AT407701B - Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung - Google Patents
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Description
AT 407 701 B
Die Kombination von Amoxicillin-Trihydrat als antibakteriell wirkende Verbindung (ß-Lactaman-tibiotikum) und dem Kaliumsalz der Clavulansäure (CS-K) als ß-Lactamaseinhibitor ist heute zur Behandlung von Infektionen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden und welche gegen Amoxicillin infolge ß-Lactamasebildung resistent geworden sind, enorm wichtig und wertvoll. Die wichtigste und gebräuchlichste Arzneiform für die orale Applikation der Kombination Amoxicillin-Trihydrat/CS-K ist die Tablette bzw. Filmtablette. Die Herstellung solcher Tabletten bzw. Filmtabletten ist bis zum heutigen Tage aus drei Gründen besonders aufwendig und schwierig. 1) Das K-Salz der Clavulansäure ist äußerst feuchteempfindlich und wird in Anwesenheit von Wasser zersetzt. 2) Es ist ein Gemisch zweier Wirkstoffe in definiertem Verhältnis zueinander zu verarbeiten, wobei immer die große Gefahr einer Entmischung der beiden Komponenten während der Herstellung und infolge inhomogener Wirkstoffgehalte in den Tabletten bzw. Filmtabletten gegeben ist. 3) Der Gesamtanteil der beiden Wirkstoffe pro Tablette beträgt bis zu 80% und mehr, wodurch die Verpreßbarkeit zu Tabletten bzw. Filmtabletten praktisch ausschließlich von den physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe (Deformationsverhalten unter Druck) bestimmt wird.
Die beiden letztgenannten Gründe machen es unbedingt notwendig, daß heute zur Tabletten-bzw. Filmtablettenherstellung dieser Kombination in jedem Fall zunächst eine Agglomeration (Granulierung) erfolgen muß, um einerseits ein tablettierbares (verpreßbares) Gemisch mit ausreichender Rieselfähigkeit und Komprimierbarkeit zu erzielen, anderseits eine Entmischung der Wirkstoffkomponenten und damit bezüglich Wirkstoffgehalt inhomogene Tabletten bzw. Filmtabletten zu verhindern.
Die Agglomeration (Granulierung) kann jedoch wegen der extremen Feuchteempfindlichkeit von CS-K nicht auf dem heutzutage zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika Tabletten bzw. Filmtabletten Üblichen Wege, nämlich der Feuchtgranulierung mit wäßrig-alkoholischen Gemischen oder Bindemittellösungen oder mit reinem Wasser erfolgen.
Dies deshalb, weil das CS-K während dem Anfeuchten und nachfolgendem Granulieren der Amoxicillin/CS-K Pulvermischung sowie während der anschließenden Trocknung der Granulen durch das anwesende Wasser in nicht zulässigem Ausmaße zersetzt und abgebaut wird.
Zur Herstellung von Tabletten bzw. Filmtabletten enthaltend Amoxicillin-Trihydrat und CS-K mit ausreichender Gleichförmigkeit der Wirkstoffgehalte auf dem notwendigen, wasserfreien Weg, gibt es in der Praxis bis heute nur zwei alternative Möglichkeiten zur Feuchtgranuiierung mit Wasser/Al-kohol, die allerdings beide sehr aufwendig, ökonomisch und ökologisch äußerst ungünstig sind, nämlich: 1) Feuchtgranuiierung mit wasserfreiem, organischen Lösemittel
In diesem Fall werden die Wirkstoffe Amoxicillin und CS-K zuerst mit einem Bindemittel gemischt, dann mit einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel befeuchtet, granuliert und anschließend getrocknet. Das Bindemittel kann auch im Lösungsmittel gelöst sein. Die Granulate werden auf die Endkorngröße gesiebt, anschließend mit Tablettierhilfsstoffen (Bindemittel, Sprengmittel etc.) vermischt und erst dann zu Tabletten verpreßt.
