CN1160058C - 附聚物 - Google Patents

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Abstract

不含辅助物的β-内酰胺抗菌素的附聚物；含有或不含辅助剂的活性β-内酰胺抗菌素附聚物和第二种药物活性剂的混合物；含有可压制的β-内酰胺抗菌素附聚物及任意的药物可接受的辅助剂的片剂；以及含有可压制的β-内酰胺抗菌素附聚物和第二种药物活性剂及含有或不含药物可接受的辅助剂混合物的片剂。

Description

附聚物
本发明涉及适合于直接压片的包括青霉素V钾、三水羟氨苄或单水头孢氨苄的β-内酰胺类抗菌素附聚物。
对口服β-内酰胺类抗菌素和含有除β-内酰胺类抗菌素外的第二种药物活性剂以及任选辅助剂的最重要和最常用的形式是片剂或薄膜衣片。目前生产片剂或薄膜衣片有两种已知的方法，即制粒法和直接压片法。
在制粒法过程中，一般在多步骤的方法中把非常细粒状的、粉状的、粘合的、不能自由流动的和不能压制的药物活性剂制成颗粒来形成较粗的、可自由流动的和可压制的颗粒。在这种方法中，第一步是把药物活性剂与粘合剂混合，压制同时湿润或干燥并随后在第二步中过筛制颗粒。例如粘合剂可以溶于用来湿润粉末和制粒的湿润液体中。在湿法制粒方法中，进行颗粒干燥，包括随后筛分成最终粒径大小。在干法制粒的方法中，制粒后，一般必需分离太粗或太细的颗粒并循环使用这些颗粒，把粗颗粒再研碎并再压紧细颗粒。把所得到的颗粒与辅助剂混合并压制成片，其中的辅助剂优选是成片所需的药学上可接受的。
制粒法一般非常费时和费能源，很昂贵，所以非常不经济。所述的制片生产方法需要相当多的设备和大量的有效工作，并由于许多生产步骤而存在许多错误源。
直接压片法是非常容易的方法；药物活性剂容易与辅助剂(载体、粘合剂、润滑剂等)混合并把该混合物压成片剂。但是，直到目前，除了比制粒法有明显经济的优点外，直接压片法的使用很有限，因为它一般在下列条件下进行：
药物活性剂本身有足够的自由流动性和可压性，并且每片药物活性剂的比例必需最大为100mg或25％。对这种条件来说，仅能通过加入大量的特殊辅助剂(例如Tablettos，Ludipress等)才能获得良好的自由流动性和良好的可压性。
在β-内酰胺抗菌素片剂中，每片β-内酰胺抗菌素的比例可以高达80％并且更高(例如1g和更多)，一般β-内酰胺抗菌素本身没有足够的自由流动性和可压性。例如，特别是青霉素V钾、苯氧基甲基青霉素钾、三水羟氨苄和单水头孢氨苄一般在生产中能够得到具有下面颗粒大小分布的10μm到30μm的以体积为准的平均晶粒大小：
             4μm到80μm                  80％
             ＞125μm                     1％到5％
以及0.15g/ml到0.45g/ml的堆密度。
对β-内酰胺抗菌素来说，这些特征一般使它们不可能用来直接压片。
对治疗由于形成β-内酰胺酶而对阿莫西林抗药的格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌引起的感染来说，含有β-内酰胺抗菌素的混合物，例如三水羟氨苄(β-内酰胺抗菌素)作抗菌活性化合物和第二种药物活性剂如克拉维酸钾作β-内酰胺酶抑制剂的组合物有许多益处。
市场上三水羟氨苄/克拉维酸钾/辅助剂的组合物商标名为Augmentin。对口服来说最重要的药物剂型是片剂或薄膜衣片。到目前为止，对如上所述的β-内酰胺抗菌素来说，除了成片的问题外由于存在下列问题而使Augmentin片或薄膜衣片的制备特别困难：
-克拉维酸钾对湿度非常敏感并且有水存在时会迅速分解
-必须生产按限定比例的两种药物活性剂的混合物，因为在片剂或薄膜衣片中药物活性剂的含量不均匀在生产过程中将有两种组分崩解的危险
-每片两种药物活性剂的总比例可以达到80％和更多并且通过活性成分的物理特性如压力下的变形特性几乎仅能测定活性成分压制成片或薄膜衣片的能力。
这样，当在第一步骤中生产三水羟氨苄和克拉维酸钾混合物的片或薄膜衣片时，一般必须进行制粒来确保获得具有满意的自由流动性和可压性的压制混合物；并且防止活性成分的崩解。但是，由于克拉维酸钾对湿度非常敏感，目前生产β-内酰胺抗菌素片或薄膜衣片的普通方法即用含水醇混合物或粘合剂溶液或纯水湿法制粒法是无效的；因为在把三水羟氨苄/克拉维酸钾/辅助剂粉末湿润并随后制粒的过程中，以及在随后的颗粒干燥过程中，由于存在不可接受程度的水，克拉维酸钾会降解。
