgendwelche pharmazeutischen Träger, wie sie oben beschrieben sind, benötigt, um ein zweites, teilchenförmiges Gemisch zu erhalten, das unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine bequem in Kapseln eingefüllt werden kann, und um zu erreichen, daß das zweite, teilchenförmige Gemisch in dem Gastrointestinalsaft rasch verteilt wird, wenn sich die Kapselhülle auflöst. Die Formulierung solcher zweiter, teilchenförmiger Gemische liegt klar innerhalb des Wirkungsbereiches eines Fachmannes auf dem Gebiet der Formulierung pharmazeutischer Kapselzusammensetzungen.
Die Gemische mit verzögerter Freisetzung (erstes, teilchenförmiges Gemisch) und rascher Freisetzung (zweites, teilchenförmiges Gemisch) werden dann in gesonderten Schichten, vorzugsweise unter Verwendung von pharmazeutischen Standardkapselfüllmaschinen, in eine Kapselhülle eingefüllt. Die Reihenfolge, in welcher die Gemische mit verzögerter Freisetzung und rascher Freisetzung in die Kapselhülle eingefüllt werden, ist nicht wichtig. Für die Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung wird es bevorzugt, daß eine einzige Schicht des Gemisches mit verzögerter Freisetzung (erstes, teilchenförmiges Gemisch) und eine einzige Schicht des Gemisches mit rascher Freisetzung (zweites, teilchenförmiges Gemisch) vorliegt. In solche Kapseln könnten jedoch auch mehr als eine Schicht eines oder beider Gemische eingeschlossen werden.
Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemäße Herstellung von Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung. 8
AT398 166 B BEISPIEL 1
Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt:
Gemisch mit verzögerter Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 15,00 150,0 49,3 Carbopol 934 P 1,77 17,7 5,8 PVP C-15 13,10 131,0 43,1 Talk 0,35 3,5 1,2 Zinkstearat 0,18 1,8 0,6 Summe 30,40 304,0 100,0
Carbopol 934P (pharmazeutische Qualität von Carbopol-934, B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio), PVP C-15 (mittleres Molekulargewicht etwa 8000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), Talk und Zinkstearat werden in einem Mörser vereinigt und gut verrieben. Nitrofurantoinmonohydrat (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) wird diesem Gemisch im Mörser zugesetzt und gut verrieben, bis ein im wesentlichen gleichförmiges, erstes, teilchenförmiges Gemisch erzielt ist.
Das entstandene erste, teilchenförmige Gemisch (mit verzögerter Freisetzung) wird händisch als eine erste Schicht in Hartgelatinekapselhüllen der Größe 1 eingefüllt. Eine zweite Schicht von 50 mg makrokri-stailinem Nitrofurantoin (teilchenförmiges Gemisch mit rascher Freisetzung) wird händisch in jede solche Kapsel oberhalb der ersten Schicht eingefüllt. Die entstandenen Kapseln ergeben eine Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin mit kombinierter rascher Freisetzung/verzögerter Freisetzung. BEISPIEL 2
Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt:
Gemisch mit verzögerter Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoin wasserfreie Säure 15,00 150,0 59,0 Carbopol 934P 2,66 26,6 10,5 PVP K-90 7,21 72,1 28,4 Talk 0,35 3,5 1,4 Zinkstearat 0,18 1,8 0,7 Summe 25,40 254,0 100,0
Ein erstes, teilchenförmiges Gemisch aus Nitrofurantoin (wasserfreie Säure, Norwich Eaton Pharmaceuticals, lnc„ Norwich, New York), PVP K-90 (mittleres Molekulargewicht etwa 630.000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey) und den anderen obigen Bestandteilen wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Als teilchenförmiges Gemisch mit rascher Freisetzung wird makrokristallines Nitrofurantoin (100 mg je Kapsel) verwendet, und die Kapseln werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die entstandenen Kapseln stellen eine Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin mit kombinierter rascher Freisetzung/verzögerter Freisetzung dar. BEISPIEL 3
Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt: 9
AT 398 166 B
Gemisch mit verzögerter Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 15,00 150,0 49,3 Carbopol 941 5,31 53,1 17,5 PVP C-15 9,56 95,6 31,4 Talk 0,35 3,5 1,2 Zinkstearat 0,18 1,8 0,6 Summe 30,40 304,0 100,0
Ein erstes, teilchenförmiges Gemisch aus Natriumnitrofurantoin (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York), Carbopol 941 (B.F. Goodrich Co.) und den anderen obigen Bestandteilen wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Als teilchenförmiges Gemisch mit rascher Freisetzung wird makrokristallines Nitrofurantoin (50 mg je Kapsel) verwendet, und Kapseln werden nach der in Beispiel. 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die entstandenen Kapseln ergeben eine Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin mit kombinierter rascher Freisetzung/verzögerter Freisetzung. BEISPIEL 4
Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt:
Gemisch mit verzögerter Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 15,00 150,0 45,6 Carbopol 934P 8,85 88,5 26,9 PVP C-15 8,52 85,2 25,9 Talk 0,35 3,5 1,1 Zinkstearat 0,18 1,8 0,5 Summe 32,90 329,0 100,0
Ein erstes, teilchenförmiges Gemisch der obigen Bestandteile wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Als teilchenförmiges Gemisch mit rascher Freisetzung wird makrokristallines Nitrofurantoin (25 mg je Kapsel) verwendet, und die Kapseln werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Die entstandenen Kapseln ergeben eine Dosierungseinheitsform von Nitrofurantoin mit kombinierter rascher Freisetzung/verzögerter Freisetzung. BEISPIEL 5
Nitrofurantoinkapseln mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung werden gemäß der folgenden Formulierung erfindungsgemäß hergestellt:
Gemisch mit verzögerter Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Nitrofurantoinmonohydrat 1614 161,4 45,6 Carbopol 934P 283,2 28,32 8,0 PVP K-29/32 881,7 88,17 24,9 Talk 35,4 3,54 1,0 Cabosil 35,4 3,54 1,0 Dipac 619,5 61,95 17,5 Magnesiumstearat 70,8 7,08 2,0 Summe 3540 354,0 100,0 10

Claims (9)

  1. AT 398 166 B Nitrofurantoinmonohydrat, Carbopol 934P (B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio), PVP K-29/32 (mittleres Molekulargewicht etwa 40.000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey), Cabosil (kolloidales Siliciumdioxid, Commercial Chemicals, Inc., Buffalo, New York) und Talk werden in einem V-Mischer (Patterson-Kelly Co., East Stroudsburg, Pennsylvania) 10 Minuten lang gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein 60-Maschensieb (US-Standardsieb) unter Verwendung eines Stokes Oscillating Granulator (Model 900-43-6, Sharples-Stokes Division, Pennwalt Corp., Warminster, Pennsylvania) geführt, um etwaige Agglo-merate oder Klumpen von Material zu eliminieren; Klumpen werden aufgebrochen, und das gesamte Material wird durch das Sieb getrieben. Das Gemisch wird weiterhin in dem V-Mischer unter aufeinanderfolgender Zugabe des Dipac (verpreßbarer Zucker, Amstar Corp., Brooklyn, New York) und des Magnesiums-tearats vermischt, bis ein im wesentlichen gleichförmiges, erstes, teilchenförmiges Gemisch erhalten ist. Gemisch mit rascher Freisetzung Bestandteile Masse (g) je Ansatz Masse (mg) je Kapsel Masse-% Macrodantin® 500 50,0 15,4 Talk 230 23,0 7,1 Stärke 380 38,0 11,7 Lactose, wasserfrei 2140 214,0 65,8 Summe 3250 325,0 