TWI225402B - Auxiliary-free agglomerates - Google Patents

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1225402 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（！） 本發明係關於召一內薩胺（Lactam)抗生素的聚集體 ，包括例如盤尼西林五鉀ί penicillin V potassium)， 含三個水的羥氨青黴素（amoxicillin trihydrate)，含 一個水的實孢黴素（c e p h a 1 e X i n in ο η 〇 h y d r a t e)，其適合 於直接的藥片形成。 經口服用的/3 —內醯胺抗生素和其混合物最重要且最 常被使用的形式，包含点一內醯胺抗生素及一二級製藥性 的活性劑和隨意的輔肋劑，是一藥片或是一薄藥片形式。 為了生產藥片或是薄藥片形式，此刻有兩個過程已知，稱 為顆粒化和直接藥片形成。 在顆粒化期間，磨成非常细，粉末狀的，有黏著力的 ，非自由流動且非壓縮的製藥性活性試劑是在一多階段的 過程中顆粒化Μ形成粗糙的，自由流動且壓縮的顆粒。在 此過程中，此製藥性活性試劑在第一個步驟與一结合試劑 混合，當濕潤或乾燥時使之緊密的結合，隨後在第二個步 驟經由一篩子顆粒化。結合試劑可能溶解在用來濕潤和顆 粒化粉末的濕潤液體内。在一濕潤顆粒化過程中，會進行 顆粒的乾燥包括隨後的篩選至最後的顆粒大小。在一乾燥 顆粒化的過程，經過顆粒化後，一般需要分離那些太粗糖 或太纖細的顆粒，且將這些顆粒循環，粗縫的顆粒會再次 被粉碎而太細的顆粒會再次被緊密结合。所獲得的顆粒會 與輔助劑混合，其是較好的製藥性可接受的對於藥片形成 和壓縮成為藥片所需要的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-----_----------訂------limr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1225402 Α7 Β7 五、發明説明（J) ，例如在壓力之下的變形行為。 因此，在第一步驟當生產由含三偃1水的羥氨青黴素和 棒Μ體酸鉀结合的藥Η或薄藥片時第一步驟一般已經進行 ，為了確定壓縮的混合物有流動能力和可壓縮力已經獲得 ，且為了避免此活性組成份的不整合。但是，由於棒狀體 酸鉀對於潮濕相當的敏感性，潮濕顆粒化使用水溶液-酒 精混合物或結合劑溶液；或用純水；其為目前為了生產 一内醯胺抗生素藥片或薄藥Μ有用的方法，不會被影響； 因為在含三個水的羥氨青黴素/棒狀體酸鉀/輔助劑粉末 的濕潤期間Κ及隨後的顆粒化作用，Κ及在隨後此顆粒乾 燥期間，棒狀體酸鉀會因為水存在於一不可接受的範圍而 被分解掉。 實際上，直到現在為了包含三個水的羥氨青黴素和棒 狀體酸鉀有足夠均一性的藥片和薄藥片的生產一般只有兩 種可變的顆粒化過程，兩者均可能複雜目相當不經濟和不 合乎生態，稱為： 一 一用無水的有機溶劑之潮濕顆粒化 活性組成份含三個水的羥氨青黴素和棒狀體酸鉀在第 一個步驟與一結合試劑混合，此混合物用無水的有機溶劑 使之潮濕顆粒化且乾燥。此結合試劑也可Μ加入溶解於此 溶劑中。所獲得的顆粒物可篩選至最後的顆粒大小且在被 壓縮成為藥片之前與藥片形成輔助劑（結合試劑，分解劑 等等）混合。如此的一個過程是不經濟的且不合乎生態的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） II — II---#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0. 1225402 A7 B7 五、發明説明（〈 ，因為此溶劑必須被回收；需要特殊的設備，溶劑損失增 加，等等。 一一乾燥顆粒化（壓縮作用，煤球 活性組成份含三個水的羥氨青 般與一結盒試劑混合且壓縮成為乾 由壓縮此製藥的活性試劑/结合試 縮氣K形成所諝的“外皮（Shell 的藥片壓縮器形成所謂的“煤球（ 。所得到的外皮和煤球兩者均在磨 破裂，為了得到適當的顆粒。經過 分離出那些太粗糙或太纖綑的顆粒 糙的顆粒再次粉碎而纖细的顆粒則 作用）。如此所獲得的顆粒可與藥 潤滑劑，分解劑等等）混合其最好 混合物可Μ被壓縮K形成藥片。部 Μ在壓縮/燎球形成作用之前加入 形成作用） 黴素和棒狀體 燥形式。壓縮 -混合物一則 )”或是用有 briquette ) 粉機或篩子内 顆粒化之後， ，並回收這些 再次被壓縮（ 片形成所需的 是製藥尚可接 份的潤滑劑或 (與活性組成 酸鉀在一 作用可藉 Μ滾筒壓 大壓印器 ”來進行 被粉碎或 通常需要 顆粒，粗 煤球形成 輔助劑（ 受的且此 分離劑可 份混合） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為 因 的 好 不 是 能 可 程 過 產 生 化 粒 顆間 燥時 乾費 的浪 此 常 貴 如 非 昂 免 避 可 無 能 可 上 際 作 實 工 失備定 流設確 的 的前 份量的 成當量 組相大 性要要 活需需 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） !225402 A7 B7 五、發明説明（6 ) -一可能需要大量 —一有相當量的錯 不論如此的缺 青黴素和棒狀體酸 能性（見P c T申 我們驚訝地發 鉀，含三個水的羥 輔肋劑且其有很好 助劑混合之後隨機 產自由流動和不含 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的一個過程 我們也 內醯胺抗生 狀體酸鉀的 藥片形成的 組成份的--胺抗生素的 酸鉀，隨後 之前技藝過 不含輔 形成本發明 不含輔 動能力，且 驚訝地 素的混 混合物 藥片（ 個過程 混合物 地包含 程較少 肋劑的 的部份 助劑的 坷K在 的生產步驟 誤來源 點，此過程被用來生產含三個水的羥氨 鉀的薄藥片因為明顯地缺乏可代替的可 請案 w 0 9 5 / 2 8 9 2 7)。 