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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung befasst sich mit einer sich rasch zersetzenden, oralen
Cefuroximaxetil-Retardzusammensetzung. Im Speziellen befasst sich
die Erfindung mit Retardkörnchen
aus Cefuroximaxetil, die zur einmaligen täglichen Verabreichung geeignet
sind.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
meisten Arzneimittel zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen
werden mehr als einmal während
einer medikamentösen
Behandlung verabreicht. Die Ziele während einer antimikrobiellen
Therapie sind es, die Blutkonzentration zu maximieren, vorzugsweise
auf ein Vielfaches der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des bestimmten
Mittels, jedoch gleichzeitig sowohl das Risiko der Toxizität für den Patienten
als auch der Entwicklung einer mikrobiellen Resistenz zu minimieren.
Obwohl orale Verabreichung der bevorzugte Weg ist, ist dieser Weg
im Falle von Antibiotika häufig
weniger interessant, zumal deren orale biologische Verfügbarkeit
gering oder sehr unterschiedlich ist. Darüber hinaus sind häufig äußerst hohe
Plasmakonzentrationen der Antibiotika erforderlich, um deren MHK-Werte
gegenüber
gewissen gramnegativen Bakterien zu erreichen (Antibiotic and Chemotherapy:
Anti-infective agents and their use in therapy, 7. Ausgabe, hrsg.
von F. O'grady, R.G.
Finch, H.P. Lambert, D. Greenwood; Churchill Livingstone (1997)).
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Während zahlreiche
Verbindungen als nützliche
pharmakologisch aktive Substanzen bekannt sind, haben gewisse unter
ihnen relativ kurze biologische Halbwertszeiten und müssen mehrmals
am Tag verabreicht werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung
zu erzielen. Eine Verringerung der Frequenz der Verabreichung reduziert
nicht nur die Belastung des Patienten, sondern erhöht auch
die Einhaltung und stellt somit eine größere therapeutische Wirkung
bereit. Dies kann durch die Steuerung der Freisetzung der Wirkstoffe
geschehen, sodass der Wirkungsgrad im Blut über einen verlängerten
Zeitraum aufrechterhalten wird, oder durch ein reduziertes Abführen des
Wirkstoffes aus dem Körper
und der gleichzeitigen Steigerung der Konzentration dieses Wirkstoffes
im Blut, was wiederum zu einer Retention im Blut über einen
längeren
Zeitraum führt.
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Dies
wurde erstrangig durch die Entwicklung eines neuen Arzneimittefabgabesystems
erreicht, welches mit verschiedenen Verfahren und Prinzipien arbeitet.
Unter diesen ist auf dem Gebiet der Erfindung solch ein Abgabesystem
bekannt, das pH-abhängige und
pH-unabhängige
Polymere eingesetzt. Die vorliegende Erfindung verwendet eine Kombination
aus Methacrylsäure-Copolymeren,
worin ein Bestandteil die Freisetzung des Arzneimittels in einem
sauren Medium steuert und die Polymere, die im Wesentlichen pH-unabhängig sind,
die Freisetzung in einem späteren
Stadium steuern. Die Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit kann
konstante Konzentrationen des Wirkstoffes im Blut hervorbringen,
die zu einer Reduzierung der Häufigkeit
der Verabreichung führen
und somit auch die Einhaltung der vorgeschriebenen Dosierung seitens
des Patienten verbessern können.
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Zahlreiche
Arzneimittel und Arzneimittelmetabolite werden durch den proximalen
tubulären
aktiven Transportmechanismus aktiv sekretiert, und Wechselwirkungen
können
durch die Konkurrenz dieser Systeme hervorgerufen werden. Besonders
bei Antibiotika-Therapien ist die aktive tubuläre Sekretion ein wichtiger
Weg für
die Ausscheidung. Arzneimittel, welche dieselben aktiven Transportsysteme
in den Nierenkanälchen
verwenden, können
sich gegenseitig im Sekretionsprozess konkurrieren. Probenecid zählt zu dieser
Arzneimittelart, die fähig
ist, erfolgreich mit anderen Arzneimitteln für einen aktiven Sekretionsmechanismus
im Nierenkanälchen
zu konkurrieren. Dies verhindert, dass sie in das tubulären Filtrat
hinein sekretiert werden. Probenecid wird später von den Nierenkanälchen passiv
reabsorbiert. Probenecid war in den Anfängen des Einsatzes von Penicillin äußerst nützlich,
als die Kombination die Penicillinplasmakonzentration ansteigen
ließ und
länger
auf diesem Niveau hielt. Die Verhinderung der Ausscheidung von Penicillin
und gewisser Cephalosporine über
den Urin wurde als Mittel eingesetzt, um die biliäre Ausscheidung
dieser Wirkstoffe und somit die Antibiotikakonzentration im Gallengang
zu erhöhen.
Dies wurde dazu eingesetzt, die Wirksamkeit der Antibiotikabehandlung zu
verbessern (Antibiotic and Chemotherapy: Anti-infective agents and
their use in therapy, 7. Ausgabe, hrsg. von F. O'grady, R.G. Finch, H.P. Lambert, D.
Greenwood; Churchill Livingstone (1997)).
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Cefuroxim,
wie es im britischen Patent Nr. 1453049 offenbart ist, ist ein wertvolles
Breitbandantibiotikum, das durch seine hohe Wirksamkeit gegen eine
Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen charakterisiert
ist. Antibiotika zur oralen Verabreichung sollten eine Form haben,
die eine hohe biologische Verfügbarkeit
bereitstellt, wodurch die Absorption vom Magen-Darm-Trakt ins Blut
maximiert wird. Dennoch wird oral verabreichtes Cefuroxim nur schwach
im Magen-Darm-Trakt absorbiert und daher parenteral verabreicht.
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US-Patent
Nr. 4.267.320 offenbart die Veresterung der Carboxygruppe des Cefuroxim
zu einem 1-Acetoxyethylester, d.h. Cefuroximaxetil fördert die
Absorption von Cefuroxim im Magen-Darm-Trakt, wobei die veresternde
Gruppe durch die im menschlichen Körper gegenwärtigen Enzyme hydrolysiert
wird.
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Reines
Cefuroximaxetil kann in kristalliner Form oder amorpher Form hergestellt
werden. US-Patent Nr. 4.820.833 offenbart, dass amorphes Cefuroximaxetil
stabiler ist, höhere
Absorption im Magen-Darm-Trakt ermöglicht und einen dementsprechenden
hohen Grad an biologischer Verfügbarkeit
bei oraler und rektaler Verabreichung aufweist.
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US-Patent
Nr. 4.897.270 offenbart eine Cefuroximaxetil-Tablette mit Filmbeschichtung,
die den bitteren Geschmack des Wirkstoffs bei oraler Verabreichung
unterdrückt.