Dieser Herstellprozeß ist jedoch, wie schon erwähnt, ökologisch und ökonomisch äußerst ungünstig, weil das Lösemittel recyclisiert werden muß; ex-geschützte Anlagen notwendig sind, Lösungsmitteiverluste auftreten etc. 2) Trockenoranulieruno (Kompaktierung. Brikettierung)
Hier werden die Wirkstoffe Amoxicillin + CS-K in der Regel mit einem Bindemittel gemischt, dann trocken agglomeriert. Die Agglomeration erfolgt durch Verpressen der Wirkstoff-Bindemittelmischung, entweder auf einem Walzenkompaktor zu sogenannten "Schülpen" oder auf einer Tablettenpresse mit großen Stempeln zu sogenannten "Briketts". Sowohl die erhaltenen Schülpen als auch die Briketts werden anschließend über eine Mühle oder ein Sieb zerkleinert oder gebrochen, um ein entsprechendes Granulat zu erhalten.
Nach der Granulierung (Agglomeration/Zerkleinerung) ist praktisch immer eine Abtrennung der zu groben bzw. zu feinen Anteile und deren Recycling in den Prozeß notwendig, wobei die Grobkomanteile noch einmal zerkleinert und die Feinanteile noch einmal kompaktiert 2
AT 407 701 B oder brikettiert werden müssen.
Erst anschließend können die jeweils erhaltenen Granulate mit den zur Tablettierung erforderlichen Hilfsstoffen (Schmiermittel, Sprengmittel etc.) gemischt und zu Tabletten verpreßt werden. Teile der Schmier- bzw. Sprengmittel können bereits vor der Kompaktierung/Bri-kettierung mit eingearbeitet werden (Mischung mit Wirkstoff).
Dieser Herstellungsprozeß der Trockengranulierung ist in jedem Fall sehr zeit- und kostenintensiv. Wirkstoffverluste praktisch unvermeidbar und daher gesamthaft ökonomisch ungünstig. Das Herstellverfahren erfordert viele Apparaturen, einen sehr hohen Aufwand an Validierung und bringt aufgrund der Vielzahl von Herstellschritten viele Fehlerquellen mit sich.
Trotzdem wird dieses Verfahren wegen fehlender alternativer Herstelimöglichkeiten zur Herstellung von Amoxicillin + CS-K Tabletten (Filmtabletten) eingesetzt (siehe z.B. WO 95/28927 A1).
Ein ideales, alternatives Verfahren zur Herstellung von Tabletten, enthaltend Amoxicillin + CS-K, als Alternative zur Feucht- und Trockengranulierung wäre die Direkttablettierung, das bedeutet Amoxicillin + CS-K einfach mit Hilfsstoffen vermischen und anschließend zu Tabletten zu verpressen.
Hiezu wäre kein Feuchtezusatz (Wasser oder Lösungsmittel) wie bei der Feuchtgranulierung erforderlich und überdies wesentlich weniger Herstellschritte als bei der Granulierung sowohl auf feuchtem als auch auf trockenem Wege (7-8 Herstellschritte weniger) notwendig.
Es entstünden qualitativ entsprechende Tabletten ohne CS-K Zersetzung (Abwesenheit von Wasser) mit einem ökologisch und ökonomisch äußerst günstigem Verfahren.
Dieses Verfahren ist jedoch bis zum heutigen Tag für die Herstellung von Tabletten, enthaltend Amoxicillin-Trihydrat + CS-K, nicht anwendbar, weil die Direkttablettierung nur unter folgenden Voraussetzungen möglich ist.
Entweder ist der Wirkstoff per se ausreichend fließfähig und komprimierbar, oder es darf der Wirkstoffanteil pro Tablette nicht mehr als 25% betragen (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. 4, page 85-106,1991).
Dann können nämlich die zur Direkttablettierung fehlenden Eigenschaften durch Zusatz hoher Mengen spezieller Hilfsstoffe (TablettoseR, LudipressR etc.), nämlich gute Rieselfähigkeit und Komprimierbarkeit, erzielt werden. Wichtig dabei ist weiter zur Erzielung einer ausreichenden Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehaltes in den Tabletten, daß der Hilfsstoffträger eine ausreichende Kapazität zur Aufnahme des Wirkstoffpulvers besitzt, um eine entmischungsstabile Mischung zu erzielen.
Bei der Kombination Amoxicillin-Trihydrat + CS-K, wo der Wirkstoffanteil pro Tablette gesamthaft bis zu 80% und mehr beträgt und beide Wirkstoffe per se nicht direkttablettierbar sind, ist eine Direkttablettierung auf bis heute bekanntem Wege daher nicht möglich.
Beide Wirkstoffe fallen bei der chemischen Herstellung als feine, kohäsive, nicht fließfähige und nicht komprimierbare Pulver an.