在实践中，到目前为止，对生产含有三水羟氨苄和克拉维酸钾的足够均匀的片或薄膜衣片来说，一般只有两种可选择的制粒方法，这两种方法是复杂的、非常不经济的和不符合生态学的，即：
-用无水有机溶剂的湿法制粒法
在第一步中将活性成分三水羟氨苄和克拉维酸钾与粘合剂混合，把混合物用无水有机溶剂湿润、制粒并干燥。粘合剂也可溶于溶剂中加入。把所得到的颗粒筛分到最后晶粒大小并在压成片前与成片辅助剂(粘合剂、崩解剂等)混合。由于溶剂必须回收；需要特殊的设备，产生溶剂损失等，这种方法是不经济的和不符合生态学的。
-干法制粒(压紧、形成大片)
一般将活性成分三水羟氨苄和克拉维酸钾与粘合剂混合并以干燥形式压紧。压紧步骤的进行是通过把药物活性剂/粘合剂混合物在滚压机上压成称作“薄片”或者在有大冲膜的压片机上压成称作“大片”。把所得到的薄片和大片在碾磨机或网筛上研碎或打碎从而得到适当的颗粒。制粒后一般需要分离太粗或太细的颗粒并回收这些颗粒循环使用，粗颗粒再研碎而细颗粒再压紧(成大片)。把这样得到的颗粒与成片需要的辅助剂(优选药用的，如润滑剂、崩解剂等)混合并把该混合物压成片。在压紧/形成大片之前可以把部分润滑剂或崩解剂掺入(与活性成分混合)。
这种干法制粒生产方法是不理想的，因为：
-非常费时
-昂贵
-实施中不可避免地损失活性成分
-需要相当多的设备
-需要大量的前期工作
-需要许多生产步骤
-存在相当多的错误源。
尽管存在这些缺点，由于明显没有其它选择的可能性，这种方法被用来生产三水羟氨苄/克拉维酸钾薄膜衣片(见例如PCT申请WO95/28927)。
我们现已出人意料地发现包括青霉素V钾、三水羟氨苄和单水头孢氨苄的β-内酰胺类附聚物，该附聚物不含辅助剂并且有优良的流动性，在这些附聚物和辅助剂混合后可任意地直接压成片；以及从粉末生产自由流动和无辅助剂可压制的β-内酰胺抗菌素附聚物的方法。
我们惊奇地发现包括至少一种β-内酰胺抗菌素的药物活性剂混合物如三水羟氨苄和克拉维酸钾并任选辅助剂的混合物适用于通过直接压片生产片剂(或薄膜衣片)；以及一种直接压制包括至少一种β-内酰胺抗菌素的药物活性剂混合物如三水羟氨苄和克拉维酸钾并任选药物可接受的辅助剂的混合物成片的方法，该方法比现有方法避免了在较少的生产步骤中湿润该混合物。
β-内酰胺抗菌素的不含辅助剂的附聚物是新的并且组成本发明的一部分。
具有优良流动性并且在任选与辅助剂混合后可以直接压片的不含辅助剂的β-内酰胺抗菌素附聚物可以是如200μm到1000μm以体积为准的平均晶粒大小，优选400μm到600μm。晶粒大小的分布如下：
  ＜100μm：          1％-30％，         例如5-20％，
  100μm-500μm：     10％-80％，        例如20-60％，
  500μm-1000μm：    10％-80％，        例如25-60％，
  ＞1000μm：         最大30％  ，       例如最大15％，
  ＞2000μm：         最大0.5％，        例如最大0.1％。
该附聚物的堆密度可以在大约0.4g/ml到大约0.8g/ml的范围，例如0.4g/ml到0.8g/ml；如大约0.5g/ml到大约0.7g/ml的范围，例如0.5g/ml到0.7g/ml。
所以，本发明一方面提供了不含辅助剂的β-内酰胺类抗菌素附聚物；这些β-内酰胺抗菌素特别是青霉素V钾、三水羟氨苄和单水头孢氨苄；该附聚物具有例如100μm到1000μm以体积为准的平均晶粒大小，优选400μm到600μm，如200μm到600μm；具有例如如下分布的晶粒大小：
   ＜100μm：          1％-30％，         例如5-20％，
   100μm-500μm：     10％-80％，        例如20-60％，
   500μm-1000μm：    10％-80％，        例如25-60％，
   ＞1000μm：         最大30％，         例如最大15％，
   ＞2000μm：         最大0.5％，        例如最大0.1％。和/或具有0.4g/ml到0.8g/ml的堆密度，例如0.5g/ml到0.7g/ml。
本发明的不含辅助剂的附聚物可以如下制得：
将按通常制备β-内酰胺方法得到的固体β-内酰胺类抗菌素用常规方法与β-内酰胺在其中不溶或微溶的液体形成糊状物，固体β-内酰胺类抗菌素举例有粉状青霉素V钾、三水羟氨苄和单水头孢氨苄，该β-内酰胺类抗菌素具有10μm到30μm以体积为准的平均晶粒大小，下列分布的晶粒大小：
   4μm-80μm       80％
