AT5350U1

AT5350U1 - Medikament zur oralen verabreichung

Info

Publication number: AT5350U1
Application number: AT0028501U
Authority: AT
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1994-04-23
Filing date: 2001-04-11
Publication date: 2002-06-25
Also published as: SI0758235T1; IL113433A0; FI964249A7; IL113433A; AU2406895A; AP564A; EP1093813B1; ES2161288T3; EP1243267A3; ATE203161T1; CZ309096A3; PT1093813E; MA23528A1; BR9507502A; DE69528204T2; ATE223706T1; FI964249A0; DK0978276T3; HUT76335A; ES2152485T3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung, die eine kompaktierte Mischung aus Amoxicillin und Clavulanat enthält und mit einem Filmüberzug versehen ist. Als letzter Verfahrensschritt wird der Tablettenkern mit einem in einem wässrigen Lösungsmittelsystem zubereiteten Filmüberzug überzogen.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente zur oralen Verabreichung zur Behand- lung bakterieller Infektionen umfassend Amoxicillin und Clavulanate. 



   Amoxicillin und seine Derivate, z.B. Amoxicillintrihydrat (z. B. GB 1241844A), sind als antibakterielle Wirkstoffe bekannt, die zur Behandlung von gram-negativen und gram-positiven bakteriellen Infektionen nutzbar sind. Clavulansäure und ihre Derivate z. B. ihre Salze wie   Kaliumclavulanat   sind bekannt (z. B. GB 1508977A) als   &num;-Lactamaseinhibitoren,   welche die Aktivität von   &num;-Lactamasen,   hergestellt durch Bakterien, inhibieren, und welche antibiotische Resistenz durch Zerstörung von   &num;-Lactamantibiotika   wie Amoxicillin verleihen. Die hierin ver- wendeten Begriffe "Amoxicillin" und "Clavulanat" schliessen, falls nicht anders spezifiziert, sowohl die freien Säuren als auch Derivate davon, wie Salze, ein.

   Die Verwendung von Clavu- lanat in Verbindung mit Amoxicillin verstärkt folglich die Effektivität von Amoxicillin. 



   Die Verwendung von Kaliumclavulanat in Kombination mit Amoxicillintrihydrat im Verhältnis Amoxicillin : Clavulansäure von 1:1bis 6 :1 (angegeben als Gewicht der Stammver- bindung Amoxicillin oder Clavulansäure; diese Terminologie wird in der gesamten Beschrei- bung falls nicht anders dargelegt verwendet) ist in GB 2005538A beschrieben.   Kaliumclavu-   lanat ist ein aussergewöhnlich schwierig formulierbares Material, da es äusserst hygroskopisch und feuchtigkeitsempfindlich ist. Zersetzung findet ohne weiteres in Gegenwart von Wasser und wässrigen Medien statt. 



   Bei bekannten Formulierungen von Amoxicillin und Clavulanat ist eine zur dreimal täglichen Verabreichung (i. e. "tid" Dosierung) vorgesehen. Es ist wünschenswert für unter anderem die Bequemlichkeit für und Akzeptanz durch die Patienten, dass solche Formulierungen zur zweimal täglichen Verabreichung (i.e. "bd" Dosierung) zur Verfügung gestellt werden. Es ist ebenso besonders wünschenswert, dass solche Formulierungen eine beständige Bioverfügbar- keit der aktiven Inhaltsstoffe Clavulanat und Amoxicillin aufweisen. 



   Eine Amoxicillin-Clavulanatformulierung, welche die bd-Dosierung ermöglicht, und welche auch den unvermuteten Vorteil einer besonders beständigen Bioverfügbarkeit, insbeson- dere an Clavulanat, hat, wurde hergestellt. In manchen Fällen kann die Formulierung auch eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigen. 



   Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Tablettenformulierung dar, die ein Medi- kament zur oralen Verabreichung zur Behandlung bakterieller Infektionen ist, wobei die Tablette eine kompaktierte Mischung von 750-950mg Amoxicillin und eine Menge von Clavu- lanat in einem Gewichtsverhältnis von Amoxicillin:Clavulanat zwischen einschliesslich 6:1 und einschliesslich 8:1 umfasst, und die eine Filmbeschichtung aus Polymeren, die durch wässrige Filmbeschichtungstechniken aufgebracht werden kann, hat. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Geeignete Amoxicillinderivate sind Amoxicillintrihydrat, wasserfreies Amoxicillin und Alkalimetallsalze von Amoxicillin wie Amoxicillin-Natrium. Geeignete Clavulansäurederivate sind Alkalimetallsalze der Clavulansäure wie Kaliumclavulanat. Es ist bevorzugt Amoxicillin- trihydrat und   Kaliumclavulanat   in Kombination zu verwenden, in einer Tablettenformulierung gemäss dieser Erfindung, die beides enthält, wobei diese Kombination behördlich genehmigt wurde und besonders vorteilhaft ist. 