琨>3 -内醯胺聚集體，包括盤尼西林五 氨青黴素，含一個水的實孢黴素其不含 的流動能力，且可K在這些聚集體與輔 地被直接壓縮成為藥片；K及自粉末生 輔助麵壓縮的/3 -内醯胺抗生素聚集體 發現一製藥活性試劑至少包括一個点一 合物，例如含三個水的羥氨青黴素和棒 ，隨機地包含輔助劑，適合於藉由直接 或薄藥片）的生產；Μ及為了製藥活性 ，其活性組成份至少包括一種/3 —内醯 ，例如含三個水的羥氨青黴素和棒狀體 輔肋劑其為製藥可接受的，避免在根據 的生產步驟内的混合物的潮濕。 /3 —内醯胺抗生素聚集體是本發明新且 /3 —内醯胺抗生素聚集體其有很好的流 隨機地與輔肋劑混合之後直接壓縮成為 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐）

1225402 A7 B7 五、發明説明（/ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥 片 ，成 為 平 均 Μ 體積 為 基礎 的 2 0 0 微 米 至 1 0 0 0 微 米 的 顆粒 大 小 ， 最 好是 4 0 0 微 米 至 6 0 0 徽 米 顆 粒 大 小 的 分布 可 Μ 如 下 ： < 100 微 米 1 % 至 3 0¾ 9 例如 5 % 至 2 0 % 100- -500 微 ML 小 10% 至 8096 5 例 如 2 0% 至 6 0% 5 0 0 - -1GG0微米 10% 至 80% ? 例 如 25% 至 6 0% > 1 0 0 0 微 米 最 多 30% ， 例 如 最 多 15% > 2 0 0 0 微 米 最多0.5% jf 例 如 最 多 0 .1% 聚集 am 體 總 密 度 可為 $ 例如 9 在 約 0 .4 克 / 毫 升 到 0 .8克/ /毫升範_内， 例如0 · 4 克 / 毫 升 到 〇 • 8克/ 毫 升 ••如 約 0 .5克/毫升到約〇 · 7 克 / 毫 升 5 例 如 0 • 5克/ /毫升到0 · 7 克 /毫 升 Ο 因此 本 發 明 在 一層 面 上提 供 β — 内 醯 胺 抗 生 素 的 不 含 輔 肋 劑聚 集 體 1 特 別是 盤 JQJX 尼西 林 五 鉀 % 含 三 個 水 的 羥 氨 青 黴 素 和含 —-. 個 水 的 實孢 黴 素； 例 如 有 ，·—^r 根 據 mm 體 積 的 平 均 顆 粒 大 小1 0 0 微 米 至1 〇 0 0 微 米 最 好 是 4 0 0 微 米 至 6 〇 0微 米 例 如 2 0 〇 微米 至 6 0 0 微 米 有 例 如 下 面 的 顆 粒大 小 分 布 : < 1 0 0 微 米 1 % 至 3 0% ί· 例 如 5 % 至 2 0% 10 0 ~ -500 丨微 米 10% 至 8 0% 例 如 2 0% 至 6 0% 5C ιο - 1 0 Q Q微米 10% 至 80% » 例 如 25% 至 60% ί C 丨0 0微 米 最 多 3 0 90 ? 例 如 最 多 1 5 % > 2 0 0 0 微 米 最多〇 丨· 5% > 例 如 最 多 0 -.1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1225402 A7 B7

五、發明説明（Z 且/或有一總密度為0 · 4克/毫升至〇 t 8克/毫升，洌 如0 . 5克/毫升至0 · 7克/毫升。 根據本發明的不含輔助劑聚集體可如M下被生產出： 一固態/3 -內醯胺抗生素，例如盤尼西林五鉀，含三個水 的羥氨青黴素和含一個水的實孢黴素，如在一粉末的形式 ，有一根據體積的平均顆粒大小1 〇微米至3 〇微米，其 大約為Μ下的顆粒大小分布： 4微米至8微米 8 0 % > 1 2 5微米 1至5 % Μ及一總密度Ο · 1 5克/毫升至〇 · 4 5克/毫升，如在 生產/5 —內醯胺抗生素的過程中通常可獲得的，可能形成 一糊狀物，例如藉由傳統的方法，用--液體在其中3 一内 醯胺抗生素是不溶的或是些微的溶解。此糊狀物可在有一 特殊機槭能力Ο ·Ο 1至Ο · 1千瓦一小時/公斤輸出的2 雙螺旋擠出機被揉製和擠出，最好是0 · 0 2至0 . 6千瓦 一小時/公斤ϋ 在揉製的過程中此糊狀物的溫度可維持在約1 0 °c至 約8 0 X)的範圜內，例如1 ο υ至8 ο υ。不含輔肋劑的 聚集體可Μ獲得其可能為乾燥的，例如傳統地在一液態槽 乾燥機內。 本發明的另一曆面提供/3 —内薩胺抗生素不含輔肋劑 聚集體的生產過程，藉由Μ下的步驟 a )用一液體由一内醯胺抗生素形成一糊狀物， -1 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 瘦 背 之 注 意 事 項 再