   ＞125μm：       1-5％和0.15g/ml到0.45g/ml的堆密度。将该糊状物在具有特定机械能输出为0.01到0.1千瓦-小时/千克，优选0.02到0.6千瓦-小时/千克的双螺杆挤出机上揉捏并挤出。
在揉捏步骤过程中，糊状物的温度保持在大约10℃到大约80℃，例如10℃到80℃。在常规的例如流化床干燥机中干燥可以得到不含辅助剂的附聚物。
另一方面，本发明提供了一种生产不含辅助剂的β-内酰胺类抗菌素附聚物的方法，该方法具有下列步骤：
a)使液体与β-内酰胺抗菌素形成糊状物，
b)在10℃到80℃的温度下揉捏该糊状物，
c)在具有例如特定机械能输出为0.01到0.1千瓦-小时/千克的双螺杆挤出机上挤出该糊状物，并且如果需要的话，
d)干燥所得到的附聚物。
例如粉状β-内酰胺可置于已润湿或干燥的挤压机中。如粉状β-内酰胺抗菌素置于干燥的挤压机中，则液体可与β-内酰胺抗菌素同时分散到挤压机中。
适当的液体包括例如水、醇类及其混合物；以及如丙酮的有机溶剂。醇类优选乙醇或异丙醇。
液体的用量可以是适合造成一种可揉捏的β-内酰胺抗菌素糊状物的量并且优选如下(用占糊状物的重量％表示)：对微溶于液体的活性成分来说，大约3到大约20，例如3到20，优选大约5到大约10，例如5到10；对不溶于液体的活性成分来说，大约5到大约35，例如5到35，优选大约10到大约20，例如10到20。
β-内酰胺抗菌素附聚物的理想密度程度可以是使该附聚物的机械稳定性适当，即，干燥后，该附聚物不应当崩解成粉末状，因为这将对自由流动性产生不良影响。但是该附聚物不应当极端的机械稳定(密度太高)，因为在压片过程中这种非常稳定的附聚物将不容易形成机械稳定的片剂，这样就不能生产。
出人意料的是，当液体量增加时本发明方法中理想的密度程度与所观察到的在挤压过程中通过的挤压螺杆的最大扭力准确地对应。这样，该粉末的密度的理想程度是非常容易控制的。
本发明的β-内酰胺抗菌素附聚物可以在与优选药物可接受的辅助剂如聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁混合后任意直接压制成具有单位重量较高的满意的机械稳定性和β-内酰胺抗菌素(活性成分)迅速释放的片剂。由于在该附聚物中没有一般在湿法制粒方法中存在的粘合剂并且在活性成分和粘合剂颗粒之间没有粘合，所以活性成分从本发明直接压制的片剂中的释放远远快于从普通制粒法生产的片剂中的释放。
与上述多步骤湿法制粒方法生产的片剂相比，通过直接压制活性成分的新型附聚物的本发明片剂具有例如下列优点：
由于本发明附聚物的优良的自由流动性，片的重量偏差几乎没有。该附聚物密度的理想程度导致了高机械稳定性(较高硬度，较低脆碎度)，尽管如此，药物活性剂即β-内酰胺抗菌素从片中的释放更快。
将通过本发明方法得到的流动足够自由和可压制的β-内酰胺类抗菌素例如三水羟氨苄的附聚物与一般不能足够自由流动和不能压制的第二种药物活性剂例如具有在生产过程中得到的5μm到100μm正常晶粒大小的克拉维酸钾药粉混合可以很容易地得到β-内酰胺类抗菌素例如三水羟氨苄与第二种药物活性剂例如克拉维酸钾的混合物。我们惊奇地发现即使较高含量的克拉维酸钾与本发明的β-内酰胺类抗菌素附聚物混合，该混合物也有直接压片所需的足够的自由流动性和可压性。
β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄的附聚物与克拉维酸钾在可直接压制混合物中的重量比可以在12∶1到1∶1的范围，如7∶1到1∶1；如4∶1到1∶1；如2∶1到1∶1。
在强制流动或自由降落的混合机中可以有效混合β-内酰胺类抗菌素附聚物与第二种药物活性剂如粉末形式的克拉维酸钾。对第二种药物活性剂如粉末形式的克拉维酸钾来说，本发明的β-内酰胺类抗菌素附聚物可以起到一种载体的作用。
在β-内酰胺类抗菌素附聚物和克拉维酸钾粉末的混合物中可以含有辅助剂，该辅助剂优选药物可接受的，例如压片方法中常用的辅助剂，如润滑剂如硬脂酸镁；如脱模剂滑石类；粘合剂或填充剂，如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(Avicel)、改良淀粉(Starch 1500 J)；崩解剂，如交联羧甲基纤维素(Ac-Di-Sol)，交联羧甲基淀粉(Primojel)或交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。优选辅助剂的含量较小，这是因为我们发现只需少量。任选将预干燥的辅助剂混合到该混合物中，例如在β-内酰胺类抗菌素附聚物与克拉维酸钾粉末混合之前、之中或之后。