Es war daher das Ziel dieser Erfindung, eine hilfsstofffreie, ausreichend rieselfähige, komprimierbare und entmischungsstabile Mischung, beinhaltend Amoxicillin-Trihydrat + CS-K zur Verfügung zu stellen, die nach Zumischen geringer Mengen herkömmlicher Tablettierhilfsstoffe (Schmiermittel, Sprengmittel etc.) auf wasserfreiem Wege, direkt zu Tabletten verpreßt werden kann. Völlig überraschend wurde nun gefunden, daß eine zur Direkttablettierung geeignete entmischungsstabile Mischung aus Amoxicillin-Trihydrat + CS-K erhalten wird, wenn Amoxicillin-Trihydrat in Form eines Agglomerates vorliegt und die Mischung eine mittlere Korngröße von 100 - 800 pm, vorzugsweise von 200 - 600 pm, bei folgender Korngrößenverteilung: <100 pm: 1 - 50% vorzugsweise: 10 - 50% 100- 500 pm: 20 - 90% vorzugsweise: 30 - 70% 500- 1000 pm: 20 - 70% vorzugsweise: 10 - 50% >1000 pm: max. 15 vorzugsweise: max. 10 >2000 pm: max. 0,1 und eine Schüttdichte von 0,3 - 0,8, vorzugsweise von 0,4 - 0,6 besitzt, und einen Böschungswinkel von <40°, vorzugsweise <35° aufweist. 3
AT 407 701 B
Dieses Agglomerat wird mit CS-K vermischt, wobei nicht direkttablettierbares (nicht fließfähig, nicht komprimierbar) CS-K in hohen Mengen zugesetzt werden kann.
Das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert/CS-K in der direkttablettierbaren Mischung liegt im Bereich von 12:1 bis 1:1, bevorzugt 7:1 bis 1:1,4:1 bis 1:1 oder 2:1 bis 1:1.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Amoxicillin-Trihydrat Agglomerat wird dadurch erhalten, daß Amoxicillin-Trihydrat mit einer mittleren volumenbezogenen Korngröße von 10 - 30 pm bei folgender Korngrößenverteilung: 4 bis 80 μιπ 80% >125 pm 1 bis 5% und einer Schüttdichte von 0,15 bis 0,45 g/ml mit einer Flüssigkeit, in der der Wirkstoff unlöslich oder anlösbar ist, zu einem Teig verarbeitet wird, der in einem Doppelschneckenextruder mit einem spezifischen mechanischen Energieeintrag von 0,01 bis 0,1 kWh/kg geknetet und extrudiert wird, wobei die Teigtemperatur während des Knetvorganges in einem Bereich von 10 bis 80°C gehalten wird und das Agglomerat schließlich getrocknet wird.
Als Flüssigkeit kann Wasser und/oder Alkohol oder organische Lösungsmittel, wie Aceton u. dgl. eingesetzt werden.
Die Teigtemperatur wird während des Knetvorganges im Bereich von 25 bis 60°C gehalten.
Wie in der Literatur beschrieben (P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trocknen in der pharmazeutischen Technologie, ÜTB Steinkopff) ist für eine störungsfreie Tablettierung in der Regel eine Wasseraktivität der Mischung von 0,2 - 0,6 (optimal 0,4) am besten geeignet (ausreichende Kohäsion der Partikel in der Tablette durch Wasserstoffbrücken, Wasserfilm etc.) Für die erfindungsgemäße Mischung Amoxicillin + CS-K zeigt sich völlig überraschenderweise, daß die Verpreßbarkeit auch bei wesentlich niedrigerer Wasseraktivität, nämlich <0,2 noch hervorragend ist, was wegen der Feuchteempfindlichkeit von CS-K von großem Vorteil ist. Die Wasseraktivität der hier beschriebenen Amoxicillin/CS-K Mischung beträgt daher <0,1, bevorzugt <0,05 bei 25°C.
Die erfindungsgemäß direkttablettierbare, hilfstofffreie Mischung von Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert + CS-K wird, wie schon angedeutet, erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß die beiden Komponenten in einem Zwangs- oder Freifallmischer gemischt werden.
Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert funktioniert dabei als Trägerstoff für CS-K, wobei die mittlere Korngröße von CS-K im für pharmazeutischen Pulver üblichen Bereich zwischen 5 und 100 pm liegen kann und wie dieses üblicherweise bei der Herstellung anfällt.
In allen Fällen entstehen homogene, entmischungsstabile und trotzdem zur Direkttablettierung ausreichend fließfähige und komprimierbare Mischungen.
Die erfindungsgemäße Mischung von Amoxicillin-Trihydrat und CS-K zeichnet sich dadurch aus, daß sie nach Zumischen von geringen Mengen herkömmlicher Tablettierhilfsstoffe wie Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat), wie Formentrennmittel (z.B. Talk), wie Binde-, Füllmittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose [Avicel]), wie modifizierte Stärke [Starch 1500 J], wie Sprengmittel (quervernetzte Carboxymethylcellulose [Ac-Di-Sol], quervernetzte Carb-oxymethylstärke [Primojel] oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon [PVPP]) etc. direkt zu Tabletten mit hoher Wirkstoffgehalt- und Tablettengewichtseinheitlichkeit, ausreichender mechanischer Stabilität und rascher Wirkstofffreisetzung verpreßt werden kann. Die Hilfsstoffe können wegen der Feuchteempfindlichkeit von CS-K vorgetrocknet sein. Da während des gesamten Herstellungsprozesses zu den Tabletten keine Feuchte eingebracht werden muß, bleibt CS-K unzersetzt, was zudem eine hohe Stabilität von CS-K in den fertigen Tabletten und damit eine lange Laufzeit (Haltbarkeit) des Präparates sicherstellt.
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen, hilfsstofffreien Mischung von Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert + CS-K zur Direkttablettierung wird in folgenden Beispielen beschrieben: BEISPIEL 1: Die Zusammensetzung Amoxicillin-Trihydrat, wie beschrieben, und CS-K (gesamte Mischung = 4 kg) ist folgende: W / W %
Amoxicillin-T rihydrat agglomeriert 77 ± 10 als freie Säure wasserfrei 4
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Clavulansäure K Salz 33 ± 10 als freie Säure
Die beiden Komponenten werden in einem Freifallmischer (Rhoenrad, 10 Liter Müllerfaß) 10 Minuten lang unter trockener Atmosphäre bei 20 UPM gemischt; die mittlere Korngröße der Mischung beträgt 320 pm.
Die Korngrößenverteilung: <100 pm 34 % 100 - 500 pm 50 % 500 -1000 pm 13 % >1000 pm 3 % >2000 pm 0 % Die Schüttdichte: 0,43 g/ml
Die Mischung ist freifließend, der Böschungswinkel (Bestimmungsmethode nach Pfrengle) beträgt 34 ± 2°; die Wasseraktivität ist <0,1 bei 25°C. BEISPIEL 2: Die Zusammensetzung Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert, wie beschrieben, und CS-K (gesamte Mischung = 5 kg) ist folgende: W / W %
Amoxicillin-T rihydrat agglomeriert 80 ± 10 als freie Säure wasserfrei Clavulansäure K Salz 20 ± 10 als freie Säure
Die beiden Komponenten werden in einem Zwangsmischer (Stephan UHC 15 Liter) 3 Minuten lang unter trockener Atmosphäre bei 90 UPM gemischt; die mittlere Korngröße der Mischung beträgt 340 pm.
Die Korngrößenverteilung: <100 pm 26 % 100-500 pm 51 % 500 -1000 pm 14 % >1000 pm 9 % >2000 pm 0 % Die Schüttdichte: 0,54 g/ml
Die Mischung ist freifließend, der Böschungswinkel (Bestimmungsmethode nach Pfrengle) beträgt 32 ± 2°; die Wasseraktivität ist <0,1 bei 25°C. BEISPIEL 3: Die Zusammensetzung Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert, wie beschrieben, und CS-K (gesamte Mischung = 5 kg) ist folgende: W/W%
Amoxicillin-T rihydrat agglomeriert 87,5 ± 10 als freie Säure wasserfrei Clavulansäure K Salz 12,5 ± 10 als freie Säure
Die beiden Komponenten werden in einem Freifallmischer (Rhoenrad, 10 Liter Müilerfaß) 10 Minuten lang unter trockener Atmosphäre bei 20 UPM gemischt; die mittlere Korngröße der Mischung beträgt 450 pm.