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1225402 A7 B7 五、發明説明（ b)在溫度ίου至8〇υ揉製此糊狀物 C)在一有特殊機械能力0.01至0·1千瓦一小時/公 斤輸出的雙嫘旋擠出機擠出此糊狀物，且，如果想要 (1 )乾燥所獲得的聚集體。 此/3 —内_胺，如在一粉末的形式，可Μ —已經潮濕 的形式被置入擠出機内，或是Μ —乾燥的形式被置入。如 果此/S -内醜胺抗生素例如在一粉末的形式，以乾燥形式 被置入擠出機此液體會自動地與一内醯胺抗生素一起散 入擠出機内。 適當的液體包括如水，酒精和他們的混合物；Κ及有 溶劑例如丙嗣。酒精類最好是乙醇或是異丙醇。 液體的量可適當地造成有/3 —内醯胺抗生素的可揉製 糊狀物且可能最好如下（Μ重量％來表示，根據此糊狀物 對於此例子約3至20，如3至20，最好約5至10， 例如5至1 〇，此活性組成份些微被此液體溶解；且對於 此例約5至約3 5，例如5至3 5，最好是約1 0至2 0 ，例如1 0至20的活性組成份是在此液體內不溶的。 召一内醯胺抗生素聚集體的密度的最適程度可能是如 此其聚集體的機槭穩定度是適當的，即在乾燥之後，聚集 體將不會分散成為粉末因為此將會負面地影響到自由流動 的能力。但是此聚集體將不會相當地機槭穩定（密度太高 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 請 先 閲 翁 背 面 之 注 意 傘 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1225402 A7 B7 五、發明説明（ 素（A v i c e ])，改質的澱粉（S t a r c h 1 5 0 0 $像交聯的狻甲基纖維素M e - D i - S o 1 )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 粉（Primojie)或是交聯的聚乙 會出琨在3 -内醯胺抗生素聚集 合物内，最好是Μ少量存在因為 乾燥的輔肋_可Μ混合至此混合 醯胺抗生素聚集體和棒狀體酸鉀 混合物的水活性描逑於文獻 至0.6 (最適當為0.4)的範 發明的混合物可壓縮力是相當好 的低水活性，也就是< 0 . 2 ， 敏感性而為極大的優點。根據本 青黴素/棒狀體酸鉀混合物在2 ，最好是< 0 · 0 5。 不含輔助劑的-内薩胺抗 晶水的羥氨青黴素和一第二製藥 ，包括平均顆粒大小和顆粒大小 平均顆粒大小100微米至80 米至600微米，有Μ下顆粒大 <100 徽米 1 % 至 50%， ]50(3 微米 20% 至 90%， 5 0 0 — 1 G 0 0 微米 2 0 % 至 7 0 %， > 1000微米 最多15%， 烯吡咯画（ 體和棒狀體 發琨只需要 物中，例如 粉末之前， 內且一般描 圍内。訝異 的即使此混 其由於棒狀 發明含三個 5 °C的水活 生素聚集體 活性試劑* 分布的最佳 0微米*最 小分布： 例如Ιβ%至 例如3 0 %至 例如1 Q %至 例如最多 交聯狻 Ρ V Ρ Ρ ) 酸鉀粉 少量ϋ 在混合 期間或 逑是在 地發琨 合物有 體酸鉀 结晶水 性可能 分解劑 甲基澱 ;可能 末的混 隨機地 一内 之後。 0.2 根據本 實質上 的潮濕 的羥氨 <0.1 例如含三個结 像棒狀體酸鉀 範圍如； 好是2 0 0微 5 0% 7 096 5 0 96 10 96 請 先 閱. 讀 背 面 之 注 項 I#! 裳 訂 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1225402 A7 B7 i、發明説明（ A ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 > 2 0 0 0 微 米 最多0,1% ，例如 最 多 0 % 此 混 合 物 的 m 密度可為， 例如， 在 約 0 .3 克 / / 毫 升 到 釣 0 .8克/毫升範圜内，例如0 . 3 克 / 毫升 到 0 • 8 克 / 毫 升 ： 如 約 0 • 4克/毫升到約〇 . 6 克 /毫 升 例 如 0 .4克/ /毫升到0 B 6克/毫 升。此 混 合 物 的靜 止 角 度 a n g ]. e 0 f re s p 0 S e)對於流動力的測量值可為如<40° t 此 最 好 是 < 3 5 ° 〇 如 此 的 混 合 物 是新的且也 形成本 發 明 的 一部 份 0 在 本 發 明 的 另 一層面提供 一活性 β 一 內 醯胺 聚 集 sm 體 的 混 合 體 5 像 含 二 個 結晶水的羥 氨青黴 素 9 例 如有 一 平 均 as 顆 粒 大 小 1 0 0 微 米 至8 0 0微 米，例 如 2 0 0微 米 至 6 0 0 微 米 5 且 第 一《 活 性 劑 像 Μ粉末形成 的棒狀 體 酸 鉀 的舺 鹽 Ϊ 此 混 合 物 有 j 例如，Μ下 的顆粒 大 小 分 布： < 100 微 米 1 % 至 5 0 % ，例如 10% 至 50% 10 0- -50 0 微 米 2 0 % 至 9 0 % ，例如 30% 至 70% ^ .〇 0 - - 1QQG微米 2 0% 至'7 0% ，例如 10% 至 50% > 100C 丨微 米 最多15% ，例如 最 多 1 0 % > 2 0 0 C 丨微 米 最多0 . 1 96 ，例如 最 多 0 .196 此 —^ 混 合 物 有 —· — 例 如 〇 • 3克/ /毫升到0 . 