在文献中描述了混合物的水活性并且一般描述为在0.2到0.6范围(理想为0.4)。我们惊奇地发现本发明的混合物的可压性是优异的，即使在该混合物几乎很低的水活性下，即＜0.2，由于克拉维酸对湿度敏感性，所以这是非常有益的。在25℃本发明三水羟氨苄/克拉维酸钾混合物的水活性可以是＜0.1，优选＜0.05。
就平均晶粒大小和晶粒大小分布而言，β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄附聚物和一种第二种药物活性剂如克拉维酸钾的混合物包括特别优选的范围，即：
100-800μm的平均晶粒大小，优选200-600μm，下列晶粒大小的分布：
  ＜100μm：           1％-50％，      优选10-50％，
  100μm-500μm：      20％-90％，     优选30-70％，
  500μm-1000μm：     20％-70％，     优选10-50％，
  ＞1000μm：          最大15％，      优选最大10％，
  ＞2000μm：          最大0.1％，     优选最大0.1％。该混合物的堆密度可以例如在大约0.3g/ml到大约0.8g/ml的范围，例如0.3g/ml到0.8g/ml；如大约0.4g/ml到0.6g/ml的范围；例如0.4g/ml至0.6g/ml。为脆碎度而测定的该混合物的休止角可以是例如＜40°，优选＜35°。
这种混合物是新的并也组成本发明的一部分。
本发明另一方面提供了β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄附聚物，例如具有100μm到800μm，例如200μm到600μm平均晶粒大小；与第二种药物活性剂例如粉末形式的克拉维酸钾；及带或不带辅助剂的混合物；该混合物具有例如下列晶粒大小的分布：
  ＜100μm：            1％-50％，        优选10-50％，
  100μm-500μm：       20％-90％，       优选30-70％，
  500μm-1000μm：      20％-70％，       优选10-50％，
  ＞1000μm：           最大15％，        优选最大10％，
  ＞2000μm：           最大0.1％，       优选最大0.1％；
该混合物具有
-例如0.3g/ml到0.8g/ml，优选0.4g/ml到0.6g/ml的堆密度
-例如＜40°，优选＜35°的休止角。
本发明的β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄附聚物和第二种药物活性剂如粉末形式的克拉维酸钾及含有任选辅助剂的混合物可以直接压制成片，该片具有活性成分含量的高度均匀、片重的高度均匀、令人满意的机械稳定性和活性成分的快速释放。由于在片剂的整个生产过程中不需要湿度，克拉维酸钾不会分解，由于排除了湿度的影响，确保了克拉维酸钾在整个药物制备中的高度稳定性。
本发明再一方面提供了不含辅助剂的β-内酰胺类抗菌素的附聚物在生产例如平均晶粒大小在100μm到800μm的含有或不含辅助剂的β-内酰胺类抗菌素和第二种药物活性剂的混合物中的用途；以及又一方面，适合于直接压片的不含辅助剂的β-内酰胺类抗菌素特别是苯氧甲基青霉素钾、三水羟氨苄和单水头孢氨苄的附聚物，其特征在于该附聚物具有200μm到1000μm以体积为准的平均晶粒大小，优选400μm到600μm，晶粒大小的分布为如下：
  ＜100μm：         1％-30％，
  100μm-500μm：    10％-80％，
  500μm-1000μm：   10％-80％，
  ＞1000μm：        最大30％，
  ＞2000μm：        最大0.5％以及0.4g/ml到0.8g/ml的堆密度；另一方面，含有三水羟氨苄和克拉维酸钾作活性成分的适合于直接压片的混合物，其特征在于三水羟氨苄是以附聚物的形式存在的并且该混合物平均晶粒大小为100μm到800μm，优选200μm到600μm，晶粒大小的分布为：
  ＜100μm：         1％-50％，         优选10-50％，
  100μm-500μm：    20％-90％，        优选30-70％，
  500μm-1000μm：   20％-70％，        优选10-50％，