Das Patent lehrt, dass herkömmliche
filmbeschichtete Tabletten nur zu einer geringen Absorption des
Cefuroximaxetil im Magen-Darm-Trakt führt, und dieses Problem wurde
durch die Steuerung der Zeit bis zum Aufplatzen der Filmbeschichtung
und den Einsatz eines Tablettenkerns, der sich sofort nach dem Aufplatzen
der Filmbeschichtung zersetzt, gelöst. Das Patent lehrt darüber hinaus,
dass Cefuroximaxetil, sobald es mit einem wässrigen Medium in Verbindung
gekommen ist, eine ge latinöse
Masse bilden kann. Diese Gelierwirkung ist temperaturabhängig, erfolgt
aber bei Temperaturen von etwa 37 °C, d.h. bei Körpertemperatur,
bei der sich die Zersetzung oral verabreichter Tabletten vollzieht.
Das relativ langsame Eindringen von Feuchtigkeit durch die Filmbeschichtung
in den Kern, das bei der Verabreichung von Tabletten mit herkömmlichen
Filmbeschichtungen vorkommt, führt
zu Gelierung des im Kern vorhandenen Cefuroximaxetil. Die Gelbildung
führt zu
einer geringen Zersetzung des Tablettenkerns und somit zu einer
geringen Auflösung
des Cefuroximaxetil, wodurch die Absorption im Magen-Darm-Trakt
stark reduziert wird. Dies tritt sowohl bei der kristallinen als
auch der amorphen Form von Cefuroximaxetil auf.
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Die
Patentanmeldung Nr. WO 99/44614 kritisiert jedoch, dass solch eine
dünne Filmbeschichtung
mit wasserlöslichem
filmbildendem Material die Absorption von Feuchtigkeit in den Kern
bei langfristigem Lagern nicht völlig
blockieren und somit während
der Lagerung eher zum Gelieren des Wirkstoffes innerhalb des Tablettenkerns
führen
kann.
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Um
dieses Gelieren der Cefuroximaxetilteilchen zu verhindern, offenbart
US-Patent Nr. 4.865.851 eine Cefuroximaxetil-Zusammensetzung, welche
partikuläres
Cefuroximaxetil umfasst, das mit einer Beschichtung aus einem Lipid
oder einem Lipidgemisch vollständig
beschichtet ist, die in Wasser unlöslich ist und den bitteren
Geschmack des Cefuroximaxetil unterdrückt, die sich jedoch bei Kontakt
mit gastrointestinaler Flüssigkeit fein
verteilt oder auflöst.
Die resultierenden Teilchen können
in pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung aufgenommen
werden, zum Beispiel wässrige
Suspensionen oder trockene Produkte für die Rekonstitution mit Wasser
oder Körnchen.
Der Nachteil daran ist jedoch, dass beschichtete Teilchen mit einem
Durchmesser von weniger als 250 μm
bevorzugt werden und dass das eingesetzte Beschichtungsverfahren
eher aufwendig ist und zu dem Verfahren führt, das zur Herstellung von
festen Dosierungsformen von Cefuroximaxetil zur oralen Verabreichung
ungünstig
ist.
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Die
Patentanmeldung Nr. WO 99/44614 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die Cefuroximaxetil enthält,
die durch Feuchtigkeitsabsorption nicht geliert und so während langer
Lagerzeiten stabil ist und die amorphes Cefuroximaxetil und Siliciumdioxid
oder dessen Hydrat als pH-anpassendes Element für die Mikroumgebung und ein
Anti-Geliermittel für
Cefuroximaxetil umfasst.
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Die
Patentanmeldung Nr. WO 99/08683 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die ein Co-Präzipitat
von Cefuroximaxetil und einem wasserlöslichen Arzneimittelträger, ausgewählt aus
der aus Povidon, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Lactose,
Mannit und Sorbit bestehenden Gruppe, umfasst. Das Co-Präzipitat
wird durch Lösen
des Wirkstoffes und des wasserlöslichen
Arzneimittelträgers
in einem Lösungsmittel
oder einer Kombination von Lösungsmitteln
und durch Abdampfen der Lösungsmittel
erhalten. Es wurden Lösungsmittel
eingesetzt, in denen das Cefuroximaxetil und der Arzneimittelträger eine
relativ hohe Löslichkeit
aufweisen, um die Menge des eingesetzten Lösungsmittels minimieren zu
können.
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Die
Patentanmeldung Nr. WO 99/62559 offenbart eine pharmazeutische Tablette,
die Cefuroximaxetil und ein Carbonat oder Bicarbonat umfasst, um
die Zersetzungsgeschwindigkeit der Tabletten in der Magenflüssigkeit
zu erhöhen.
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Die
Patentanmeldung Nr. WO 00/30647 offenbart Cefuroximaxetil in nicht
gelatinöser
Form in Kontakt mit einer wässrigen
Flüssigkeit,
die Cefuroximaxetil in Form einer festen Lösung in einem Polymer oder
in Form einer festen Dispersion an einem Adsorbens umfasst, das
für pharmazeutische
Zusammensetzungen zweckdienlich ist.
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Das
US-Patent Nr. 5.580.578 offenbart eine stabile, feste Retardform,
die einen Wirkstoff umfasst, welcher mit einer weichgemachten wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Acrylpolymers beschichtet ist. Das beschichtete
Substrat wird bei einer Temperatur, die über der Glastemperatur des
verwendeten Acrylpolymers liegt, 24 bis 60 Stunden lang gehärtet, um
eine stabilisierte Lösung
des Wirkstoffs bereitzustellen, die auch nach dem Aussetzen beschleunigter
Lagerungsbedingungen unverändert
bleibt.
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Das
US-Patent Nr. 5.578.316 offenbart eine geschmacksunterdrückende,
pharmazeutische, granulöse
Zusammensetzung mit einem Kernmaterial, das ein unangenehm schmeckendes
Arzneimittel umfasst, welches Beschichtungen verschiedener Schichten
aus wässrigen
Dispersionen von Methacrylatester-Copolymeren umfasst und ein sofortiges
Freisetzen des Arzneimittels im Magen auslöst.
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Da
der oben zusammengefasste Stand der Technik keine Retardform von
Cefuroximaxetil bereitstellt, besteht Bedarf an solch einer Zusammensetzung,
worin der Wirkstoff Cefuroximaxetil auf gesteuerte Weise freigesetzt
wird, wobei ein therapeutisch wirksamer Gehalt im Blut so gehalten
wird, dass die Zusammensetzung für
eine einmal tägliche
Verabreichung geeignet ist, und somit die Einhaltung der vorgeschriebenen
Dosierung seitens des Patienten erleichtert.
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Das
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine lang wirkende
pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die ein Retard-Cefuroximaxetil
umfasst und aus der Cefuroximaxetil so freigesetzt wird, dass die
Zusammensetzung für
eine einmal tägliche
Verabreichung geeignet ist.
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Ein
anderes Ziel richtet sich auf die Steuerung des Freisetzungsprofils
des Wirkstoffes Cefuroximaxetil aus dem Verabreichungssystem und
dadurch auf das Aufrechterhalten der Konzentration im Blut über längere Zeit
oder auf die Steuerung des Freisetzungsprofils des Wirkstoffes kombiniert
mit dem Einsatz eines selektiven Adjuvans, das die Eliminierung/Ausscheidung
des Wirkstoffes aus dem Körper
reduzieren, die Konzentration im Blut verlängern und somit die Wirksamkeit
der Zusammensetzung verbessern würde.