   Geeigneterweise enthält die Tablette 875mg   +10%   Amoxicillin und 125mg   +10%   Cla-   vulanat, das heisst Amoxicillin : in einem Verhältnis von 7:1. Die gemäss der Erfin-   dung hergestellte Tablette kann 50 Gew. % oder mehr, z. B. 65-75 Gew. % der Kombination von Amoxicillin und Clavulanat, typischerweise z. B. 70 Gew. % + 2 Gew. % enthalten. 



   Die Tablettenformulierung gemäss dieser Erfindung kann zur Behandlung bakterieller Infektionen zur Verfügung gestellt werden, z.B. für eine oder mehrere der folgenden :   tionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege, Infektionen des Urogenital-   apparats und Infektionen der Haut und der Weichteile. Die Tablettenformulierung dieser Er- findung ist zur Behandlung von Infektionen durch Mikroorganismen, die anfällig gegenüber &num;- Lactamantibiotika sind, geeignet, und kann ausserdem gegen einige penizillinresistente Mikro- organismen wirksam sein. 



   Die Tablettenformulierung gemäss der Erfindung kann einen oder mehrere Arzneimittel- träger umfassen, die bei der vorliegenden Dosierungsform im allgemeinen üblich ist. Zum Beispiel können Tablettendosierungsformen ein oder mehrere übliche Verdünnungsmittel wie mikrokristalline Cellulose (die auch als Presshilfe fungieren kann) enthalten, z. B. in einer Men-   ge von 20-35 Gew. % der Tablette, insbesondere 25-30 Gew.% ; wie Natriumstär-   keglykolat z. B. in einer Menge von 0,5-3,5 Gew. % der Tablette, insbesondere in einer Menge von 1,75-2,25 Gew.%; Schmiermittel wie Magnesiumstearat z. B. in einer Menge von 0,5-1,5 Gew. % der Tablette, insbesondere 0,75-1,25 Gew. % und Gleitmittel wie kolloidales Silizium- dioxid z.B. in einer Menge von 0,25-1,0 Gew. % der Tablette, insbesondere 0,5-0,9 Gew.%, enthalten.

   Obwohl die oben angeführten Gruppen und Beispiele von Arzneimittelträgern zusam- men mit den aktiven Inhaltsstoffen bereits 100% unbeschichtetes Kerngewicht der Tablette ausmachen können, können die Tablettenformen zusätzlich auch Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Trocknungsmittel usw. enthalten, und zwar innerhalb der 100% des unbe- schichteten Kemgewichts der Tablette. 



   Tabletten der Erfindung können durch übliche Tablettenherstellungsmethoden wie z.B. 



  Mischen der Inhaltsstoffe gefolgt durch trockene Verdichtung, Granulation, Verdichtung des 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Granulats zur Bildung eines verdichteten Tablettenkerns, hergestellt werden. Ein geeignetes Granulat kann z. B. durch Stoss- oder Walzverdichten hergestellt werden. 



   Walzverdichten schliesst üblicherweise ein Sortierverfahren ein, das zu einer geringeren Bandbreite an Korngrössen fuhren kann, wobei weniger Teilchen an jedem Extremum des Grössenbereichs vorhanden sind. Walzverdichten wird auch besser zum Erzeugen grösserer Mengen mit gleichbleibenden Eigenschaften des Granulats, aus welchem die Tablette gemäss der Erfindung hergestellt wird, geeignet sein, weil trotz der üblichen Ansicht, dass pharmazeutisches Stoss- und Walzverdichten vollständig gleichwertig seien, sich zeigte, dass bei erfindungs- gemässen Tabletten das Walzverdichten zu einem unerwarteten Anstieg in der Beständigkeit der Bioverfügbarkeit beiträgt und darum bevorzugt wird. Eine geeignete Methode des Walzver- dichtens ist durch die Verwendung eines "Chilsonators" (Walzverdichter) gegeben. Eine Be- schreibung eines solchen Walzverdichters ist z.