  ＞1000μm：        最大15，           优选最大10，
  ＞2000μm：        最大0.1，和0.3g/ml到0.8g/ml，优选0.4g/ml至0.6g/ml的堆密度，以及＜40°，优选＜35°的休止角。
通过压制β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄的附聚物与第二种药物活性剂如克拉维酸钾和任选辅助剂的混合物生产的片也可以在包衣设备上(鼓式流化床)按常规用薄膜悬浮液、分散液(含水的或有机溶剂)进行膜包衣。
例如含有可压制的β-内酰胺类抗菌素如青霉素V钾、三水羟氨苄和单水头孢氨苄的附聚物任选与药物可接受的辅助剂混合的口服片剂是新的并且也组成本发明的一部分。
本发明另一方面提供了含有可压制的β-内酰胺类抗菌素的附聚物任选与药物可接受的辅助剂混合的口服片剂。
含有与第二种药物活性剂如克拉维酸钾和任选药物可接受的辅助剂混合的β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄附聚物的口服片剂是新的并且也组成本发明的一部分。
本发明又一方面提供了含有第二种药物活性剂如克拉维酸钾，β-内酰胺类抗菌素如三水羟氨苄附聚物以及含有或不含药物可接受的辅助剂的口服片剂。
下列实施例用来详细说明本发明。所有的温度都是以摄氏度给出的。
                       实施例1
       苯氧甲基青霉素钾(青霉素V钾)附聚物的生产
在双螺杆挤压机(加工长度4D)中以100kg/h在25％到30％挤压螺杆的最大扭力下附聚异丙醇湿润的青霉素V钾(以湿团块为准的10％到20％异丙醇)。用输送元件使该螺杆成形，并左右手挤压团块。在流化床干燥机上干燥挤压出的湿团块后，得到具有下列特性的青霉素V钾的附聚物(理论得率99.7％)：
晶粒大小的分布：
  ＜100μm：                  12％
  100μm到500μm：            68％
  500μm到1000μm：           18％
  ＞1000μm：                 2％
堆密度：0.58g/ml；捣碎密度：0.70g/ml。
                       实施例2
       苯氧甲基青霉素钾(青霉素V钾)附聚物的生产
在双螺杆挤压机(加工长度3D)中以200kg/h在10％到15％挤压螺杆的最大扭力下用水(5％到10％以湿团块为准)附聚干燥的粉末状青霉素V钾(BP，USP)。用输送元件使该螺杆成形，并左右手挤压团块。在流化床干燥机上干燥挤压出的湿团块后，得到具有下列特性的青霉素V钾的附聚物(得率99.8％)：
晶粒大小的分布：
  ＜100μm：                  10％
  100μm到500μm：            39％
  500μm到1000μm：           52％
  ＞1000μm：                 1％
堆密度：0.63g/ml；捣碎密度：0.71g/ml。
                        实施例3
                 三水羟氨苄附聚物的生产
在双螺杆挤压机(加工长度3D)以150kg/h在25％到35％挤压螺杆的最大扭力下附聚丙酮(以湿团块为准的10％到15％丙酮)湿润的三水羟氨苄。用输送元件使该螺杆成形，并左右手挤压团块。在流化床干燥机上干燥挤压出的湿团块后，得到具有下列特性的三水羟氨苄的附聚物(得率99.9％)：
晶粒大小的分布：
  ＜100μm：         13％
  100μm到500μm：   71％
  500μm到1000μm：  12％
  ＞1000μm：        4％
堆密度：0.56g/ml；捣碎密度：0.67g/ml。
                       实施例4
                单水头孢氨苄附聚物的生产
在双螺杆挤压机(加工长度34D)以200kg/h在12％到18％挤压螺杆的最大扭力下用含水乙醇(以湿团块为准的5％到15％)附聚干燥的粉末状单水头孢氨苄。用输送元件使该螺杆成形，并左右手挤压团块。在流化床干燥机上干燥挤压出的湿团块后，得到具有下列特性的单水头孢氨苄的附聚物(得率99.7％)：
      晶粒大小的分布：
      ＜100μm：        7％
      100μm到500μm：  43％
      500μm到1000μm： 47％
      ＞1000μm：       3％