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Ein
weiteres Ziel ist, eine Retardform von Cefuroximaxetil mit einer
maximalen bakteriziden Aktivität bereitzustellen
sowie die erwünschten
Serumkonzentrationen, welche die MHK des Pathogens kontinuierlich übersteigen
und somit das Bereitstellen einer optimalen Dosierung fördern würden, bereitzustellen.
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Ein
weiteres Ziel ist, eine Retardform von Cefuroximaxetil bereitzustellen,
die es ermöglicht,
die Konzentrationen kontinuierlich auf einem bestimmten Niveau in
Bezug auf die MHK des spezifischen Pathogens zu halten, und so wirksamer
ist als die höchsten
und niedrigsten Konzentrationen, die durch eine Dosierung mit Unterbrechungen
erreicht werden.
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist folglich, eine lang
wirkende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die für eine einmal
tägliche
Verabreichung geeignet ist und die eine Retardform des Cefuroximaxetil
umfasst, welche gegebenenfalls in Kombination mit sofort freisetzendem
Probenecid oder einer Retardform dessen eingesetzt werden kann und
die Cefuroximaxetil auf eine Weise freisetzen würde, dass wirksame Blutspiegel
von Cefuroxim über
längere
Zeit aufrechterhalten werden und dass die Eliminierung/Ausscheidung
von Cefuroxim aus dem Körper
durch den Einsatz von Probenecid als Adjuvans verringert und dadurch
die wirksamen Blutspiegel von Cefuroxim länger aufrechterhalten werden.
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Die
vorliegende Erfindung zielt weiters darauf ab, die Einschränkung der
Neigung von Cefuroximaxetil, durch rasche Zersetzung der Tablette
zu gelieren, zu überwinden
und dennoch die Freisetzung des Arzneimittels durch Teilchenbeschichtung
zu steuern, wodurch sich die Zusammensetzung im Magen durch Kontakt
mit der gastrointestinalen Flüssigkeit
zersetzen und so zu beschichteten Retardkörnchen mit selektiven Beschichtungen
führen
würde,
um den Arzneimittelwirkstoff langsam über eine erwünschte Zeitspanne
freizusetzen und somit seine therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß dem grundlegenden
Aspekt der vorliegenden Erfindung wird demnach eine sich rasch zersetzende,
orale Retardzusammensetzung, umfassend ein Kernmaterial, das als
Retardform vorhandenes Cefuroximaxetil und gegebenenfalls Probenecid
enthält,
bereitgestellt, wobei die Retardform Folgendes umfasst:
- a) eine Außenbeschichtung
aus einem Copolymer, ausgewählt
aus wässrigen
Dispersionen von darmlöslichen
Methacrylsäure-
und anionischen Methacrylsäureester-Copolymeren mit Carboxygruppen
als funktioneller Gruppe, oder Gemischen davon; und
- b) eine Innenbeschichtung aus einem Retard-Copolymer, ausgewählt aus
wässrigen
Dispersionen von pH-unabhängigen
neutralen Acrylat- und Methacrylat-Copolymeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe
als funktioneller Gruppe, oder Gemischen davon.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zersetzt sich rasch in
Retard-Cefuroximaxetilkörnchen.
Die Retard-Eigenschaft wird durch Beschichtung des Cefuroximaxetil-Kernmaterials
mit einer wässriger Dispersion
von Methacrylsäure-Copolymeren
erhalten. Die Formulierung erfolgt so, dass das Gelieren von Cefuroximaxetil
durch Kontakt mit wässrigem
Medium verhindert wird, gleichzeitig die gezielte Freisetzung von Cefuroximaxetil
erreicht wird und Probenecid die Reduzierung der Eliminierungsrate
von Cefuroximaxetil unterstützt,
um lang anhaltende Blutspiegel bereitzustellen. Zusätzlich umfasst
die Zusammensetzung weiters eine oder mehrere wasserlösliche und/oder
wasserdispergierbare Verdünnungsmittel,
worin die Mengen an Methacrylsäure-Copolymeren
und Verdünnungsmitteln
so gewählt
werden, dass das Cefuroximaxetil mit einer für die einmal tägliche Verabreichung
der pharmazeutischen Zusammensetzung geeigneten Geschwindigkeit freigesetzt
wird.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zersetzt sich rasch und
verhindert dadurch das Gelieren des Arzneimittels und ermöglicht gleichzeitig
eine kontrollierte Freisetzung von Cefuroximaxetil über eine
längere
Zeitspanne hinweg. Die beschichteten Körnchen setzen den Wirkstoff
auf kontrollierte Weise frei. Die therapeutisch wirksamen Blutspiegel
des Wirkstoffes können
durch den Einsatz von Probenecid als antibiotischem Zusatzstoff
weiter verlängert
werden. Folgend werden die herausragenden Eigenschaften der Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung genannt, welche die erwünschte einmal
täglich
zu verabreichende Zusammensetzung von Cefuroximaxetil bereitstellt:
- i) rasche Zersetzung der Zusammensetzung, um
das Gelieren von Cefuroximaxetil zu vermeiden
- ii) beschichtete Retardkörnchen,
die mehr als eine Beschichtung aufweisen, die nach der Zersetzung
der Zusammensetzung entstehen und kontinuierliche Freisetzung über eine
Zeitspanne ermöglichen
- iii) darmlösliche
Außenbeschichtung
zur Steuerung der anfänglich
raschen Freisetzung des Wirkstoffes in einer sauren Umgebung
- iv) polymere Innenbeschichtung aus einem pH-unabhängigen Copolymer
zur anschließenden
Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffes
- v) gegebenenfalls Einsatz von Probenecid als antibiotisches
Adjuvans zur Reduzierung der Eliminierungsgeschwindigkeit von Cefuroxim
und somit zur Bereitstellung länger
anhaltender Blutspiegel.
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Die
Ausscheidung von Cephalosporinen oder anderen β-Lactam-Antibiotika, die über die
renale tubuläre
Sekretion ausgeschieden werden, wird reduziert, wenn es gleichzeitig
mit Probenecid verabreicht wird, was zu einer erhöhten und
verlängerten
antibiotischen Serumkonzentration und einer verlängerten Halbwertszeit führt.
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Da
Antibiotika hoch zu dosieren und häufig zu verabreichen sind,
waren Arzneimittel freisetzende Systeme mit verlängerter Freisetzung bezüglich der
Reduzierung der Dosierungsfrequenz nicht sehr erfolgreich. In der
vorliegenden Erfindung wird eine einmal tägliche Verabreichung von Cefuroximaxetil
entweder durch Steuerung der Freisetzung durch Beschichten mit Methacrylat-Polymeren
oder durch Kombination der Steuerung der Freisetzung und des Einsatzes
eines selektiven Zusatzstoffes, Probenecid, um die Eliminierung
von Cefuroximaxetil aus dem Körper
hinauszuzögern,
erreicht.