   B. in "Tine Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachan et al. 3. Auflage, Verlag Lea & Febiger (1986) S. 318-320 enthalten. Es ist auch bevorzugt, dass die Herstellung der Formulierung der Erfindung bei niedriger Luftfeuchtig- keit ausgeführt wird, z.B. niedriger als 30% relative Luftfeuchtigkeit, besser geeignet niedriger als 20% relative Luftfeuchtigkeit, idealerweise so niedrig wie möglich, um die Erhaltung des höchst feuchtigkeitsempfindlichen Clavulanats, insbesondere Kaliumclavulanats, zu unter- stützen. 



   Durch mittels wässriger Filmbeschichtungstechniken aufbringbare Polymere wird die Notwendigkeit des Einsatzes organischer Lösungsmittel vermieden. Geeignete Polymere schlie- &num;en Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose (z. B. Ethylcellu- lose in einer Latexzusammensetzung, wie von der FMC Corporation als "Aqua-Coat" (Waren-   Hyo@oxytue zeichen)), Methymydroxycellulose, Polyvinylpyrrolidon ("PVP", z. B. im Handel unter dem   Namen Povidone (Warenzeichen)) Natriumcarboxymethylcellulose und Acrylatpolymere (z.B. die bekannten Methacrylsäureester, im Handel unter dem Warennamen "Eudragit" (Waren- zeichen)) ein. 



   Ein bevorzugtes Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in geeigneter Weise in Kombination mit einem Polyethylenglykol (PEG). PEGs mit einem niedrigen Mole- kulargewicht (Serie 200-600) sind bei Raumtemperatur flüssig und werden als Weichmacher verwendet. PEGs mit hohen Molekulargewichten (MG = 900-8000) sind wachsartige Feststoffe bei Raumtemperatur und werden in Kombination mit Niedrigmolekulargewicht PEGs und mit anderen Polymeren wie HPMC verwendet, um Filmeigenschaften zu modifizieren und zum Tablettenglanz beizutragen. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Ein bevorzugtes Polymer, das bei wässrigen Filmbeschichtungsmethoden angewendet werden kann, ist eines, das aus Hydroxypropylmethylcellulose kombiniert mit einem oder meh-    reren PEG(s) besteht. HPMC Polymere haben folgende Vorteile : sind sowohl in physiolo-   gischen Flüssigkeiten als auch in Wasser löslich, interragieren nicht mit den Tablettenabbau, der   #   Löslichkeit oder der Medikamentverfügbarkeit, führen zur Bildung eines flexiblen Films, sind frei von unangenehmem Geschmack oder Geruch, zeigen Stabilität gegenüber Hitze, Licht, Luft und Feuchtigkeit, sind verträglich mit Stabilisatoren, Farbstoffen, 'Trübungsmitteln und Glanz- stoffen. Die Hydroxypropylmethylcellulose fungiert als Filmbildner und das Polyethylenglykol als Weichmacher.

   Das Hydroxypropylmethylcellulose : Polyethylenglykol Verhältnis in der Filmbeschichtung liegt geeigneterweise zwischen 7,5 : 1 bis 5,5 : 1, z. B. bei 6,5 : 1 ¯10% Geeigneterweise wird die Hydroxypropylmethylcellulose in der Form einer Mischung von Hy- droxypropylmethylcellulose 6cP und Hydroxypropylmethylcellulose 15cP in einem Verhältnis von 2:1 bis 4:1 z.B. von 3:1   10%   angewendet. Geeigneterweise wird das Polyethylenglykol in der Form einer Mischung von Polyethylenglykol 4000 und 6000 in einem Verhältnis zwischen 1 :2 bis 2:1, z. B. 1:1angewendet. Die Filmbeschichtung kann auch geeigneterweise ein Opales- zenz-erhöhendes Mittel einschliessen, z.B. Titandioxid (weiss).

   Geeigneterweise kann das Opa- leszenz-erhöhende Mittel in einem Verhältnis von   1:1   10% mit der Hydroxypropylmethyl- cellulose in der Filmbeschichtung vorliegen. 



   Bevorzugterweise werden wässrige Filmbeschichtungsverfahren angewendet, da deren Anwendung auch zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit beizutragen scheint. Eine geeignete Feststoffbeschickung für die wässrige Filmbeschichtung ist 10-30 Gewichtsvolumen %, typischerweise 10-20% z.B.   15%   2%. 