8克/ 毫 升 最好 0 .4 克 / 毫 升 至 0 .6 克/毫升 — — 例如 反 應 角 度 <40° ， 最好是 < 3 5 〇 . - i 5 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1225402 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ) 根據本發明/3 ·-内薩胺抗生素聚集體之混合物，例如 含三個结晶水的羥氨青黴素和一第二製藥活性試劑’像以 粉末形式的棒狀體酸鉀，隨機包含輔肋劑#可直接壓縮成 為有高度一致性的活性組成份含量和高度一致性的藥片重 量的令人滿意的機槭穩定度和活性組成份快速釋出的藥片 。因為在此藥片的整個生產過程中不需要潮濕度，棒狀體 酸鉀不會因為潮濕效應而降解，此外更確定在此完成的製 藥劑備内的棒狀體酸鉀的高穩定度。 在另一方面，本發明提供在/3 —内醯胺抗生素混合物 的生產使用不含輔肋劑的/3 —内醯胺抗生素聚集體；以及 第二製藥活性試劑，含有或不含輔肋劑，有例如平均顆粒 大小1 0 0微米至8 0 0微米，且在又另一方面不含輔肋 劑的/3 —内醯胺抗生素聚集體，特別是苯氧基甲基盤尼西 林鉀，含三個结晶水的羥氨青黴素和含一個水的實孢黴素 ，其適合於直接的藥片形成，此聚集體的特性是有一平均 Μ體積為基礎的顆粒大小2 00至1 000微米，最好是 400至600微米，有下列顆粒大小分布： < 100 微米 1 % 至 30%， 100 — 5 0 0微米 1 0 % 至 9 0%， δΟΟ — 1 0 0 G微米 10% 至 7 0%， > 1 0 D 0徽米 最 多 3 0 96 > > 2β(]〇微米 最多0 Λ % » Μ及一總密度0 . 4至0 . 8克/毫升；及在另一方® -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1225402 A7 B7 5 0 0 — 1 0 0 (!微米 > 1 Q 0 Q微米 > 2 0 D 0微米 例如1 0 %至5 0 % 例如最多 10% 五、發明説明（ --適合於直接藥片形成的混合物，其包含三個結晶水 的羥氨青黴素和棒狀體酸的鉀鹽當作必須組成份，含三個 結晶水的羥氨青黴素的特性是K聚集體的形式存在且此混 合物有一平均顆粒大小1 00至800微米，最好是200 至600微米，有Μ下的顆粒大小分布： < 100 徽米 1. %至5 0%，例如10%至5 0% 1 0 0 — 5 0 0 微米 2 0% 至 9 0%，例如 3Q% 至 7 0% 20% 至 50% 最多1 5 % 最多0. 1%， 且總密度為0 . 3克/毫升到0 . 8克/毫升，最好0 . 4克 /毫升至0 . 6克/毫升Μ及靜止角度< 4 0 ° ，最好是< 3 5 ° 。 由/3 —内醯胺抗生素聚集體，例如含三個結晶水的羥 氨青黴素和一第二製藥活性試劑，像是棒狀體酸鉀，Κ及 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 覆散 抗青的 片 能的 胺氨受 藥 可 } 醯羥接。的 也床 内的 可份用 片體 。 I 水 性部服 藥液的 Θ 晶藥一 口 的、式的结製的經 生鼓統縮個 與明了 產 ί 傳壓三 地發為 縮具像含含 機本如 壓器如包，隨 成一 物的例,鉀素形供 合用 ， 用五 黴也提 混蓋 } 施林 孢且明 的覆劑服西 實的發 成在溶口尼的新本 形，機了 盤水是面 所疲有為如 晶物層 劑膠或是例结合的 肋懸液像，個混步 輔薄溶，體一為一 含 層 水片集 含混進 包 一 { 藥聚和劑在 機上物 素 素 肋 隨蓋布 生黴輔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1225402 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( ) 1 1 I 乾 燥 % 粉 末 狀 的 盤 JXEt 尼 西 林 五 鉀 ( Β Ρ a U S P > 和 1 1 1 水 ( 5 % 至 1 0 % 根 據 潮 濕 量 ) 聚 集 在 —乂 雙 重 螺 旋 擠 出 器 ，^、 1 I 請 1 I ( 突 起 長 度 3 D ] 在 此 擠 出 螺 旋 器 最 大 轉 杻 擧 起 力 的 2 5 先 閱 1 % 至 3 0 % 之 〇 0 0 公 斤 / 小 時 0 此 螺 旋 器 由 輸 送 元 素 和 f 面 | 右 及 左 旋 的 揉 製 塊 所 構 成 0 擠 出 的 潮 濕 塊 經 過 在 流 體 床 乾 之 注 | 意 I 燥 機 内 乾 燥 之 後 盤 尼 西 林 五 鉀 的 聚 集 體 ( 理 亡厶. _ 上 的 產 里 事 項 1 I 再 1 為 9 9 .8 % ) 可 獲 得 Μ 下 的 特 性 : 填 寫 本 4 顆 粒 大 小 的 分 布 頁 1 I < 1 0 0 微 米 ： 1 0 % 1 1 I 1 0 〇 — 5 0 0 微 米 * 3 9 % 1 1 5 0 〇 一 1 0 0 0 微 米 : 5 2 96 1 訂 > 1 0 0 〇 微 米 1 % 1 | 總 密 度 : 0 • 6 3 克 / /毫升； ;顯示的密度： ：0 . 