堆密度：0.60g/ml；捣碎密度：0.71g/ml。
实施例5
用附聚的青霉素V钾制备片剂
该片剂的成分如下：
按照实施例1附聚的青霉素V钾               150.0kg
聚乙烯吡咯烷酮K25                        6.0kg
滑石                                     6.9kg
聚乙二醇6000                             2.6kg
硬脂酸镁                                 2.2kg
通过1.0mm筛筛选辅助剂并随后在自由落体混合机(200升，Rhonerad)以20rpm与按照实施例1附聚的青霉素V钾混合10分钟。在旋转压片机(KILLIANLX 18)以每小时100,000片的速率压制该混合物。
平均片重：705mg
重量的相对标准偏差：0.5％
片硬度(Pharmatest-破碎力度测试仪P58200)：在100N和130N之间脆碎度(400rpm，Roche Friabilator)：0.6％
在37℃的水中该片剂6分钟崩解。
在37℃ pH6.8的磷酸盐缓冲液(Paddel型50rpm)中15分钟后片剂中100％的青霉素V钾已经溶解。
                         实施例6
                用附聚的三水羟氨苄制备片剂
该片剂的成分如下：
按照实施例3附聚的三水羟氨苄                 172.2kg
聚乙烯吡咯烷酮                           3.75kg
羧甲基淀粉钠                             6.0kg
纤维素(微晶)，pH 10.2                    16.2kg
硬脂酸镁                                 1.5kg
通过1.0mm筛筛选辅助剂并随后在自由落体混合机(300升，Rhonerad)以20rpm与按照实施例3附聚的三水羟氨苄混合10分钟。在旋转压片机(KILLIANLX 18)以每小时85,000片的速率压制该混合物。
平均片重：665mg
重量的相对标准偏差：0.4％
片硬度(如实施例5中所测试的)：在130N和160N之间
脆碎度(如实施例5中所测试的)：0.7％(转速400)
在37℃的水中该片剂3分钟崩解，并且20分钟后片剂中100％的三水羟氨苄已经溶解。
                           实施例7
              附聚的三水羟氨苄和克拉维酸钾的混合物
总混合物：4kg。
按照实施例1到4附聚的三水羟氨苄。
                  组合物(％w/w)
附聚的三水羟氨苄，(按无水游离酸的形式计算)    77(+/-10)
克拉维酸钾，(按游离酸的形式计算)              33(+/-10)
在自由落体的混合机(Rhoenrad，10升研磨鼓)在干燥的大气中以20rpm把三水羟氨苄附聚物和克拉维酸钾混合10分钟；该混合物的平均晶粒大小为320μm。
    晶粒大小的分布：
    ＜100μm          34％
    100μm到500μm    50％
    500μm到1000μm   13％
    ＞1000μm         3％
        ＞2000μm 0％
堆密度：0.43g/ml。
该混合物可自由流动。
休止角(Pfrengle测定方法)：34+/-2°
水活性(见例如P.H.Stahl，Feuchtigkeit und Trocknen in derpharmazeutischen Technologie，UTB Steinkopff)：在25℃为0.1。
                           实施例8
              附聚的三水羟氨苄和克拉维酸钾的混合物
总混合物：5kg。
按照实施例1到4附聚的三水羟氨苄。
                  组分(％w/w)
附聚的三水羟氨苄，(按无水的游离酸的形式计算) 80(+/-10)
克拉维酸钾，(按游离酸的形式计算)             20(+/-10)
在强制流动的混合机(Stephan UHC 15升)中在干燥气氛中以90rpm把三水羟氨苄附聚物和克拉维酸钾混合3分钟；该混合物的平均晶粒大小为340μm。
    晶粒大小的分布：
    ＜100μm          26％
    100μm到500μm    51％
    500μm到1000μm   14％