Die Korngrößenverteilung: <100 pm 14 % 100 - 500 pm 46 % 500 -1000 pm 38 % >1000 pm 12 % >2000 pm 0 % Die Schüttdichte: 0,61 g/ml
Die Mischung ist freifließend, der Böschungswinkel (Bestimmungsmethode nach Pfrengle) beträgt 31 ± 2°; die Wasseraktivität ist <0,1 bei 25°C.
Die Eignung der erfindungsgemäßen, hilfsstofffreien Mischung von Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert und CS-K zur Direkttablettierung wird in folgenden Beispielen beschrieben: 5
AT 407 701 B BEISPIEL 4: Die Tablettenrezeptur ist wie folgt: W/W%
Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert 77 ± 10 4,0 kg ± 10 % als freie Saure wasserfrei Clavulansäure K Salz 33 ± 10 als freie Säure (Mischung wie in Beispiel 1 beschrieben) Polyvinylpyrrolidon K25 (KOLLIDON 25R) 0,15 kg Talk 0,19 kg Magnesiumstearat 0,12 kg Crosscarmeiose Natrium (AcDiSolR) 0,20 kg Cellulose-Mikrokristallin (AVICEL, pH 102) 0,50 kg
Alle Hilfsstoffe werden durch ein 1,0 mm Sieb gesiebt und anschließend unter trockener Atmosphäre in einem Freifallmischer (Rhoenrad, 10 Liter Müllerfaß) 10 Minuten lang bei 20 UPM mit - gemäß Beispiel 1 - gemischtem Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert und CS-K gemischt. Diese Mischung wird auf einer Rundläuferpresse Pharma I mit einer Geschwindigkeit von 50.000 Tab-letten/h verpreßt. Das mittlere Tablettengewicht beträgt 635 mg, die relative Standardabweichung des Gewichts 0,4%. Die Härte der Tabletten (Pharma-Bruchfestigkeitstester P 58200) liegt zwischen 110 und 142 N; die Friabilität (400 UPM, Roche Friabilator) beträgt 0,7%. Die Tabletten zerfallen in Wasser bei 37°C innerhalb von 8,5 Minuten und nach 30 Minuten sind 100% der beiden Wirkstoffe gelöst (Paddelmodell, Wasser 37°C, 75 ppm). Die Bestimmung des Gehaltes an Amoxicillin und Clavulansäure pro Tablette, die an 20 Tabletten durchgeführt wurde, ergibt Werte, die zwischen 97 und 103% des Sollwertes beim Amoxicillin, zwischen 96 - 102% des Sollwertes bei CS-K schwanken, was eine hohe Gehaltseinheitlichkeit der beiden Wirkstoffe pro Tablette zeigt. BEISPIEL 5: Die Tablettenrezeptur ist wie folgt: W / W % Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert 87,5 ±10 7,0 kg ± 10 % als freie Säure wasserfrei Clavulansäure K Salz 12,5 ±10 als freie Säure (Mischung wie in Beispiel 3 beschrieben) Polyvinylpyrrolidon K25 (KOLLIDON 25R) 0,53 kg Siliciumdioxid hochdispers (AEROSIL 200R) 0,18 kg Magnesiumstearat 0,20 kg Crosscarmeiose Natrium (AcDiSolR) 0,40 kg Cellulose-Mikrokristallin (AVICEL pH 101) 1,20 kg
Alle Hilfsstoffe werden unter trockener Atmosphäre durch ein 1,0 mm Sieb gesiebt und anschließend in einem Freifallmischer (Rhoenrad, 15 Liter Müllerfaß) 10 Minuten lang bei 20 UPM, wiederum unter trockener Atmosphäre, mit der Mischung Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert / CS-K - gemäß Beispiel 3 - gemischt.
Diese Mischung wird auf einer Rundläufer-Tablettenpresse KILIAN Eifel RUH 3 mit einer Geschwindigkeit von 80.000 Tabletten/h verpreßt. Das mittlere Tablettengewicht beträgt 1065 mg, die relative Standardabweichung des Gewichtes 0,76%. Die Härte der Tabletten (Pharma-Bruchfestigkeitstester P 58200) liegt zwischen 149 und 178 N, die Friabilität (400 UPM Rocher Friabilator) beträgt 1,1%. Die Tabletten zerfallen in Wasser bei 37°C innerhalb von 9,05 Minuten und nach 30 Minuten sind von jedem Wirkstoff mehr als 90% gelöst (Paddelmodell, Wasser 37°C, 75 ppm). Die Tabletten können auch mit Standardfilmsuspensionen, -dispersionen (wäßrige oder organische Lösemittel) in Standardcoatieranlagen (Trommel, Wirbelschicht) befilmt werden.