7 1 克 / 毫 1 I 升 0 1 1 I 實 例 3 1 t I 含 二 個 结 晶 水 的 羥 氨 青 黴 素 聚 集 體 的 生 產 異 丙 醇 濕 潤 的 含 二 個 結 晶 水 的 羥 氨 青 黴 素 ( 根 據 潮 濕 1 I 的 量 1 0 % 至 1 5 % 的 異 丙 醇 聚 集 在 — 雙 重 螺 旋 擠 出 器 1 I ( 突 起 長 度 3 D ) 在 此 擠 出 嫘 旋 器 最 大 轉 杻 舉 起 力 的 2 5 1 % 至 0 % 之 1 5 0 公 斤 / 小 時 此 嫘 旋 器 由 輸 送 元 素 和 1 1 右 及 左 旋 的 揉 製 塊 所 構 成 0 擠 出 的 潮 濕 塊 經 過 在 流 體 床 乾 1 I 燥 機 内 乾 燥 之 後 含 7ΖΓ 個 结 晶 水 的 羥 氨 黴 素 的 聚 集 體 1 1 1 I 理 上 的 產 量 為 9 9 .9 % ) 可 獲 得 Μ 下 的 特 性 1 1 - 1 9 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1225402 A7 B7 五、發明説明（J ) 顆 粒 大 小 的 分 布 * < 1 0 0 微 米 13 % 1 0 0 — 5 0 0 微 米： 7 1 % 5 0 0 — 1 0 0 0 徽米： 12 % > 1 0 0 0 微 米 : 4 96 總密度：0.56克/毫升；顯示的密度：0.67克/毫 升。 實例4 含一個结晶水的實孢黴素聚集體的生產 乾燥為粉末形式的含一個結晶水實孢黴素和5 0 %乙 醇水溶液（5 %至1 5 %根據潮濕量）聚集在一雙重螺旋 擠出器（突起長度4 D )在此擠出螺旋器最大轉扭舉起力 的1 2 %至1 8 %之2 0 0公斤/小時。此螺旋器由輸送 元素和右及左旋的揉製塊所搆成。 擠岀的潮濕塊經過在流體床乾燥機内乾操之後，含一個结 晶水實孢黴素的聚集體（理論上的產量為9 9 . 7 % )可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 獲得Μ下的特性： 顆粒大小的分布： < 1 0 0 微米： 7 % 1 0 0 — 5 0 0 微米： 4 3 % 500— 1000 微米： 47% > 1 0 0 0 微米： 3 % 總密度：0.60克/毫升；顯示的密度：0.71克/毫 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1225402 A7 B7五、發明説明（β ) 升： 實例5 由盤尼西林五鉀聚集體製備藥片 藥片的組成份如下： 盤尼西林五鉀，聚集的 根據實例1 聚乙燏砒咯闘 K25 滑石 聚伸乙甘醇6 ◦ 0 0 硬脂酸I美 5 0 . ◦公斤 6 . 0公斤 6 . 9公斤 2 . 6公斤 2 . 2公斤 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 輔肋劑經由一 1 · 0 毫米篩子篩選過且_後K 2 0 r p m 在自由落下的混合機（2 Ο 0公升，Rhonerad )内與根 據實例1的盤尼西林五鉀混合1 0分鐘。 此混合物在--旋轉壓盤（KI LL I A J L X 1 8 )内速度每小時 1 0 0 ，0 0 0個藥片。 平均藥片重量：705毫克 重量的相對標準偏差：0 * .5 % 藥片的硬度（P h a r «I a t e s t -破碎力量試驗機P 5 8 2 ϋ 0 ):在 1 0 0 Ν和1 3 0 Ν之間： 易碎性（4 0 Ο r ρ m $ R ο e li e F r i a b i 1 a t o r ) : 0 * 6 此藥片在3 7 C時6分鐘肉會在水中瓦解= 在藥片_的盤尼西林五鉀在81酸緩衝液ρ Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 3 7 1225402 A7 B7 五、發明説明（产) 下1 5分鐘之後會1 0 0 %溶解（p a d d e :1形式 rn 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 賞例6 由含三個結晶水羥氨青黴素聚集體製備_片 藥片的組成份如下： 含三個結晶水羥氨青黴素*聚集的 根據實例3 聚乙烯吡咯_ K25 羧甲基澱粉納 孅維素（微晶體），p Η 1 0 ·2 硬脂酸鎂 輔肋劑經由一 1 ,0毫米_子篩選過且隨後M20i' pm 在自由落下的混合機（3 0 0公升，' Rhonerad)内與根 據實例3的含三個结晶水羥氨青黴素混合1 0分鐘。 此混合物在一旋轉壓盤（κ I L L I AN L X 1 8 )内速度每小時 8 5 ，0 0 0個藥片。 平均藥片重量：6 6 5毫克 重量梠對標準偏差：0 . 4 % 藥片的硬度（50在實例5的決定法） N之間。 易碎性（如在實例5 決定法）:( 度）： 此藥Η在3 7 t時3分鐘內會在水中瓦解旦在2 ()分鐘之 7 2.2 公斤 3 , 7 5公斤 6.0 公斤 16.2 公斤 1.5 公斤 3 0 N 和 1 6 0 7 % ί 4 0 0解析 (請先閲瘦背面之注意事項再填寫本頁) 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1225402 A7 B7 五、發明説明（ 後藥Η 聚集的 的混合 锪 物： 含三個結晶 混合 0 0 %；含三個结晶水羥氨青黴素會溶解。 實例7 個結晶水羥氨青黴素和以鉀鹽形式的棒狀體酸 4公斤 水羥氨青黴素根據實例1至4來聚集。 組成（％ W / W ) 個结晶水羥氨青黴素， 聚集的含 (Μ無水游離酸的形式來計算） Μ鉀鹽形式的棒狀體酸， (Μ游離酸來計算） 7 7 10) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 3 3 ( + 10 含三個结晶水羥氨青黴素聚集體和棒狀體酸鉀在自由落下 混合機内在乾燥的大氣下M20r pm混合10分鐘（ Rhoenrad，1 0公升磨粉鼓）；此混合物的平均顆粒大小 ο 2 3 米 布 分 的 大