   Geeigneterweise wird die Filmbeschichtung dermassen angewendet, dass ein Gewicht an getrockneten Materialien des Films entsprechend 1,0-4,0 Gew. % des Gesamtgewichts der be- schichteten Tablette abgelagert wird. 



   Bevorzugterweise werden die Dosierungsformen des Medikaments der Erfindung in Be- hälter verpackt, die das Eindringen von Feuchtigkeit aus der Umgebung verhindern, z. B. in u Blisterpackungen oder fest verschliessbare! Flaschen usw. die im Stand der Technik üblich sind. 



  Bevorzugte Flaschen schliessen auch ein Trockenmittel ein, um das Clavulanat zu konservieren. 



   Die Einheitsdosierungsform(en) des Medikaments der Erfindung kann geeignet sein zur oralen Verabreichung, zum Beispiel in Intervallen getrennt durch 6 oder mehr Stunden, z.B. getrennt durch 8 oder mehr Stunden, z. B. getrennt durch bis zu 12 Stunden. Obwohl besonders geeignet für bd-Verabreichung kann die Tablettenformulierung dieser Erfindung auch in einer 

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 grösseren Häufigkeit verabreicht werden, z. B. als "id-Dosierung, bei geeigneten Indikationen und innerhalb erlaubter Dosierungsgrenzen. 



   Geeignete Tagesgesamtdosierungen von Amoxicillin sind in dem Bereich von 900 - 1800mg täglich, bevorzugt 1000 bis einschliesslich 1750mg, täglich. Geeignete Tagesgesamt- dosierungen an Clavulansäure sind in dem Bereich von 200-300mg täglich, bevorzugt   250mg   10% täglich. Innerhalb der Tagesgesamtdosierung bezogen auf die oben angeführte orale bd- Verabreichung, kann die Tablette der Erfindung in Intervallen, die durch ungefähr 8-12 Stunden getrennt sind, verabreicht werden. 



   Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen von Menschen oder von Tieren zur Verfügung, welches die orale Verabreichung einer wirk- samen Menge Amoxicillin und Clavulanat in einer Tablettenformulierung wie oben beschrieben an Menschen oder Tiere beinhaltet, die eine solche Behandlung mit einem Medikament, wie oben beschrieben, nicht mehr als zweimal täglich benötigen. 



   Die Erfindung stellt ausserdem ein Verfahren für die Herstellung einer   Tablettenformu-   lierung zur Verfügung, welche ein Medikament zur oralen Verabreichung für die Behandlung bakterieller Infektionen ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte beinhaltet: Kompak- tieren einer Mischung von 750-950mg Amoxicillin und einer Menge von Clavulanat in einem   Gewichtsverhältnis von Amoxicillin : zwischen 6 :1 8 :1 Beschichtung des   Kompakts mit einer Filmbeschichtung, welche   Hydroxypropylmethylcellulosen   und Polyethy- lenglykole umfasst. 



   Beispiel 
Eine Tablettenformulierung wurde mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: 
 EMI5.1 
 
<tb> Inhaltsstoff <SEP> (mg) <SEP> Gew.% <SEP> Funktion <SEP> Ref.zu
<tb> 
<tb> Std.
<tb> 
<tb> 



  Aktiver <SEP> Bestandteil':
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amoxicillintrihydrat <SEP> 1017,4 <SEP> 70,2 <SEP> akt. <SEP> Inhaltsst. <SEP> EP
<tb> 
<tb> 
<tb> (äquivalent <SEP> zu <SEP> Amoxicillin) <SEP> 875,00
<tb> 
<tb> 
<tb> Kaliumclavulanat <SEP> 152,45 <SEP> 10,5 <SEP> akt. <SEP> Inhaltsst. <SEP> G319
<tb> 
<tb> 
<tb> (äquivalent <SEP> zu <SEP> Clavulansäure) <SEP> 125,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Andere <SEP> Bestandteile:

  
<tb> 
<tb> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 14,50 <SEP> 1,00 <SEP> Schmiermittel <SEP> NF
<tb> 
<tb> 
<tb> Natriumstärkeglykolat <SEP> 29,00 <SEP> 2,00 <SEP> Sprengmittel <SEP> NF
<tb> 
<tb> 
<tb> kolloidales <SEP> Siliziumdioxid <SEP> 10,0 <SEP> 0,70 <SEP> Gleitmittel <SEP> NF
<tb> 
<tb> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 226,65 <SEP> 15,6 <SEP> Kompressions- <SEP> NF
<tb> 
<tb> 
<tb> hilfe <SEP> & <SEP> Diluens
<tb> 
<tb> 
<tb> Inhaltsstoff <SEP> (mg) <SEP> Gew.% <SEP> Funktion <SEP> Ref.zu
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Kerntablettengewicht <SEP> 1450,00 <SEP> 100,00
<tb> 
<tb> Filmbeschichtung2
<tb> 
<tb> 
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser <SEP> k. <SEP> A. <SEP> k. <SEP> A.

   <SEP> Lösungsmittel <SEP> USP
<tb> 
<tb> 
<tb> Opadry <SEP> White <SEP> YS-1-7700 <SEP> 32,0 <SEP> 2,2 <SEP> Filmbeschichtung <SEP> NA
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> Opadry <SEP> White <SEP> YS-1-7700 <SEP> kann
<tb> 
<tb> unterteilt <SEP> werden <SEP> in:
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Titandioxid <SEP> 13,76 <SEP> 43,0 <SEP> Trübungsmittel <SEP> EP
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 10,56 <SEP> 33,0 <SEP> Filmbildner
<tb> 
<tb> 
<tb> 6cP
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 3,52 <SEP> 11,0 <SEP> Filmbildner <SEP> JP
<tb> 
<tb> 
<tb> 15cP
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyethylenglykol <SEP> 33503 <SEP> 2,08 <SEP> 6,5 <SEP> Weichmacher <SEP> USNF
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyethylenglykol <SEP> 80003 <SEP> 2,08 <SEP> 6,

  5 <SEP> Weichmacher <SEP> USNF <SEP> XVII
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gereinigtes <SEP> Wasser4 <SEP> k. <SEP> A. <SEP> k. <SEP> A. <SEP> Lösungsmittel' <SEP> USP
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Nominelles <SEP> Gewicht <SEP> der <SEP> 1482,00
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> beschichteten <SEP> Tablette
<tb> 
 
1 Diese Mengen sind abhängig von der Wirksamkeit der verwendeten Wirkstoffe und basieren auf 86% für Amoxicillin und 82% für Kaliumclavulanat (Kaliumclavulanat   41%   ist Teil eines 1:1 Gemisches mit mikrokristalliner Cellulose). Ein konstantes Tablettengewicht wird erhalten durch die Anpassung der Menge an mikrokristalliner Cellulose gemäss der Wirksamkeit der Wirkstoffe. 



   2 Die Filmbeschichtungsbestandteile können als trockene Pulvermischungen entweder ex Colorcon als Opadry White YS-1-7700 in den USA oder als Opadry White OY-S-7300 in Europa geliefert werden. Gew.-% der Filmbeschichtungsbestandteile sind als Prozentzahlen des Opadry-Filmgewichts ausgedrückt. 



   3 Polyethylenglykol 3350 und 8000 werden in Europa als Polyethylenglykol 4000 bzw. 6000 geliefert. 



   4 Das gereinigte Wasser wird während der Herstellung entfernt. 



   Die Filmbeschichtung ist auf 100% des Kerngewichts angewendet. 



   Die Tabletten wurden durch Mischen von Amoxicillin, Kaliumclavulanat, einem Anteil der mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat, Walzverdichten (Chilsonieren) dieser Mischung, dann Mischen mit den anderen, in der vorstehenden Aufstellung genannten, Be- standteilen vor dem Tablettieren, Tablettierung durch eine konventionelle Tablettenpresse sowie Beschichtung, hergestellt. 



   Alle Bestandteile werden durch einen Vibrationsdosierer, der mit einem 4 mesh-Sieb (4 mesh screen) ausgestattet ist oder durch ein 14 mesh Mischsieb (14 mesh blender screen) in den Mischer gesiebt und durch eine Mühle hindurchgeführt. Die Mühle wird bei 1500 U/min, Messer in Vorwärtsrichtung, mit einer 0,24 cm Lochplatte, betrieben. 



