KR20010099975A

KR20010099975A - 외용제

Info

Publication number: KR20010099975A
Application number: KR1020017008198A
Authority: KR
Inventors: 야스유끼 스즈끼; 요시꼬 요시노
Original assignee: 우에하라 아끼라; 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-12-27
Publication date: 2001-11-09
Also published as: EP1142588A1; CN1332639A; US6627217B1; CA2356310C; JP4557113B2; HK1042653B; HK1042653A1; AU1802800A; CN1195550C; CA2356310A1; WO2000038731A1; EP1142588A4; AU769224B2

Abstract

본 발명은 염기성 약물, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시비닐 폴리머를 배합하여 pH가 4 내지 9 범위인 외용제이다.

본 발명에 의해 피부의 손상 부위에서도 약물의 효과 지속화를 도모할 수 있는 새로운 외용제를 제공하는 것이 가능해졌다.

Description

외용제 {External Preparation}

피부 외용제는 직접 작용 부위에 약제를 작용시킬 수 있는 우수한 제형으로, 널리 사용되고 있다.

외용제의 일반적인 특징으로 피부로부터의 흡수성이 낮다는 것을 들 수 있다. 그 때문에 종래부터 경피 흡수 촉진제 등을 이용하여 피부로부터의 약물 흡수성을 촉진시키는 기술이 연구되어 왔다. 그러나, 이러한 경피 흡수 촉진제를 이용한 외용제에서는 지속적인 효과는 얻어지지 않는 것이 현실이다.

약물을 환부에 체류시켜 효과 지속성을 향상시키는 방법으로서, 특허 공개 평10-265409호에 지방족 다가 알코올의 지방산 에스테르 및 특정한 종류의 다가 알코올을 배합하는 기술이 개시되어 있다.

한편, 주사제에서는 주사 투여한 약물을 지속 방출시키는 방법으로서 W0 95/35093호에 다산 및 수용성 비이온성 폴리머를 배합하여 생리적 환경에서 겔화시킴으로써 약물을 지속 방출시키는 기술이 개시되어 있다.

그러나, 외용제의 효과 지속화 기술에서 종래 알려져 있는 이러한 기술은 상처, 염증 등에 의해 손상된 피부, 또는 점막 부위에서는 충분한 효과 지속화가 도모되지 않는 것이 현실이었다.

본 발명은 손상 피부 또는 점막 부위에서도 약물의 효과 지속화를 도모할 수 있는 새로운 기술을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 약물의 효과 지속성이 향상된 염기성 약물 배합 외용제에 관한 것이다.

본 발명자들은 과제를 해결하기 위하여 여러가지로 검토한 결과, 약물이 염기성 약물인 경우에는, 제제 중에 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시비닐 폴리머를 동시에 배합하여 혼합물을 특정한 pH로 조정함으로써 손상 피부 또는 점막 부위에 도포하여도 효과 지속화가 도모되는 우수한 외용제가 된다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 염기성 약물, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시비닐 폴리머를 배합하여 pH가 4 내지 9의 범위인 외용제이다.

본 발명에서 염기성 약물이란 구조 중에 염기성 부위를 갖는 화합물, 바람직하게는 아미노기를 갖는 화합물이고, 구체적으로는 항염증제(부펙사마크, 인도메타신, 디클로페낙, 안티피린, 메페남산, 피록시캄, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 메피리졸 등), 육모제(미녹시딜 등), 혈관 수축제(나파졸린, 페닐에프린 등), 항진균제(클로코나졸, 미코나졸, 에코나졸, 클로트리마졸, 이소코나졸, 피롤니트린, 테르비나핀, 오모코나졸, 라노코나졸, 리라나프테이트, 이트라코나졸, 플루코나졸, 톨나프테이트, 술코나졸, 비포나졸 등), 국소 마취제(리도카인, 디부카인, 옥시부프로카인 등) 등을 들 수 있으며, 이들의 염을 사용할 수도 있다.