ο ο V 米 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο ο ο ο 5 黴 ο ο 5 至 米 米 微 ο ο ο 至 米 /一、 片 微微 ο ο ο ο ο ο 12 > > 克 3 4 ο 的 流 由 自 是 : 物 度 Φ 密混 總此 升 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） /Ό/τ//ρ/Ό\ρ ο/ c\0,\ 〇\ 4 0 3 3 0 3 5 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1225402 A7 B7 五、發明説明（y>) 靜止角度ί P f r e !i g i e決定法）：3 4 + / ° 水活性（例如見 P · I S t a h i，F e u c h t i g k e i t u n d T r o c h n e ii i n d e r p h a r si a z e ut, i s c h e η T e c h ο o 1. o g i e , UTB Steinkopff ):< 0 · 1 在 2 5 cC。 實例8 聚集的含三個結晶水羥氨青黴素和M鉀鹽形式的棒狀體酸 的混合物 總混合物：5公斤 含三個結晶水羥氨青黴素根據實例1至4來聚集。 組成（％ W / W ) 聚集的含三個结晶水羥氨青黴素， (Μ無水游離酸的形式來計算） 8 0 ( + / — 1 0 ) 以鉀鹽形式的棒狀體酸， (Μ游離酸來計算） 20( + / — 10) 含三個結晶水羥氨青黴素聚集體和棒狀體酸鉀在強迫流下 混合機内在乾燥的大氣下Μ 9 0 r p m混合3分鐘（ S t e p h a η M C 1 5公升）；此混合物的平均顆粒大小為 3 4 0徵米。 顆粒大小的分布= < 1 0 0 微米 3 4 % 1 0 0微米至5 0 0微米 5 0 % 5 0 0微米至1 0 0 0微米 1 3 % > 1 0 0 0 微米 3 % -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1225402 A7 B7 五、發明説明（> 1 0 0徵米至5 0 0微米 4 6 % 5 0 〇徽米至1 〇 〇 〇微米 3 8 % >1000 微米 12% >2〇〇〇 徽米 〇 % 總密度：« 6 1克/毫升。 此混合物是自由流下的° 靜止角度（Pfwngle決定法）：3 1 + /— 2° 水活性（例如見 P · Η · S t. a h 1，F e u e h t i g k e i t u n d T r 〇 c h n e η in der pharmazeutischen Technoiogie, UTB Steinkopff ):< 0 · 1 在 2 5 °C。 實例1 0 聚集的含三個结晶水羥氨青黴素和K鉀鹽形式的棒狀體酸 的混合物的藥片 組成 聚集的含三個結晶水羥氨青黴素， (Μ無水游離酸的形式來計算） Μ鉀鹽形式的棒狀體酸’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 總混合物的％ w/w 7 7 ( + /-10) 總混合物的％ w/w 3 3 ( + / - 1 0 ) 0 . 1 5公斤 0 . 1 9公斤 0 . 1 2公斤 0 · 2 0公斤 0 . 5 0公斤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Μ游離酸來計算） 聚乙烯蚍咯嗣Κ 2 5 ( Κ. 0 L L I D 0 Ν 滑石 硬脂酸鎂 交聯羧甲基纖維素納（A c D i S og 纖維素微晶體（AVICEL, pH 102) 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 1225402 A7 B7 五、發明説明（ 的混 的藥 成 聚集的含三個結晶水羥氨青黴素，(I (W無水游離酸的形式來計算）87

混合物的％; W / W 5 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ鉀鹽形式的棒狀體酸， (Μ游離酸來計算） 聚乙嫌 ftt 咯 _ Κ 2 5 ( Κ 0 L L I D 0 Ν 2 胃 高分散的二氧化矽（A E R 0 S I L 2 0 硬脂酸鎂 交聯羧甲基纖維素納（AcDiSol) 纖維素微晶體（AVICEL，pH 101 ) 輔肋劑在乾燥大氣壓下經由一 1 . 0 毫 後在乾燥大氣下在自由落下的混合機（ 升磨粉鼓）在2 0 I、p m下與根據實例 結晶水羥氨青黴素聚集體和棒狀體酸鉀 此混合物在一旋轉壓縮機內（K I L I AN I 小時80 ，000個藥片的速度被壓縮 平均藥片重量：1 0 6 5毫克 重量的相對標準偏差： 藥Η的硬度（.如在實例5的決定法）： Ν之間。 易碎性（如在實洌5的決定法）：1 * 度）。