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Ein
anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur
Herstellung einer sich rasch zersetzenden, oralen Retardzusammensetzung,
umfassend ein als Retardform vorhandenes Cefuroximaxetil, bereit,
das das Aufspritzen einer wässrigen
Dispersion einer inneren Polymerbeschichtung auf ein Fließbett aus
Cefuroximaxetil-Kernmaterial, Wiedergewinnen und Trocknen des beschichteten
Kernmaterials und Auftragen einer wässrigen Dispersion eines äußeren Polymerbeschichtungsmaterials
auf ein Fließbett
aus dem getrockneten Material und Trocknen der beschichteten Teilchen
umfasst.
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Ein
anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt unterschiedliche
Arten der sich rasch zersetzenden, oralen Retardzusammensetzung
von Cefuroximaxetil in Form von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten
bereit, die jedem der nachstehend genannten Prozessschritte unterzogen
werden:
- i) Zusammenmischen von Cefuroximaxetil,
Verdünnungsmitteln
und Benetzungsmitteln zur Bildung einer Mischung, weiters Komprimieren
oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren
oder Beschichten in einem Fließbettreaktor
unter Einsatz von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren,
Gleitendmachen der Körnchen
und Komprimieren zu monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.
- ii) Zusammenmischen von Cefuroximaxetil, Verdünnungsmitteln
und Benetzungsmitteln zur Bildung einer Mischung, weiters Komprimieren
oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten der Körnchen durch Feuchtgranulieren
oder Beschichten in einem Fließbettreaktor
unter Einsatz von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren,
Gleitendmachen der Körnchen
und Komprimieren zu Tabletten gemeinsam mit sofort Probenecid freisetzenden
Körnchen
zur Bildung von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.
- iii) Zusammenmischen von Probenecid, Verdünnungsmittel und Abbaumittel,
Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Beschichten
der Körnchen
durch Feuchtgranulieren oder Beschichten in einem Fließbettreaktor
unter Einsatz von Copolymeren a) und b), weiters Trocknen, Klassieren,
Gleitendmachen der Körnchen
und Komprimieren zu Tabletten gemeinsam mit beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen zur
Bildung von monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten.
- iv) Zusammenmischen von Probenecid, Verdünnungsmittel und Abbaumittel,
Komprimieren oder Feuchtgranulieren, Klassieren und Vermischen mit
Gleitmittel und Komprimieren der Mischung zu Tabletten gemeinsam
mit beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen zur Bildung von monolithischen
oder doppelschichtigen Tabletten.
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Die
wirksame einmal täglich
zu verabreichende Dosis von Cefuroxim, die durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung
verabreicht werden kann, enthält
1,0 g Cefuroxim allein oder 1,0 g Cefuroxim und 1,0 g Probenecid.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine graphische Darstellung, die das Auflösungsprofil von Cefuroxim veranschaulicht,
wenn Eudragit RS 30 D, Eudragit RL 30 D und Eudragit L 30 D-55 einzeln
oder in Kombination miteinander eingesetzt werden.
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2 ist
eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Cefuroxim in
die Blutbahn über
eine Zeitspanne hinweg für
eine erfindungsgemäße probenecidhältige Zusammensetzung
veranschaulicht.
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3 ist
eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Cefuroxim in
die Blutbahn über
eine Zeitspanne hinweg für
eine erfindungsgemäße Zusammensetzung
ohne Probenecid veranschaulicht.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ZUSAMMENSETZUNG
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
wird in Form einer sich rasch zersetzenden Tablette realisiert,
die außerdem
eine Retardform aus Cefuroximaxetil, Methacrylsäure-Copolymeren, wasserlöslichen und/oder
wasserdispergierbaren Verdünnungsmitteln,
geeigneten Abbaumitteln, pharmazeutisch akzeptablen Tablettenexzipienten
und gegebenenfalls Probenecid bereitstellt.
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Die
vorliegende Erfindung wird entweder durch das Steuern des Freisetzens
von Cefuroximaxetil oder durch eine Kombination aus Steuern des
Freisetzens und Reduzieren der Ausscheidung aus dem Körper durchgeführt, um
lang anhaltende Blutspiegel zu erreichen.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst
als Retardform Cefuroximaxetil-Körnchen,
die mit Methacrylsäure-Copolymeren
beschichtet sind, gegebenenfalls in Kombination mit Probenecid in
Retardform oder in Form von sofort freisetzenden Probenecids. Die
Retard-Beschichtungen werden aus wässrigen Dispersionen von Methacrylsäure-Copolymeren
gewonnen. Der Einsatz von beschichtetem Cefuroximaxetil zögert seine
Ausscheidung aus dem Körper
weiter hinaus.
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Beispiele
für andere
Cephalosporin-Antibiotika, die eingesetzt werden können, umfassen
Cephalexin, Cefaclor, Cefamandol, Cefoxitin, Cephalothin, Moxalactam,
Cephapirin, Ceftizoxim, Cefonicid und pharmazeutisch annehmbare
Hydrate, Salze oder Ester davon. Beispiele anderer β-Lactam-Antibiotika,
die eingesetzt werden können,
sind Amoxicillin, Ampicillin und Cloxacillin. Die Erfindung kann
für einen
Wirkstoff zweckdienlich sein, der dazu tendiert, durch Kontakt mit
wässrigem
Medium zu gelieren.
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Das
Probenecid kann als ein antibiotisches Adjuvans zur Reduktion der
Ausscheidungsgeschwindigkeit und zur Anhebung der Halbwertszeit
des therapeutischen Wirkstoffes Cefuroxim eingesetzt werden.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung enthält
die pharmazeutische Zusammensetzung Cefuroximaxetil in einer Menge
von etwa 30 bis etwa 80 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
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Darüber hinaus
kann Cefuroximaxetil in einer Menge von 250 mg bis 1000 mg pro Tablette
vorhanden sein.
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Eudragit
L und S umfassen anionische Acryl/Methacrylsäure-Copolymere mit Carboxygruppen,
wobei sie bei einem pH-Wert von über
5,5 bzw. 7,0 löslich
werden.
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Genauer
beschrieben ist Eudragit ein Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat) mit
einem Molverhältnis
von 1:1 und einem Molekulargewicht von 135.000 oder eine Poly(ethylacrylat-methacrylsäure) mit
einem Molverhältnis
der monomeren Einheiten von 1:1 und einem Molekulargewicht von 250.000.
Eudragit S ist ein Poly(methacrylsäure-methylmethacrylat) mit
einem Molverhältnis
der Monomereinheiten von 1:2 und einem Molekulargewicht von 135.000.
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Eudragit
RS und RL sind unlösliche,
aber quellfähige
neutrale Acryl/Methacrylsäure-Copolymere mit als
Chloriden vorhandenen quaternären
Ammoniumgruppen, die im physiologischen Bereich von etwa 1 bis 8 vollständig dissoziieren.