100,0 Das teilchenförmige Gemisch mit rascher Freisetzung wird hergestellt, indem die Nitrofurantoinkristalle (Macrodantin® (Oberflächenbereich von 120 bis 1000 cm2/g) (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Nor-wich, New York) und die anderen obigen Bestandteile einem V-Mischer zugegeben und 10 Minuten lang gemischt werden. Kapseln werden hergestellt, indem zuerst 325 mg des teilchenförmigen Gemisches mit rascher Freisetzung als eine erste Schicht in Hartgelatinekapselhüllen der Größe 0 unter Verwendung einer handelsüblichen Kapselfüllmaschine (Harro Hofliger Model KFM/3, M.O. Industries, East Hanover, New Jersey) eingefüllt werden. Nachdem eine solche erste Schicht in die Kapselhüilen eingefüllt ist, werden die erhaltenen, teilweise gefüllten Kapseln erneut in die Kapselfüllmaschine eingeführt, und es werden 354 mg des teilchenförmigen Gemisches mit verzögerter Freisetzung in jede Kapselhülle als eine zweite Schicht oberhalb des teilchenförmigen Gemisches mit rascher Freisetzung eingefüllt. Proben der Kapseln werden einer Auflösungsprüfung unter Anwendung von USP Apparatus 2 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, S. 1243-4), einer Rührgeschwindigkeit von 100 UpM und einer Temperatur von 37' C in simulierter Magenflüssigkeit (SGF) vom pH 1,2 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, S. 1424), als Auflösungsmedium während der ersten Stunde, und dann in simulierter Intestinalflüssrgkeit (SIF) vom pH 7,5 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, S. 1424) als ein Auflösungsmedium für den Rest des Tests unterworfen. Aus dem Auflösungsmedium werden im Zeitpunkt 0 und in Abständen von je 1/2 Stunde Proben entnommen und auf Nitrofurantoin geprüft, bis festgestellt wird, daß 90 % der gesamten Kapseldosis in Lösung gegangen sind. Die SGF und SIF sind die gleichen, wie sie in der USP vorgesehen sind, mit der Ausnahme, daß sie die Enzyme nicht enthalten. Die Kapseln werden in dem Auflösungskolben beschwert, indem ein Draht um diese gewickelt wird. Das Nitrofurantoin wird in den Auflösungsmedien ermittelt, indem Proben des Mediums spektrophoto-metrisch bei 367 nm für SGF und bei 383 nm für SIF überwacht und mit geeichten Lösungen mit bekanntem Nitrofurantoingehalt verglichen werden. Die Wirksamkeit der Kapseln dieses Beispiels in bezug auf rasche Freisetzung wird in diesem Test dadurch demonstriert, daß nach einer Stunde in Lösung 15 % des gesamten, in der Kapsel enthaltenen Nitrofurantoins vorliegen; die Wirksamkeit bezüglich verzögerter Freisetzung wird dadurch demonstriert, daß 6 Stunden erforderlich sind, um zu erreichen, daß 90 % der gesamten, in der Kapsel enthaltenen Nitrofurantoindosis in Lösung gegangen sind. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Kapsel zur oralen Verabreichung von Nitrofurantoin mit kombinierter verzögerter Freisetzung/rascher Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus folgenden Stufen besteht: (1) Vermischen von 11 AT 398 166 B (a) 10 % bis 90 % Nitrofurantoin bzw. von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Hydraten oder Komplexen; (b) 5 % bis 86 % teilchenförmigem Polyvinylpyrrolidon und (c) 4 % bis 40 % teilchenförmigem Carboxyvinylpolymer, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (1) erhaltenen Produktes, zu einem ersten teilchenförmigen Gemisch; (2) getrennte Herstellung eines zweiten teilchenförmigen Gemisches, enthaltend Nitrofurantoinkristalle, worin mindestens 90 Masse-% der Kristalle einen Oberflächenbereich von 120 cm2/g bis 1000 cm2/g aufweisen, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des in Stufe (2) erhaltenen Produktes; und (3) Einfüllen der unter (1) und (2) erhaltenen, teilchenförmigen Gemische, gegebenenfalls nach jeweiligem Einschluß in eine kleinere Kapselhülle, in eine in einem Gastrointestinalsaft lösliche Kapselhülle zur Ausbildung mindestens zweier diskreter Schichten im Inneren der Kapselhülle, wovon mindestens eine Schicht aus dem ersten teilchenförmigen Gemisch besteht und mindestens eine Schicht aus dem zweiten teilchenförmigen Gemisch gebildet wird; und wobei das Massenverhältnis von Nitrofurantoin im ersten teilchenförmigen Gemisch zu Nitrofurantoin im zweiten teilchenförmigen Gemisch (50 bis 1000) zu (10 bis 200), vorzugsweise (150 bis 250) zu (40 bis 60) beträgt; und die Misch- und Einfüllstufen derart ausgeführt werden, daß das teiichenförmige Polyvinylpyrrolidon und das teilchenförmige Carboxyvinylpolymer in der Kapseldosierungsform im wesentlichen als getrennte Teilchen vorliegen.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches 10 % bis 70 % Polyvinylpyrrolidon einsetzt und daß man als Kapselhülle eine im Magensaft lösliche verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches 15 bis 60 % Polyvinylpyrrolidon einsetzt und daß man als Kapselhülle eine Hartgelatinekapselhülle verwendet, die im Magensaft löslich ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches 5 % bis 25 % Carboxyvinylpolymer einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carboxyvinylpolymer ein solches einsetzt, das ein Molekulargewicht von wenigstens 1,250.000 hat, und daß man als Kapselhülle eine Hartgelatinekapselhülle verwendet.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches 20 % bis 70 % Nitrofurantoin bzw. dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate oder Komplexe und 5 % bis 15 % Carboxyvinylpolymer einsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches 30 bis 70 % Nitrofurantoin bzw. dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate oder Komplexe und 7 % bis 10 % Carboxyvinylpolymer einsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnt, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemisches ein Carboxyvinylpolymer mit einem Molekulargewicht von 3,000.000 einsetzt, das eine Polyacrylsäure ist, die mit 1 % Polyallylsaccharose, welche im Durchschnitt 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose aufweist, vernetzt ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (1) zur Herstellung des ersten teilchenförmigen Gemnisches Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 7000 bis 700.000 einsetzt. 12
AT0151687A 1986-06-16 1987-06-15 Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen) AT398166B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/874,943 US4772473A (en) 1986-06-16 1986-06-16 Nitrofurantoin dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA151687A ATA151687A (de) 1994-02-15
AT398166B true AT398166B (de) 1994-10-25

Family

ID=25364916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0151687A AT398166B (de) 1986-06-16 1987-06-15 Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen)

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4772473A (de)
EP (1) EP0250023B1 (de)
JP (1) JP2509226B2 (de)
AT (1) AT398166B (de)
AU (1) AU592731B2 (de)
CA (1) CA1288050C (de)
DE (1) DE3772113D1 (de)
DK (1) DK173432B1 (de)
IE (1) IE60661B1 (de)
IL (1) IL82807A (de)
NZ (1) NZ220695A (de)
PH (1) PH22843A (de)
ZA (1) ZA874316B (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4917892A (en) * 1988-06-28 1990-04-17 Temple University Encapsulated topical delivery system
US5178880A (en) * 1989-07-25 1993-01-12 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Liquid suspensions of nitrofurantoin