總混合物的％ W / W 2,5 ( + 10 0 . 5 3公斤 0 . 1 8公斤 0 . 2 0公斤 0 , 4 0公斤 1 . 2 0公斤 米篩子篩選過且隨 R 1ι ο n e r a d * 1 5 公 9所獲得的含三個 混合1 0分鐘 i f e i R U fi 3 :) Μ 每 4 S Ν 和 1 7 請 先 閱 讀 背- 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1225402 C8 ~〜_ D8_一 __ 六、申請專利範圍 取隹4 · 一種包含活性/5 一内醯胺抗生素之不含輔助劑的 τ木體和第一製樂活性試劑的醫藥組合物，其含或不含輔 =劑，其中沒一内醯胺抗生素是選自包括盤尼西林五鉀， 3 —個水的羥氨青黴素或含一個水的實孢黴素，其中該不 含輔助劑的聚集體可由申請專利範圍第丨項的方法製得且 總密度為〇· 3克/毫升至0.8克/毫升。 5 ·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其平均 顆粒大小為1 〇 〇微米至8 〇 〇微米且有以下的顆粒 分布： <1〇〇 微米 1 %至 50%， 100 — 500 微米 20%至 90%， 500 — 1〇〇〇 微米 20% 至 70%， > 1000微米最多15%， > 2000微米最多0.1%。 6 ·根據申請專利範圍第4或5項之醫藥組合物，其 中/5 —内醯胺抗生素是含三個水的羥氨青黴素且第二製藥 活丨生。式片彳疋鉀鹽形式之棒狀體酸acu)。’、 _ 7 ·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其包括 合二個結晶水的羥氨青黴素和棒狀體酸的鉀鹽當作必須組 成份，其特徵是含三個結晶水的羥氨青黴素係以聚集體的 形式存在且此混合物平均顆粒大小為丄〇 〇至8 〇 〇微米 並有以下的顆粒大小分布： < 100 微米 10%至 50% 1 00 — 500 微米 30% 至 70% 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^i^779^r· ~~"~~*- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 二ί 1225402 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 500 — 1 000 微米 20% 至 70% >1〇〇〇微米 最多1〇% (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) >2000微米 最多0.1%， 且總體密度為0.3克/毫升到0.8克/毫升，以及 靜止角度< 4 0。。 8 ·根據申請專利範圍第2項之不含輔助劑的石一内 酿胺抗生素聚集體，其係用於生產包含冷一内醯胺抗生素 «集體和第一製藥活性試劑之醫藥組合物，其中冷一内醯 月女抗生素是選自包括盤尼西林五鉀，含三個水的羥氨青黴 素或含一個水的實孢黴素，該組合物含或不含輔助劑。 9 · 一種包含壓製之不含輔助劑的召一内醯胺抗生素 聚集體之藥片，其含或不含醫藥上可接受輔助劑，其" 内胺抗生素是選自包括盤尼西林五鉀，含三個水的羥 ，月=素或含一個水的實孢黴素，該聚集體可由申諝專利 範圍第1項之方法製得。 〜2 〇.根據申請專利範圍第9項之藥片，其進而包含 第市物活1·生劑’且有或沒有醫藥上可接受的輔助劑。 1 1 .根據申請專利範圍第8至丄〇項中任一項之藥 活性ΪΙΓΓ内醯胺抗生素為經氨f徵素，且第二藥物 /丨為鉀鹽形式之棒狀體酸。 3 本紙張尺度石 297公釐） 1225402 A7 B7 靡 五、發明說明（） 顆粒化一般是非常浪費時間和糈力且是很昂貴的，且 可能相當的不經濟。對於藥片所描述的生產過程需要一相 當量的設備以及一高量的確認工作，以及由於大數量的生 產步驟會有許多錯誤的來源。 直接藥片形成是一個較簡單的過程；此製藥性活性試 劑較易與輔助劑（攜帶者，结合劑潤滑劑等等）混合且此 混合物會被壓成藥片。但是，直到現在不論純粹的經濟的 好處超越顆粒化，直接藥片形成只能被用在一受限制的範 圍内，因為他一般只能在例如以下的條件下進行：製藥性 活性試劑必須要能足夠自由流動且可壓縮，且每一藥片内 製藥性活性試劑的比例最高量必須為1 0 0毫克或2 5 % 。有如此的條件，好的可自由流動能力和好的壓縮力只能 藉由加入高量的特殊輔肋劑（例如Tablettose®， Ludipress® 等等）來獲得。 在厶一内醯胺抗生素藥片的例子中，每個藥片/3 —内 醯胺抗生素的比例可K達到8096或更多（例如1克或更 多）。且/3 —内醯胺抗生素一般實質上不足夠自由流動及 饜縮。例如，特別是盤尼西林五鉀，苯氧基罕基盤尼西林 鉀，含三個水的羥氨青黴素和含一涸水的簧孢黴素一般均 在生產平均K體積為基礎的顆粒大小1 0微米至3 0微米 過程中獲得而有K下的顆粒大小分布： 4微泶至8 0徽米 8 0% > 1 2 5微米 1 %至5 % -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----；—一-------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225402 藝 A7 ® _;_ B7_ 五、發明說明（） 且大部份密度為0.1 5 克/毫升至0.45 克/毫升。 這些特性使得一般對於/3 —内醯胺抗生素不可能使用此直 接藥片形成過程。 