    ＞1000μm         9％
    ＞2000μm         0％
堆密度：0.54g/ml。
该混合物可自由流动。
休止角(Pfrengle测定方法)：32+/-2°
水活性(见例如P.H.Stahl，Feuchtigkeit und Trocknen in derpharmazeutischen Technologie，UTB Steinkopff)：在25℃小于0.1。
                          实施例9
             附聚的三水羟氨苄和克拉维酸钾的混合物
总混合物：5kg。
按照实施例1到4附聚的三水羟氨苄。
              组分(％w/w)
附聚的三水羟氨苄，(按无水游离酸的形式计算)    87.5(+/-10)
克拉维酸钾，(按游离酸的形式计算)              12.5(+/-10)
在自由落体的混合机(Rhoenrad，10升研磨鼓)中在干燥气氛中以20rpm把三水羟氨苄附聚物和克拉维酸钾混合10分钟；该混合物的平均晶粒大小为450μm。
    晶粒大小的分布：
    ＜100μm          14％
    100μm到500μm    46％
    500μm到1000μm   38％
    ＞1000μm         12％
    ＞2000μm         0％
堆密度：0.61g/ml。
该混合物可自由流动。
休止角(Pfrengle测定方法)：31+/-2°
水活性(见例如P.H.Stahl，Feuchtigkeit und Trocknen in derpharmazeutischen Technologie，UTB Steinkopff)：在25℃小于0.1。
                            实施例10
             附聚的三水羟氨苄和克拉维酸钾混合物的片剂
              组分
附聚的三水羟氨苄，                    (总混合物重量的％w/w)
(按无水游离酸的形式计算)                    77(+/-10)
克拉维酸钾                    ，      (总混合物重量的％w/w)
(按游离酸计算)                              33(+/-10)
聚乙烯吡咯烷酮K25(KOLLIDON 25)           0.15kg
滑石                                        0.19kg
硬脂酸镁                                    0.12kg
交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)           0.20kg
微晶纤维素(AVICEL，pH 10.2)              0.50kg
通过1.0mm筛筛选辅助剂并随后在自由落体混合机(Rhonerad，10升研磨鼓)以20rpm将按照实施例7所得到的三水羟氨苄附聚物和克拉维酸钾混合20分钟。
在旋转压片机(PHARMA1)以每小时50,000片的速率压制该混合物。
平均片重：635mg
重量的相对标准偏差：0.4％
片硬度(如实施例5中所测试的)：在110N和142N之间
脆碎度(如实施例5中所测试的)：0.7％(转速400)
在37℃的水中该片8.5分钟崩解，并且30分钟后片中100％的三水羟氨苄和克拉维酸钾已经溶解(Paddel模型，水37℃，75rpm)。
每片阿莫西林的含量(20片的平均)：理论上97到103％
每片克拉维酸的含量(20片的平均)：理论上96到102％
这表明每片中两种活性成分的含量高度均匀。
                        实施例11
        附聚的三水羟氨苄和克拉维酸钾混合物的片剂
         组分
附聚的三水羟氨苄，                  (总混合物重量的％w/w)
(按无水游离酸的形式计算)                 87.5(+/-10)
克拉维酸钾，                        (总混合物重量％w/w)
(按游离酸计算)                           12.5(+/-10)
聚乙烯吡咯烷酮K25(KOLLIDON 25)        0.53kg
高度分散的二氧化硅(AEROSIL 200)       0.18kg