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Genauer
beschrieben ist Eudragit RL ein Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)
mit einem Molverhältnis
der Monomereinheiten von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von
150.000. Eudragit RS ist ein Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)
mit einem Molverhältnis
von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden die Methacrylsäure-Copolymere aus der aus
Poly(ethylacrylat-methacrylsäure)-
und Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)-Copolymeren
bestehenden Gruppe ausgewählt.
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Eudragit
RL und RS werden auf dem Gebiet der Erfindung eingesetzt, um wasserunlösliche Filmbeschichtungen
für Retard-Produkte
zu bilden. Eudragit-RL-Filme sind durchlässiger als Eudragit RS. In
der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus stark und schwach
durchlässigen
Copolymeren eingesetzt, um einen Film mit unterschiedlicher Durchlässigkeit
zu erhalten.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die innere Polymerbeschichtung
ein Gemisch aus einem ersten Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)
mit einem Molverhältnis
von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000, und einem zweiten
Copolymer, Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)
mit einem Molverhältnis
von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000; das Verhältnis des
zweiten Copolymers zum ersten Copolymer befindet sich im Bereich
von 1:1 bis 1:10 und noch bevorzugter im Bereich von 1:1 bis 1:8.
Die durch Einsatz dieser beiden Polymere hergestellte Filmbeschichtung
stellt eine pH-unabhängige
Freisetzung von Cefuroximaxetil bereit. Diese innere Polymerbeschichtung ist
essenziell, um eine über eine
Zeitspanne hinweg anhaltende Freisetzung des Wirkstoffes zu erreichen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die äußere Polymerbeschichtung eine
Poly(ethylacrylat-methacrylsäure)
mit einem Molverhältnis
von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 und
ein filmbildendes Acrylharz-Polymer, das die Freisetzung des Wirkstoffes beim
im Magen vorhandenen pH-Wert steuert. Diese äußere darmlösliche Polymerbeschichtung
wird bereitgestellt, um die anfänglich
rasche Freisetzung des Wirkstoffes in einer sauren Umgebung zu steuern.
Steigt der pH-Wert allmählich,
so wird die gesamte Beschichtung gelöst, und die Freisetzungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffes steigt an, und um die Freisetzung des Wirkstoffes
nach dieser Phase zu steuern, wird eine Innenbeschichtung aus pH-unabhängigen Polymeren
eingesetzt.
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In
einer wiederum bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird die Acryl-Innenbeschichtung aus
einem Gemisch von zwei Acrylharzlacken, die in Form von wässrigen
Dispersionen eingesetzt werden und im Handel bei Rohm Pharma unter
der Handelsbezeichnung Eudragit RL 30 D und Eudragit RS 30 D erhältlich sind,
und die Acryl-Außenbeschichtung
aus einer wässrigen
Acrylat-Dispersion, im Handel bei Rohm Pharma unter der Handelsbezeichnung
Eudragit L 30 D-55 erhältlich,
gewonnen. Diese Copolymere sind in der Zusammensetzung jeweils in
einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%,
bezogen auf die Retardform, vorhanden.
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Die
Eudragit-RL/RS-Dispersionen können
miteinander in einem erwünschten
Verhältnis
vermischt werden, um schließlich
eine Retardform von Cefuroxim zu erhalten, die ein wünschenswertes
Auflösungsprofil aufweist.
Das Auflösungsprofil
einer erfindungsgemäß hergestellten
Zusammensetzung kann durch Veränderung
der relativen Menge der unterschiedlichen Acryllacke, die in der
Beschichtung integriert sind, auf die gewünschte Geschwindigkeit eingestellt
werden.
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Die
zur Beschichtung eingesetzte wässrige
Polymerdispersion kann auch Additive wie Weichmacher beinhalten.
Weichmacher werden eingesetzt, um der Polymerbeschichtung filmformende
Eigenschaften und um der Filmbeschichtung größere Integrität und Elastizität zu verleihen.
Beispiele für
Weichmacher, die in erfindungsgemäßen Beschichtungen eingesetzt
werden können,
sind Triethylcitrat, Triacetin, Diethylphthalat, Lanolin, Mineralöl, Glycerin,
Polyethylenglykol, Propylenglykol und Chlorbutanol. Der bevorzugte
Weichmacher ist Trietylcitrat.
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Die
Menge der in der wässrigen
Dispersion vorhandenen Weichmacher kann sich auf 1 bis 20 Gew.-%, bezogen
auf das trockene Polymer, belaufen. Vorzugsweise ist der Weichmacher
in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das trockene
Polymer, vorhanden.
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Im
Versuch, eine Retardzusammensetzung zu entwickeln, wurden Versuche
unter Einsatz der oben genannten Eudragit-Polymere alleine in Kombination
miteinander durchgeführt.
Die unter Einsatz von 15 Gew.-% Eudragit RS 30 D (i); 12 Gew.-%
Eudragit RL 30 D (ii); 12 Gew.-% Eudragit L 30 D-55 (iii); 2 und
8 Gew.-% von (i) und (ii); 1, 5 und 4 Gew.-% von [(i+ii) + iii];
und 0,5, 2,5 und 4 Gew.-% von [(i+ii) + iii] der Retardform erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und in 1 graphisch
dargestellt.
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Wurde
Eudragit RS 30 D einzeln eingesetzt, so konnte beobachtet werden,
dass die Wirkstofffreisetzung sowohl bei saurem als auch bei basischem
pH-Wert gering war. Das Freisetzungsprofil veränderte sich mit einer Veränderung
der Konzentration von Eudragit RS 30 D nicht sehr stark. Da Eudragit
RL 30 D durchlässiger
als Eudragit RS 30 D ist, wurde Eudragit RL 30 D alleine eingesetzt,
um das Freisetzungsprofil zu überprüfen. Hier
ging die anfängliche
Freisetzung bei saurem pH-Wert sehr rasch vonstatten, wurde jedoch
in einer späteren
Phase unerwünschterweise
verzögert.
Um das erwünschte
Wirkstoff-Freisetzungsprofil zu erhalten, wurden weitere Versuche
unternommen, wobei darmlösliches,
polymeres Eudragit L 30 D-55 eingesetzt wurde, um die Freisetzung
in der anfänglichen
Phase zu optimieren, und eine Kom bination aus pH-unabhängigen Polymeren,
Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D, um die Freisetzung in einer
späteren
Phase aufrechtzuerhalten. Die Kombination der pH-abhängigen und
pH-unabhängigen
Copolymere ist maßgeblich, um
die Einschränkungen,
die mit deren isoliertem Einsatz einhergehen, zu umgehen. Die eingesetzten
Eudragit-Polymere wurden von Rohm Pharma GmbH Westerstadt, Westdeutschland,
hergestellt.
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Tabelle
1 – %
Freisetzung des Wirkstoffes
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis der Innenbeschichtung
zur Außenbeschichtung
im Bereich von 1:0,3 bis 1:5.