   2/3 der mikrokristallinen Cellulose wird in einen Mischer gegeben. 1/5 des Amoxicillin- trihydrates wird in den Mischer gegeben. Die Hälfte des Magnesiumstearats wird durch ein 14 mesh-Sieb (14 mesh screen) in den Mischer gegeben. Die Mischung wird für 2 Minuten ge- mischt. Eine weitere Menge von 2/5 des Amoxicillintrihydrats und 1/2 der Kaliumclavulanat/ mikrokristalline Cellulose Mischung wird in den Mischer gegeben. Die Mischung wird für 3 Minuten gemischt. Der Rest des Amoxycillintrihydrats und der Kaliumclavulanat/ mikro- kristalline Cellulose Mischung wird dann in den Mischer gegeben. Die Mischung wird für 5 Minuten gemischt. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Die Mischung wird durch einen Chilsonator bei einem Druck von 68,948.105 Pa hindurchgeführt, dann durch eine Mühle, z. B. eine Fitzmill, die bei 1800 U/min, Messer in Vor- wärtsrichtung und mit einer 0,20-0,28 cm Lochplatte betrieben wird, ausgetragen, gefolgt von Sieben durch ein Vibrationssieb, welches mit einem oberen 14 mesh-Sieb und einem unteren 18 mesh-Sieb ausgestattet ist, Rückführen und Nachpressen des Granulats, dessen Granula entwe- der zu klein oder zu gross sind, solange bis der Siebschnitt von 98% der Beschickungsmenge erreicht ist. 



   Eine Menge von   10%   des Granulats wird ohne zu mahlen in den Mischer gegeben. Das kolloidale Siliziumdioxid, das Natriumstärkeglykolat und die restliche Mengen an Magnesium- stearat und mikrokristalliner Cellulose werden in den Mischer gegeben, und die Mischung wird 5 Minuten gemischt. Das restliche Granulat wird ohne zu mahlen in den Mischer gegeben und für 15Minuten gemischt. 



   Die Mischung wird unter Verwendung einer Tablettenpresse, die mit einem 1cm x 2,2cm kapselförmigen Stempel ausgestattet ist, komprimiert, um Tabletten mit einem Gewicht von 1,450g mit Härten- und Dickenwerten innerhalb der Herstellungsrichtlinien für pharmazeutische Tabletten herzustellen. 



   Die Tablettenkerne werden dann mit einem wässrigen Film in einem Dragierkessel be- schichtet. Das bevorzugte Beschichtungsverfahren benötigt getrocknete Zuluft bei einer ausrei- chenden Temperatur, die eine relative Abluftfeuchtigkeit von weniger als 12% während des Sprühprozesses erzeugen kann. 



   In einem klinischen Test zeigte die Tablette gemäss dem Beispiel eine verringerte interin- dividuelle Variabilität. Obwohl spezifisch veranschaulicht durch die Tablette des Beispiels, kann dieser Effekt auch mit pharmazeutisch äquivalenten Tabletten mit einer Zusammen- setzung, in welcher die Verhältnisse der Inhaltsstoffe innerhalb von z.B.   +10%,   insbesondere +5% der in dem Beispiel angegebenen Werte differieren, beobachtet werden.

Claims

Ansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung, die eine kompaktierte Mischung aus Amoxicillin und Clavulanat enthält und mit einem Filmüberzug versehen ist, dadurch gekennzeichnet, dass als letzter Verfahrensschritt der Tablettenkern mit einem in einem wässrigen Lösungsmittelsystem zubereiteten Filmüberzug überzogen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Lösungsmittel- system im wesentlichen aus gereinigtem Wasser besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffbe- schickung der wässrigen Filmbeschichtung zwischen 10 - 30 Gew.-Vol. % beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffbeschickung der wässrigen Filmbeschichtung 10 - 20 Gew.-Vol. % enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststoffbeschickung der wässrigen Filmbeschichtung etwa 15 Gew.-Vol. % 2 Gew.-Vol. % beträgt.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Filmüberzug Hydroxy- propylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose oder Acrylatpolymere aufweist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug Hydroxy- propylmethylcellulose 6 cP und 15 cP im Verhältnis von 2:1 bis 4 :1 aufweist.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug Hy- droxypropylmethylcellulose in Verbindung mit einem Polyethylenglykol aufweist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyethylenglykol in Form einer Mischung aus Polyethylenglykol 4000 und 6000 im Verhältnis von 1 :2 2 :1 wendet wird.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Filmüberzug in einer Menge an Trockensubstanz entsprechend 1 bis 4% des Gesamtgewichtes der beschichteten Tablette aufgebracht wird.