Die Gleichförmigkeit des Gehaltes beider Wirkstoffe in den Tabletten ist ausgezeichnet, die Bestimmung des Gehaltes von Amoxicillin und CS-K, die an 20 Tabletten durchgeführt wurden, ergibt Werte die zwischen 96 und 102% Amoxicillin bezogen auf den Sollwert und 95 - 103% CS-K bezogen auf den Sollwert liegen. 6
Claims (4)
1. AT 407 701 B PATENTANSPRÜCHE: Zur Direkttablettierung geeignete Mischung, die als wesentliche Komponenten Amoxicillin-Trihydrat und das Kaliumsalz der Clavulansäure enthält, dadurch gekennzeichnet, daß Amoxicillin-Trihydrat in Form eines Agglomerates vorliegt und die Mischung eine mittlere Korngröße von 100 - 800 μηι, vorzugsweise von 200 - 600 μιτι, bei folgender Korngrößenverteilung: <100 μηι: 1 - 50% vorzugsweise: 10 - 50% 100- 500 μιη: 20 - 90% vorzugsweise: 30 - 70% 500 -1000 μηη: 20 - 70% vorzugsweise: 10- 50% >1000 μιη: max. 15 vorzugsweise: max. 10 >2000 μιη: max. 0,1 und eine Schüttdichte von 0,3 - 0,8, vorzugsweise von 0,4 - 0,6, besitzt, und einen Böschungswinkel von <40°, vorzugsweise <35° aufweist.
2.
3.
4. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Amoxicillin-Trihydrat agglomeriert/Kaliumsalz der Clavulansäure (CS-K) im Bereich von 12:1 bis 1:1, bevorzugt 7:1 bis 1:1,4:1 bis 1:1 oder 2:1 bis 1:1 liegt. Mischung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese eine Wasseraktivität von <0,1, vorzugsweise <0,05 besitzt. Verfahren zur Herstellung einer zur Direkttablettierung geeigneten Mischung, die als wesentliche Komponenten Amoxicillin-Trihydrat und das Kaliumsalz der Clavulansäure enthält, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein Amoxicillin-Trihydrat Agglomerat hergestellt wird, indem Amoxicillin-Trihydrat mit einer mittleren volumenbezogenen Korngröße von 10 - 30 μηι bei folgender Korngrößenverteilung: 4 bis 80 μιη 80% >125 μηι 1 bis 5% und einer Schüttdichte von 0,15 bis 0,45 g/ml mit einer Flüssigkeit, in der der Wirkstoff unlöslich oder anlösbar ist, zu einem Teig verarbeitet wird, der in einem Doppelschneckenextruder mit einem spezifischen mechanischen Energieeintrag von 0,01 bis 0,1 kWh/kg geknetet und extrudiert wird, wobei die Teigtemperatur während des Knetvorganges in einem Bereich von 10 bis 80°C gehalten wird und das Agglomerat schließlich getrocknet wird und daß das erhaltene Agglomerat mit dem Kaliumsalz der Clavulansäure, das eine mittlere Korngröße im für pharmazeutischen Pulver üblichen Bereich zwischen 5 und 100 μηι aufweist, in einem Zwangs- oder Freifallmischer gemischt wird. KEINE ZEICHNUNG 7
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| EP0080862A1 (de) * | 1981-12-02 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Pharmazeutische Zubereitung die Beta-Lactam Antibiotika enthält |
| EP0396335A1 (de) * | 1989-04-28 | 1990-11-07 | Beecham Group p.l.c. | Pharmazeutische Formulierung |
| WO1992019227A2 (en) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations |
| WO1994027557A2 (en) * | 1993-05-29 | 1994-12-08 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical thermal infusion process |
| WO1995028927A1 (en) * | 1994-04-23 | 1995-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Polymer coated tablet comprising amoxycillin and clavulanate |
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-
1996
- 1996-08-12 AT AT144596A patent/AT407701B/de not_active IP Right Cessation
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