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In
einer noch bevorzugteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung liegt das Verhältnis der Innenbeschichtung
zur Außenbeschichtung
im Bereich von 1:0,5 bis 1:4.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Retardform der pharmazeutischen
Zusammensetzung von etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und
etwa 1 bis etwa 30 Gew.-% eines Gemischs aus Methacrylsäure-Copolymeren
a) und b), worin die einzelnen Copolymere in der Zusammenset zung
in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%,
bezogen auf die Retardform, vorhanden sind.
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In
einer noch bevorzugteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Retardform der pharmazeutischen
Zusammensetzung von etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und
etwa 1 bis 25 Gew.-% eines Gemischs aus Methacrylsäure-Copolymeren
a) und b), worin die innere Polymerbeschichtung etwa 1 bis etwa
12 Gew.-% und die äußere Polymerbeschichtung
etwa 2 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, umfassen.
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In
einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung umfasst die Retardform der pharmazeutischen Zusammensetzung
etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% Cefuroximaxetil und etwa 1 bis etwa 20
Gew.-% eines Gemischs aus Methacrylsäure-Copolymeren a) und b),
worin die innere Polymerbeschichtung etwa 1 bis 9 Gew.-% und die äußere Polymerbeschichtung
etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, umfassen.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Innenbeschichtung ein Gemisch
aus Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) mit
einem Molverhältnis
von 1:2:0,2 und einem Molekulargewicht von 150.000 im Bereich von
etwa 1 bis etwa 8 Gew.-% und Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat-trimethylammonioethylmethacrylatchlorid)
mit einem Molverhältnis
von 1:2:0,1 und einem Molekulargewicht von 150.000 im Bereich von
etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung enthält
die äußere Polymerbeschichtung
Poly(ethylacrylat-methacrylsäure)
mit einem Molverhältnis
von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 im
Bereich von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
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In
wiederum einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung enthält
die äußere Polymerbeschichtung
Poly(ethylacrylat-methacrylsäure)
mit einem Molverhältnis
von 1:1 und einem mittleren Molekulargewicht von etwa 250.000 im
Bereich von etwa 2 bis etwa 8 Gew.-%, bezogen auf die Retardform.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung Probenecid in
Retardform oder in sofort freisetzender Form in einer Menge von
etwa 250 mg bis etwa 1000 mg beinhalten.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung ein oder mehrere pharmazeutisch
annehmbare Arzneimittelträger
in einer Menge von etwa 1 bis etwa 25 Gew.-% des Gesamtgewichtes
der Zusammensetzung enthalten. Diese Arzneimittelträger können wasserlösliche oder
wasserdispergierbare Verdünnungsmittel
sein. Beispiele für
wasserlösliche
Verdünnungsmittel,
die erfindungsgemäß eingesetzt
werden können,
umfassen Lactose, Mannit, Glucose, Sorbit, Maltose, Dextrate, Dextrine
und dergleichen. Wasserdispergierbare Verdünnungsmittel beziehen sich
auf unlösliche
pharmazeutische Arzneimittelträger,
die in Wasser leicht dispergieren, wie z. B. mikrokristalline Cellulose,
Stärke,
vorgelatinierte Stärke, Magnesiumaluminiumsilicate
und dergleichen.
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Vorzugsweise
enthält
die Retardform der Zusammensetzung pharmazeutisch annehmbare, wasserdispergierbare
Verdünnungsmittel
im Bereich von etwa 5 bis etwa 25 Gew.-%.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch ein geeignetes
wasserlösliches
oder wasserdispergierbares Bindemittel in einer Menge von etwa 1
bis etwa 5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung enthalten. Beispiele
für wasserlösliche Bindemittel,
die eingesetzt werden können,
umfassen Akaziengummi, Dextrine, Gelatine, flüssige Glucose, Maltodextrin,
Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid und dergleichen. Beispiele
für wasserdispergierbare
Bindemittel, die eingesetzt werden können, umfassen Methylcellulose,
Carboxymethylcellulo se, Hydroxypropylcellulose und dergleichen.
Das bevorzugte Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch Tablettengleitmittel
in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, entweder
einzeln oder in Verbindung mit dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
enthalten. Gleitmittel, die eingesetzt werden können, umfassen Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat,
kolloides Siliciumdioxid, Calciumstearat, Zinkstearat, hydriertes
Pflanzenöl,
Polyethylenglykol, Mineralöl
und dergleichen. Bevorzugterweise wird das Gleitmittel aus Talk,
Stearinsäure,
Magnesiumstearat, kolloidem Siliciumdioxid und hydriertem Pflanzenöl ausgewählt.
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Die
erfindungsgemäße Retardform
enthält
ein Benetzungsmittel in einer Konzentration im Bereich von etwa
0,1 bis etwa 4 Gew.-%. Vorzugsweise ist das Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat.
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Die
erfindungsgemäße Retardzusammensetzung
wird so formuliert, dass sie sich rasch in Retardkörnchen zersetzt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann Abbaumittel im Bereich von etwa 1 bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise
von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
enthalten. Das Abbaumittel kann aus Natriumstärkeglykolat, vernetztem Polyvinylpyrrolidon,
Kartoffelstärke,
entfettetem Sojabohnenextrakt, vernetztem Carboxymethylcellulose-Natrium,
wobei Croscarmellose-Natrium besonders bevorzugt wird, ausgewählt werden.
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Der
Probenecidteil der Verbindung, der den Wirkstoff sofort freisetzt,
wird durch Mischen von Probenecid und einem oder mehreren wasserlöslichen
oder wasserdispergierbaren Verdünnungsmitteln
hergestellt; die Mischung wird durch Komprimieren oder Feuchtgranulieren
mit einem geeigneten Bindemittel granuliert und danach gesiebt,
und die erhaltenen Körnchen
werden gleitend gemacht. Das feingesiebte Material, das in der Mischung
enthalten ist, macht etwa 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10
bis 20 Gew.-%, aus.
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Wechselweise
kann Probenecid als Retardform vorhanden sein, die durch Mischen
von Probenecid mit einem wasserdispergierbaren Verdünnungsmittel
hergestellt und durch Feuchtgranulieren mit einem geeigneten Bindemittel
oder durch Komprimieren granuliert wird, um Körnchen zu erhalten. Die resultierenden Körnchen werden
klassiert und dann mit Methacrylatbeschichtungen unter Einsatz von
Feuchtgranulierverfahren oder Fließbettreaktoren beschichtet,
um beschichtete Probenecidkörnchen
zu erhalten.
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Die
Retardkörnchen
der Zusammensetzung werden durch Mischen von Cefuroximaxetil und
geeigneten Arzneimittelträgern,
anschließendem
Kompaktieren (z. B. durch Walzkompaktieren), um Blättchen zu
bilden, oder direktem Komprimieren, um Formlinge zu erhalten, oder
Feuchtgranulieren mit einem geeigneten Bindemittel, z. B. Polyvinylpyrrolidon,
hergestellt. Die Körnchen
werden durch Zerbrechen der kompaktierten Formlinge oder Blättchen hergestellt
und durch Sieben durch ein Sieb oder auf einem schwingenden Granulator
erhalten. Die Beschichtung der Körnchen
kann durch Feuchtgranulieren mit Methacrylaten in einem Planetenmischer
oder durch den Einsatz eines Fließbettreaktors erlangt werden.