硬脂酸镁                                 0.20kg
交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)           0.40kg
微晶纤维素(AVICEL，pH 101)               1.20kg
在干燥气氛下通过1.0mm筛筛选辅助剂并随后在自由落体混合机(Rhonerad，15升研磨鼓)以20rpm与按照实施例9所得到的三水羟氨苄附聚物和克拉维酸钾的附聚物混合10分钟。
在旋转压片机(KILIAN Eifel RUH 3)中以每小时80,000片的速率压制该混合物。
平均片重：1065mg
重量的相对标准偏差：0.76％
片硬度(如实施例5中所测试的)：在149N和178N之间
脆碎度(如实施例5中所测试的)：1.1％(转速400)
在37℃的水中该片9.05分钟内崩解，并且30分钟后片中90％以上的三水羟氨苄和90％以上的克拉维酸钾已经溶解(Paddel模型，水37℃，75rpm)。
每片阿莫西林的含量(20片的平均)：理论的96到102％
每片克拉维酸的含量(20片的平均)：理论的95到103％
这表明每片中两种活性成分的含量高度均匀。

Claims (12)

1.生产不含辅助物的β-内酰胺抗菌素的附聚物的方法，所述β-内酰胺抗菌素选自青霉素V钾、三水羟氨苄青霉素和单水头孢氨苄，其特征在于下列步骤：
a)用β-内酰胺抗菌素在其中不溶或微溶的液体把β-内酰胺抗菌素形成糊状物，
b)在10℃到80℃下揉捏该糊状物，
c)在双螺杆挤出机中挤出该糊状物。
2.权利要求1的方法，包括额外的步骤d)干燥在步骤c)中得到的附聚物。
3.不含辅助物的β-内酰胺抗菌素的附聚物，所述β-内酰胺抗菌素选自青霉素V钾、三水羟氨苄青霉素和单水头孢氨苄，所述附聚物可通过权利要求1中所定义的方法得到，其具有0.4-0.8g/ml的堆密度，并具有下列晶粒大小的分布：
  ＜100μm：             1％到30％
  100μm到500μm：       10％到80％
  500μm到1000μm：      10％到80％
  ＞1000μm：            最大30％
  ＞2000μm：            最大0.5％。
4.按照权利要求3的不含辅助物的附聚物，其具有100μm到1000μm的以体积为准的平均晶粒大小。
5.按照权利要求3的不含辅助物的附聚物，适于直接成片，其特征在于该附聚物以体积为准的平均晶粒大小为200-1000μm。
6.不含辅助物的活性β-内酰胺抗菌素附聚物和粉末形式的第二种药物活性剂的混合物，任选含有辅助剂，所述β-内酰胺抗菌素选自青霉素V钾、三水羟氨苄青霉素和单水头孢氨苄，其中所述不含辅助物的附聚物如权利要求3中所定义。
7.按照权利要求6的混合物，其具有100μm到800μm的平均晶粒大
小和下列晶粒大小分布：
  ＜100μm：           1％到50％
  100μm到500μm：     20％到90％
  500μm到1000μm：    20％到70％
  ＞1000μm：          最大15％
  ＞2000μm：          最大0.1％。
8.按照权利要求7的混合物，其具有0.3g/ml-0.8g/ml的堆密度。
9.按照权利要求6的混合物，其中β-内酰胺抗菌素是三水羟氨苄青霉素而第二种药物活性剂是克拉维酸的钾盐。
10.按照权利要求7的混合物，适于直接成片，且含有三水羟氨苄青霉素作为活性β-内酰胺抗菌素和克拉维酸钾盐作为第二种药物活性剂，其中该混合物具有100-800μm的平均晶粒大小，并具有下列晶粒大小的分布：
  ＜100μm：               10-50％，
  100μm-500μm：          30-70％，
  500μm-1000μm：         20-70％，
  ＞1000μm：              最大10％，
  ＞2000μm：              最大0.1％，
具有0.3g/ml-0.8g/ml的堆密度，和＜40°的休止角。
11.含有压制的不含辅助物的β-内酰胺抗菌素附聚物的片剂，所述β-内酰胺抗菌素选自青霉素V钾、三水羟氨苄青霉素和单水头孢氨苄，该附聚物任选与药物可接受的辅助剂相混合，所述附聚物如权利要求3中定义。
12.按照权利要求11的片剂，包含第二种药物活性剂。
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