염기성 약물의 배합량은 그 약물에 따라 다르지만 제제 전체의 0.1 내지 5 질량%가 일반적이다.

본 발명에서 사용하는 카르복시비닐 폴리머란, 기제 성분 등으로서 일반적으로 의약물에 사용되고 있는 것을 사용할 수가 있다. 여기에서, 카르복시비닐 폴리머 대신에 히알루론산 등의 기제 성분을 사용하여서는 충분한 효과 지속성이 얻어지지 않기 때문에, 외용제에서 효과 지속성을 발현시키기 위해서는 카르복시비닐 폴리머가 필수적인 성분이다. 카르복시비닐 폴리머의 배합량은 염기성 약물 1 질량부에 대하여 0.1 내지 6 질량부가 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 폴리비닐 피롤리돈이란 기제 성분 등으로서 일반적으로 의약물에 사용되고 있는 것을 이용할 수 있으며, 배합량은 염기성 약물 1 질량부에 대하여 0.5 내지 10 질량부가 바람직하다.

본 발명의 외용제는, 추가로 폴리에틸렌 글리콜을 배합하면, 환부에 대한 약물의 효과 지속성이 보다 향상되기 때문에 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜을 배합하는 경우의 배합량은 제제 전체의 10 내지 50 질량%가 바람직하다.

본 발명의 외용제는 pH 4 내지 9의 범위일 필요가 있는데, pH 4 내지 8의 범위가 보다 바람직하다. pH가 4미만이면 상품성 유지의 면에서 바람직하지 못하고, 9를 초과하면 피부 자극이 생기는 수가 있기 때문이다.

pH의 조절은 피부 외용제에 배합 가능한 중화제에 의해 행할 수 있는데, 특히 아민계 중화제가 바람직하다. 중화제로서 바람직한 것으로서 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민,트리이소프로판올아민, 디(2-에틸헥실)아민, 테트라히드록시프로필에틸렌디아민, 모노에탄올아민 등을 들 수 있다.

본 발명에서는 알코올류를 더 배합하면, 피부에 대한 부착성의 면에서 바람직하다. 알코올류를 배합하지 않으면 액제의 피부에의 습윤성, 부착성이 나빠 충분한 약효가 발현되지 않는 수가 있기 때문이다. 배합하는 알코올류로서는 외용제로 사용할 수가 있는 일반적인 알코올류를 이용할 수 있는데, 바람직한 것으로서 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 등을 들 수 있으며, 이들을 혼합하여 이용할 수도 있다. 알코올류의 배합량은 제제 전체의 10 내지 70 질량%가 바람직하다.

본 발명에서 외용제란, 피부 외용제(액제, 크림제, 연고제, 겔제, 패치제, 에어졸제 등) 및 경점막제(점비제, 구강용제, 좌제 등)도 포함하는 개념이고, 이러한 일반적인 제형으로 할 수 있지만, 종래 서방화가 곤란하다고 했던 외용액제로 했을 때 본 발명은 특히 유효하다.

본 발명의 외용제는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 질적 및 양적 범위에서 외용제에 배합 가능한 성분을 배합할 수가 있으며, 일반적인 방법으로 제조할 수가 있다.

<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>

이하, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

<실시예>

표 1에 나타낸 처방(W/V%, 단, 정제수는 mL)으로 통상법에 의해 액제를 얻었다.