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Das
Beschichten der Körnchen
durch das Feuchtgranulierverfahren besteht aus dem Feuchtgranulieren
der vorkompaktierten und klassierten Mischung, die sich aus Cefuroximaxetil
und geeigneten pharmazeutischen Arzneimittelträgern zusammensetzt, wobei wässrige Dispersionen
aus gering und hoch durchlässigen, pH-unabhängigen Eudragitarten,
z. B. Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D, eingesetzt werden,
in einem Planetenmischer. Die feuchte Masse wird durch zehn Netze
gesiebt und getrocknet. Diese Körnchen
werden weiter granuliert, wobei eine wässrige Dispersion darmlöslichen
Eudragits (z. B. Eudragit L 30 D-55) eingesetzt wird. Die feuchte
Masse wird durch ein Sieb mit Mesh 10 gesiebt und getrocknet. Diese
Körnchen
werden unter Verwendung von darmlöslichen Eudragitarten, z.B.
Eudragit L 30 D-55, weiter granuliert. Die feuchte Masse wird durch
ein Sieb mit Mesh 10 gesiebt und getrocknet. Die daraus erhaltenen
beschichteten Retardkörnchen werden
klassiert und mit sofort Probenecid freisetzenden Körnchen oder
Probenecidkörnchen
der Retardform zu einer Zusammensetzung, die Probenecid enthält, vermischt.
Die Mischung kann weiters gleitend gemacht werden, bevor sie zu
Tabletten komprimiert wird. Für
eine Zusammensetzung ohne Probenecid können die beschichteten Cefuroximaxetil-Retardkörnchen mit
Arzneimittelträgern
und Gleitmitteln vermischt werden, bevor sie zu Tabletten komprimiert
werden. Die in der Mischung beinhalteten Feinteilchen können etwa
10 bis etwa 30 Gew.-% der Retardform und für den Probenecidteil etwa 10
bis etwa 20 Gew.-% ausmachen. Die Feinteilchen weisen eine Teilchengröße von weniger
als 250 μm
auf. Die Körnchen
werden zu einzelnen monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten
komprimiert.
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Wechselweise
können
die beschichteten Körnchen
durch gesondertes Beschichten in einem Fließbettreaktor hergestellt werden.
Die vorkompaktierte und klassierte Mischung, die sich aus Cefuroximaxetil
und geeigneten pharmazeutischen Arzneimittelträgern zusammensetzt, wird in
einem Fließbettreaktor
beschichtet. Die Eintritts- und Austrittslufttemperatur des Fließbettreaktors
sollte zwischen 40 °C
und 65 °C
bzw. zwischen 20 °C
und 40 °C
gehalten werden. Die bevorzugten Eintritts- und Austrittslufttemperaturen
liegen zwischen 55 °C
und 65 °C
bzw. zwischen 30 °C
und 40 °C.
Die Luftzufuhrgeschwindigkeit wird so eingestellt, dass die Teilchen
im suspendierten Zustand gehalten werden und das Fließbett bei
der gewünschten
Temperatur gehalten wird. Die wässrige
Dispersion gering und hoch durchlässiger, pH-unabhängiger Eudragitformen,
wie z. B. Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D, wird auf die aufgewirbelten
Teilchen mit solch einer Geschwindigkeit aufgesprüht, dass
die Teilchen im besten Fall eine vollständige Beschichtung erhalten,
und die Teilchen werden getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden
weiters beschichtet, wobei eine wässrige Dispersion darmlöslichen
Eudragits, wie z. B. Eudragit L 30 D-55, eingesetzt wird. Die somit erhaltenen
beschichteten Retardkörnchen
werden klassiert, gleitend gemacht und mit sofort Probenecid freisetzenden
Körnchen
oder Probenecidkörnchen
der Retardform vermischt, um eine probenecidhältige Zusammensetzung zu erhalten.
Für eine
Zusammensetzung ohne Probenecid können die beschichteten Cefuroximaxetil-Körnchen der
Retardform mit Arzneimittelträgern
und Gleitmitteln vermischt werden, bevor sie zu Tabletten komprimiert
werden. Die in der Mischung enthaltenen Feinteilchen machen etwa
10 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf die Retardform, und für den Probenecidteil
etwa 10 bis 20 Gew.-% aus. Die Feinteilchen weisen eine Teilchengröße von weniger
als 250 μm
auf. Die Körnchen
werden zu einzelnen monolithischen oder doppelschichtigen Tabletten
komprimiert.
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Vorzugsweise
weisen zumindest 80 % der Körnchen
vor der Beschichtung eine Größe von etwa
650 bis etwa 850 μm
auf, und nicht weniger als 70 % der beschichteten Körnchen fallen
in den Größenbereich
von etwa 650 bis etwa 850 μm.
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Das
in die Zusammensetzungen inkorporierte Cefuroximaxetil wird vorzugsweise
in der amorphen Form eingesetzt.
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Die
erfindungsgemäß hergestellte
Retardformulierung kann einmal täglich
verabreicht werden. Die therapeutisch wirksame, einmal täglich zu
verabreichende Dosis von Cefuroxim, das durch erfindungsgemäße Zusammensetzungen
verabreicht werden kann, beläuft
sich auf 1 g Cefuroxim alleine oder 1 g Cefuroxim und 1 g Probenecid.
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Eine
In-vivo-Untersuchung wurde nach dem Essen an acht freiwilligen,
gesunden Personen durchgeführt,
um die biologische Verfügbarkeit
von erfindungsgemäß hergestellten
Cefuroximaxetil-Zusammensetzungen zu testen. 2 zeigt
in einem Liniendiagramm die erhaltenen Ergebnisse der mittleren
Plasmakonzentration von Cefuroxim über die Zeit (in Stunden) für eine probenecidhältige Zusammensetzung.
Es konnte daraus erkannt werden, dass die wirksame Plasmakonzentration
von Cefuroxim 16 Stunden lang aufrechterhalten wird, wenn den freiwilligen
Testpersonen die erfindungsgemäße, probenecidhältige Zusammensetzung
verabreicht wurde.
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3 zeigt
in einem Liniendiagramm die erhaltenen Ergebnisse der mittleren
Plasmakonzentration von Cefuroxim über die Zeit (in Stunden) für eine Zusammensetzung
ohne Probenecid. Es konnte daraus erkannt werden, dass die wirksame
Plas makonzentration von Cefuroxim 12 Stunden lang aufrechterhalten
wird, wenn den freiwilligen Testpersonen die erfindungsgemäße Zusammensetzung
ohne Probenecid verabreicht wurde. Dies zeigt also, dass sowohl
die mit als auch die ohne Probenecid entwickelte Zusammensetzung
den Anforderungen einer einmal täglich
zu verabreichenden Dosierung gerecht wird.