US5332832A (en) * 1989-07-26 1994-07-26 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Nitrofurantoin crystals
US5261896A (en) * 1990-01-10 1993-11-16 Rochester Medical Corporation Sustained release bactericidal cannula
US5971954A (en) * 1990-01-10 1999-10-26 Rochester Medical Corporation Method of making catheter
US5360402A (en) * 1990-01-10 1994-11-01 Rochester Medical Corporation Hand-actuated retention catheter
US5670111A (en) * 1990-01-10 1997-09-23 Rochester Medical Corporation Method of shaping structures with an overcoat layer including female urinary catheter
US6626888B1 (en) 1990-01-10 2003-09-30 Rochester Medical Corporation Method of shaping structures with an overcoat layer including female urinary catheter
US5269770A (en) * 1990-01-10 1993-12-14 Rochester Medical Corporation Microcidal agent releasing catheter with balloon
CN1195550C (zh) * 1998-12-28 2005-04-06 大正制药株式会社 外用剂
US6660303B2 (en) * 1999-12-06 2003-12-09 Edward Mendell & Co. Pharmaceutical superdisintegrant
EP1411901B1 (de) * 2001-07-04 2010-08-18 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Magenretentionssystem mit kontrollierter arzneimittelfreisetzung
MY142204A (en) * 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
BR0313745A (pt) * 2002-08-23 2005-07-12 Ranbaxy Lab Ltd Apresentação farmacêutica de liberação controlada de nitrofurantoina e processo para sua preparação
US20050202079A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Mylan Pharmaceuticals Inc. Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation
CA2576386A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
PL1789021T3 (pl) * 2004-08-13 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Preparat tabletkowy o przedłużonym uwalnianiu zawierający pramipeksol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól
US8864730B2 (en) 2005-04-12 2014-10-21 Rochester Medical Corporation Silicone rubber male external catheter with absorbent and adhesive
US20080095844A1 (en) * 2006-10-23 2008-04-24 Rajhans Sujay Kamalakar Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof
US8603200B2 (en) * 2009-06-22 2013-12-10 Afton Chemical Corporation Compositions comprising combustion improvers and methods of use thereof
CN102000041A (zh) * 2010-11-19 2011-04-06 合肥合源药业有限公司 含有速释和缓释两种成分的呋喃坦啶胶囊及其制备方法
US9707375B2 (en) 2011-03-14 2017-07-18 Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C. R. Bard, Inc. Catheter grip and method
US9872969B2 (en) 2012-11-20 2018-01-23 Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C.R. Bard, Inc. Catheter in bag without additional packaging
US10092728B2 (en) 2012-11-20 2018-10-09 Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C.R. Bard, Inc. Sheath for securing urinary catheter
CN106659820A (zh) 2014-08-26 2017-05-10 C·R·巴德股份有限公司 导尿管
MX2020002752A (es) 2017-09-19 2020-07-20 Bard Inc C R Dispositivo puente de cateter urinario, sistemas y metodos de estos.
EP4285895A1 (de) * 2022-06-03 2023-12-06 Adalvo Limited Orale dosierungsform von nitrofurantoin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2100921A1 (de) * 1970-07-17 1972-03-24 Scherer Corp R P
FR2407720A1 (fr) * 1977-11-08 1979-06-01 Lipha Lyonnaise Indle Pharmace Preparations pharmaceutiques orales a activite therapeutique prolongee
US4247552A (en) * 1979-01-11 1981-01-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Contraceptive compositions and methods employing 1-substituted imidazole derivatives
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL171628C (nl) * 1950-05-29 Inst Francais Du Petrole Inrichting voor het uitzenden van akoestische golven in een vloeibaar milieu.