	실시예 1	실시예 2	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
염산 디부카인	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
카르복시비닐 폴리머	0.2	1.0	-	-	-	-
폴리비닐 피롤리돈K90	1.0	1.0	-	1.0	-	-
폴리아크릴산	-	-	-	-	1.0	-
히알루론산	-	-	-	-	-	1.0
디이소프로판올아민	0.25	1.25	-	-	1.25	-
에탄올	45	45	45	45	45	45
정제수	총 100	총 100	총 100	총 100	총 100	총 100
pH (20배 희석)	7.33	7.70	6.35	6.33	6.50	6.25

<시험예 1>

피부 투과성 시험

Yucatan micropig(YMP)의 동결 피부를 실온에서 자연 해동하였다. 피하에 붙어 있는 지방을 제거하여 2.5 ㎠ 으로 절단하였다. 투명 점착 테이프로 20회 붙였다 떼어내어 손상시켰다. 유효 면적 0.95 ㎠의 확산 셀을 이용하고, 리시버액으로 pH 7.4 인산 완충액 3 ㎖을 사용하고 37 ℃로 유지하여 교반하였다. 적당한 시간 간격으로 리시버액 1 ㎖을 채취하여 새로운 액을 보충하는 작업을 반복하였다. 채취한 리시버액의 약물 농도를 HPLC 법으로 측정하였다.

결과를 표 2에 나타냈다.

	실시예 1	실시예 2	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
①12-24h	22.743	32.577	60.900	77.431	84.784	66.175
②32-48h	26.263	27.418	32.595	26.619	30.891	25.010
②/①×100(%)	115.5	84.2	53.5	34.4	36.4	37.8

<실시예 3>

염산 리도카인 2 질량%, 아세트산 덱사메타존 0.02 질량%, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 1 질량%, 유동 파라핀 5 질량%, 스테아릴 알코올 1 질량%, 디프로필렌 글리콜 1.0 질량%, 폴리비닐 피롤리돈 K30 1 질량%, 카르복시비닐 폴리머 0.5 질량%, 디이소프로판올아민 1 질량% 및 정제수로 전량 10O g으로 하는 처방으로 통상법에 의해 겔크림제를 얻었다.

<실시예 4>

염산 리도카인 1 질량%, 카르복시비닐 폴리머 0.1 질량%, 폴리비닐 피롤리돈 1.0 질량%, 트리에탄올아민 0.125 질량%, 폴리에틸렌 글리콜 400 10 질량%, 에탄올 50 질량% 및 정제수로 전량 100 ㎖로 하는 처방으로 액제(pH-6.67)를 얻었다.

<실시예 5>

질산 미코나졸 1.0 질량%, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 2.0 질량%, 중쇄 지방산 트리글리세리드(파나세이트) 5.0 질량%, 스테아릴 알코올 1.0 질량%, 세탄올 1O 질량%, 폴리비닐 피롤리돈 K90 1.5 질량%, 카르복시비닐 폴리머 0.3질량%, 디에탄올아민 0.35 질량%, 모노스테아르산 소르비탄 1.0 질량% 및 정제수로 전량 100 g으로 하는 처방으로 겔크림을 얻었다.

본 발명에 의해, 염기성 약물을 효과 지속화시키는 새로운 기술을 제공할 수 있으므로, 손상 피부에서도 효과 지속화를 도모할 수 있는 1일 1회 투여형 외용제 등으로서 유용하다.

Claims

염기성 약물, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시비닐 폴리머를 배합하여 pH가 4 내지 9의 범위인 외용제.
제1항에 있어서, 제형이 액제인 외용제.
제1항에 있어서, 카르복시비닐 폴리머의 배합량이 염기성 약물 1 질량부에 대하여 0.1 내지 6 질량부인 외용제.
제1항에 있어서, 폴리비닐 피롤리돈의 배합량이 염기성 약물 1 질량부에 대하여 0.5 내지 10 질량부인 외용제.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 외용제.
제5항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 배합량이 제제 전체의 10 내지 50 질량%인 외용제.
제1항에 있어서, 알코올류를 더 함유하는 외용제.
제7항에 있어서, 알코올류가 에탄올, 이소프로판올, 이소스테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 및 디프로필렌 글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 외용제.
제7항에 있어서, 알코올류의 배합량이 제제 전체의 10 내지 70 질량%인 외용제.