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Für Lactam-Antibiotika
wurde berichtet (W.A. Craig, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 25,
213 (1996)), dass eine bakteriologische Wirksamkeit von 90–100 % erreicht
wird, wenn T/MHK 40–50
% des Dosierungsintervalls oder mehr ausmacht. In einigen Fällen kann
die T/MHK mit 30 % auch wirksam sein.
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Für erfindungsgemäße Zusammensetzungen
ohne Probenecid beläuft
sich die T/MHK auf 33 % und die der probenecidhältigen Zusammensetzung auf
43 %. Die T/MHK einer Zusammensetzung ohne Probenecid ist mit der
von gewöhnlichem
Cefuroxim vergleichbar, und für
eine probenecidhältige
Zusammensetzung sind die Werte höher.
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Obwohl
die Formulierungen mit und ohne Probenecid dem Kriterium für einmal
tägliche
Verabreichung gerecht werden, weist die probenecidhältige Formulierung
höhere
Wirksamkeit auf.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Die Beispiele sollen nicht als Einschränkung des Schutzumfanges der
Erfindung betrachtet werden.
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Beispiele
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Die
in den nachstehend gegebenen Beispielen 1 bis 5 erläuterten
Tabletten wurden auf Cefuroximfreisetzung in 900 ml 0,07 N Salzsäure eine
Stunde lang getestet, wonach das Auflösungsmedium durch einen pH-6,8-Phosphatpuffer
(USP-Gerät
des Typs II) ersetzt wurde, und wurden bei 75 Umdrehungen je Minute
rotieren gelassen.
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Weiters
wurden neue Proben auf Probenecidfreisetzung analysiert, wobei 900
ml eines pH-6,8-Phosphatpuffers unter Einsatz eines USP-Gerätes des
Typs II bei 75 Umdrehungen je Minute eingesetzt wurden. Die Auflösungsergebnisse
sind für
jedes Beispiel in den jeweiligen Tabellen ersichtlich.
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Probenecidhältige Tabletten
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Verfahren für Beispiel
1 und 2
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Bestandteile
1) bis 3) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die daraus
erhaltene Mischung wurde mit hydriertem Pflanzenöl gleitend gemacht und unter
Einsatz eines Walzkompaktierers kompaktiert. Die daraus erhaltenen
Formlinge wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate
durch Feuchtgranulierung oder in einem Fließbettreaktor eingesetzt, um
beschichtete Körnchen
zu erhalten.
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Bestandteile
8) bis 10) wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt, auf einem
Walzkompaktierer kompaktiert und klassiert. Beide Körnchenarten
wurden vermischt, restliche Arzneimittelträger wurden zugegeben, gleitend
gemacht und zu Tabletten komprimiert.
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Beispiel 3
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Bestandteile
1) bis 3) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die erhaltene
Mischung wurde mit hydriertem Pflanzenfett gleitend gemacht und
mittels eines Walzkompaktierers kompaktiert. Die daraus erhaltenen
Formlinge wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate
verwendet.
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Bestandteile
8) und 9) wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt und mit einer
Polyvinylpyrrolidon-Lösung
in Isopropylalkohol in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden
klassiert und mit Cefuroximaxetil-Retardkörnchen vermischt, restliche
Arzneimittelträger
wurden zugegeben, gleitend gemacht und zu Tabletten komprimiert.
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Beispiel 4
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Bestandteile
1) und 2) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt, die Mischung
wurde unter Einsatz einer Natriumlaurylsulfat-Lösung in Wasser, gefolgt von
einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung
in Wasser in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden
klassiert und zur Beschichtung mit Methacrylaten unter Einsatz von
Triethylcitrat als Weichmacher in einem Fließbettreaktor eingesetzt, um
beschichtete Körnchen
zu erhalten.
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Bestandteile
9) und 10) wurden durch ein Sieb mit Mesh 30 gesiebt und mit einer
Polyvinylpyrrolidon-Lösung
in Isopropylalkohol in einem Planetenmischer granuliert. Die Körnchen wurden
klassiert und mit Cefuroximaxetil-Körnchen der Retardform vermischt,
restliche Arzneimittelträger
wurden zugegeben, die Mischung wurde gleitend gemacht und anschließend zu
Tabletten komprimiert.
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Beispiel 5
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Cefuroximaxetil
und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein Sieb mit Mesh 40
gesiebt. Die Mischung wurde unter Einsatz einer Natriumlaurylsulfat-Lösung in
Wasser, gefolgt von einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Wasser in einem Planetenmischer
granuliert. Die Körnchen
wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate in einem
Fließbettreaktor
eingesetzt, um beschichtete Körnchen
zu erhalten.
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Probenecid
und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein Sieb mit Mesh 30
gesiebt und unter Einsatz einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in
Isopropylalkohol granuliert. Die Körnchen wurden klassiert und
zur Beschichtung durch Methacrylate in einem Fließbettreaktor
eingesetzt.
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Die
resultierenden Cefuroximaxetil- und Probenecidkörnchen wurden vermischt, restliche
Arzneimittelträger
wurden zugegeben, die Mischung wurde gleitend gemacht und anschließend zu
Tabletten komprimiert.
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Tabletten ohne
Probenecid
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Beispiel 6
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Bestandteile
1) bis 3) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt. Die erhaltene
Mischung wurde unter Einsatz von hydriertem Pflanzenöl gleitend
gemacht und mittels eines Walzkompaktierers kompaktiert. Die erhaltenen
Formlinge wurden klassiert und zur Beschichtung durch Methacrylate
eingesetzt, um beschichtete Körnchen
zu erhalten. Diese Körnchen
wurden mit den restlichen Arzneimittelträgern vermischt, gleitend gemacht
und zu Tabletten komprimiert.
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Die
Tabletten wurden auf ihre Cefuroximfreisetzung in 900 ml 0,07 N
Salzsäure
eine Stunde lang getestet, wonach das Auflösungsmedium gegen einen pH-6,8-Phosphatpuffer
(USP-Gerät
des Typs II, 75 Umdrehungen je Minute) ersetzt wurde.
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Beispiel 7
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Bestandteile
1) und 2) wurden durch ein Sieb mit Mesh 40 gesiebt, die Mischung
wurde unter Einsatz einer Natriumlaurylsulfat-Lösung in Wasser, gefolgt von
einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung
in Wasser in einem Planetenmischer granuliert. Die Körn chen wurden
klassiert und durch Methacrylate in einem Fließbettreaktor beschichtet, um
beschichte Körnchen
zu erhalten. Diese Körnchen
wurden mit den restlichen Arzneimittelträgern vermischt, gleitend gemacht
und zu Tabletten komprimiert.
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Die
Tabletten wurden auf die Cefuroximfreisetzung in 900 ml 0,07 N Salzsäure eine
Stunde lang getestet, wonach das Auflösungsmedium durch einen pH-6,8-Phosphatpuffer
(USP-Gerät
des Typs II, 75 Umdrehungen je Minute) ersetzt wurde.
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