US3401221A (en) * 1964-08-25 1968-09-10 Norwich Pharma Co Treatment of urinary tract infection
US3427378A (en) * 1965-02-12 1969-02-11 American Cyanamid Co Sustained release encapsulated formula
GB1093286A (en) * 1965-02-15 1967-11-29 Biorex Laboratories Ltd Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
GB1204580A (en) * 1968-10-05 1970-09-09 Aspro Nicholas Ltd Pharmaceutical dosage forms
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US4152444A (en) * 1972-04-19 1979-05-01 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compound preparations with bactericidal action
US4016254A (en) * 1972-05-19 1977-04-05 Beecham Group Limited Pharmaceutical formulations
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4122157A (en) * 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
FR2403080A1 (fr) * 1977-09-15 1979-04-13 Heyden Chem Fab Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4252786A (en) * 1979-11-16 1981-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release tablet
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4798725A (en) * 1986-06-16 1989-01-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Sustained release capsule

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2100921A1 (de) * 1970-07-17 1972-03-24 Scherer Corp R P
FR2407720A1 (fr) * 1977-11-08 1979-06-01 Lipha Lyonnaise Indle Pharmace Preparations pharmaceutiques orales a activite therapeutique prolongee
US4247552A (en) * 1979-01-11 1981-01-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Contraceptive compositions and methods employing 1-substituted imidazole derivatives
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
IL82807A (en) 1991-12-12
AU592731B2 (en) 1990-01-18
IE60661B1 (en) 1994-08-10
IE871585L (en) 1987-12-16
DK306487D0 (da) 1987-06-16
JPS63258420A (ja) 1988-10-25
DE3772113D1 (de) 1991-09-19
US4772473A (en) 1988-09-20
ATA151687A (de) 1994-02-15
JP2509226B2 (ja) 1996-06-19
EP0250023B1 (de) 1991-08-14
NZ220695A (en) 1990-08-28
DK173432B1 (da) 2000-10-23
ZA874316B (en) 1988-08-31
IL82807A0 (en) 1987-12-20
PH22843A (en) 1989-01-19
EP0250023A1 (de) 1987-12-23
DK306487A (da) 1987-12-17
CA1288050C (en) 1991-08-27
AU7421187A (en) 1987-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT398166B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen)
AT398165B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung mit verzögerter wirkstofffreisetzung bzw. kombinierter verzögerter/rascher wirkstofffreisetzung
DE69629797T2 (de) Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen
DE69821553T2 (de) Granulatzubereitung enthaltend Simethicon und granuliertes wasserfreies Calciumphosphat
DE60103299T2 (de) Schnell zerfallende cefuroxim axetil enthaltende arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
EP0068191B2 (de) Orale Dipyridamolformen
DE69230112T2 (de) Fortschrittliches arzneistoffabgabesystem und verfahren zur behandlung von psychiatrischen, neurologischen und anderen erkrankungen mit carbamazepin
DE69205971T2 (de) Orale dosierungsform mit verzögerter wirkstoffabgabe für die behandlung von intestinalen krankheiten.
DE69431247T2 (de) Oxybutyninformulierungen mit gesteuerter freisetzung
DE69110969T2 (de) Verwendung von Triclosan zur Behandlung von Krankheiten des Gastrointestinaltraktes.
DE60019116T2 (de) Neue omeprazole und (s)-omeprazole zusammensetzung
DE69618934T2 (de) Verbesserte organische zusammensetzungen
DE69913197T2 (de) Natriumhydrogendivalproat-formulierungen mit gesteuerter freigabe
DE69020758T2 (de) Die Wirkstoffabgabe steuerndes Überzugsmaterial für lang wirksame Formulierungen.
DE3024858A1 (de) Anhaltend freigebende pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials
DE2611041A1 (de) Retard-formulierung
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
EP0250648B1 (de) Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen
EP1509207B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend oxcarbazepin mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
DE3879111T2 (de) Pharmazeutische kautablette mit geschmaksmaskierung.
DE69111574T2 (de) Polycarbophil-Kalzium enthaltendes Arzneimittel.
DE60006362T2 (de) Kapseln mit loratadin und pseudoephedrin enthaltenden zusammensetzungen
DE69526434T2 (de) Metronidazolpräparate mit modifizierter freisetzung und verfahren für ihre herstellung und verwendung
DE69008107T2 (de) Zubereitung mit verzögerter Freigabe eines Hydrochlorids eines basischen Arzneistoffs.

Legal Events

Date Code Title Description
EFA Change in the company name
UEP Publication of translation of european patent specification
ELA Expired due to lapse of time