包含/9 一内醯胺抗生素的混合物，洌如當诈抗细菌活 注化合物的含三個水的羥氨青徵素與第二個製藥性 ''蚣 劑例如棒狀體酸的鉀鹽當作如/3 —内醯胺醯抑制劑的结I 组成對於由革Μ氐陽性和革蘭氐陰注觀菌所引起的感染的 處理是相當有興趣的，其鼦菌因為形成/3 —内醯胺蘭而造 成對於含三個水的羥氨青黴素有抵抗柱。含三個水的羥氨 青黴素/鉀/輔助劑的结合在市場上是在Augiaentin㊣商 品名下。對於經口服用最重要的製藥形式是藥片或薄藥片 。直到現在，Augaentin⑬藥片或薄藥片的製備已經相當 的困難因為除了如上逑在/3 —內醯胺抗生素藥片生產的例 子的問題之外還有以下的問題： 一 一榛狀體酸鉀可能對潮濕相當敏感且可能在有水存在之 下會炔速的瓦解。 一一兩種製藥性活&試謂K一定義的比例之混合物已經生 產其可能包括在生產過程中因為在藥片或薄藥片肉一 製藥性活性試劑不同源的成份造成此兩種成份的不整 合° 一一每藥片内兩種製藥性活性試謂的總比倒能達到8 0 % K及更多旦活性组成汾能被壓縮成一藥片或薄藥片的 能力幾乎能絕對藉由此活牲組成份的锪理特性來決定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格C210 X 297公t ) ----^---~-------------tl---------^ (請先閱^背面之注意事項再填寫本頁) 1225402 _-_B7___ 五、發明說明（） )，因為在藥片形成過程期間如此相當1定的聚集體將不 易於髟成機械穩定的藥片其將不能夠生產。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令入驁訝地，棍據本發明在過程中密度的最遺合程度 準確地與擠出螺旋所覲察到最大的a相吻合其在擠出過程 中當液體的量增加時會通過。因眈，此粉末的密度之最適 合程度是非常容易控制的。 棍據本發明的θ —肉醯胺聚欒體可能與輔助劑混合之 後隨機琎被壓縮，其輔肋劑最好是製藥可接受的，例如聚 乙烯 At 咯醒（Ρ ο 1 y v i n y 1 p m ο 1 i d 〇 a e )，滑石（t a i c U 讯 )，硬詣酸鎂；直接成為高單位重量，滿意機構穩定度和 茯遠釋放的/3 —肉醯胺抗生素藥片（活性組成份）。因為 沒有结合試劑以及在活性組成份顆粒和结合試劑之間沒有 结合在聚集體內一般是存在的如在潮濕顆粒化過程一般存 在，由根據本發明的直接壓縮藥片内釋放活性組成份可能 [：h從常見顆粒化生產出的藥Η要來的快。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 輿藉由如上所逑多重階段潮濕顆粒化過程生產的藥片 比較，根據本發明藉由活性组成份之新型聚集體的直接藥 η生成所生產的藥片有以下的優點： S於棍據本發明的聚集體的優良自由流動能力，藥片 的重量偏差情髟很少。聚集體的密度之最適亘程度造成 高機械1定度（較高程度的硬度，較低的易碎性），且雖 然如此，製藥活性劑，gp /3 —内醯胺抗生素，自此藥片的 釋故是相當地決。/3 —内醯胺抗生素的混合物例如含三涸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225402

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 水的羥氨青黴素和一第二製藥活性試劑例如棒狀體酸鉀的 混合，能簡m地藉s混合/3 —内醯胺抗生素的聚集體，如 含三個结晶水的羥氨青黴素，其足夠自s浞動κ及可被壓 縮，例如藉甶本發明的遇程可得到的聚集體：與第二製藥 活性試劑，其可能一般不夠自s流動以及不可壓縮，例韶 有顆粒大小5黴衆至1 0 0徵米的棒狀體酸評其在製藥的 粉末中可能為一正常的顆粒大小，在生產的過程中被獲得 。我們已经驁訝地發現跎混合物對於直接藥片髟成是足夠 自由流動及可壓縮g卩使一高程度的棒狀體酸鉀與此裉據本 發明的；S —内醢胺抗生素聚集體混合。 在直接可壓縮混合物内/3 —内醯胺抗生素聚集體，例 如含三個结晶水的羥氨青黴素和棒狀體酸鉀的重量比例可 能在1 2 : 1至1 : 1的範圍内，比如7 : 1至1 : 1 ; 如4 : 1至1 : 1 ;洌如2 : 1至1 : 1 。 混合/3 —内醯胺抗生素聚集體和第二製藥活性試劑， 例如棒狀體酸鉀，例茆Μ粉末的形式，可能在如Μ強迫流 動或自甶掉落的混合機内會受到影響。棍據本發明的/3 — 内醯胺抗生素聚集體，如含三個结晶水的羥氨青徵素聚集 體可當作第二製藥活性試謂，茆榛妝體酸鉀，在如粉末的 肜式下之攜帶者的功能。 輔肋_，其最好是製藥可接受的，例如傳統在藥片影 成過程中的輔肋劑，例如濶滑劑，像硬脂酸鎂；脫模劑， 像滑石；结合或填充試謂，像聚乙烯紕咯胴，微晶體纖維 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ----^—-----.—------訂—-------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225402

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） a C3 TSja Λ七 m an tQ _ f-V-t iAJ X£C 胺 抗 素 聚 集 體 洌 如 二 個 结 晶 水 的 £z^r 青 /UDJL lie 素 與 第 二 製 m 活 性 試 m 例 如 棒 狀 體 酸 鉀 以 及 含 育 或 不 在 c±r 製 m 性 可 接 受 的 輔 肋 m 的 混 合 物 0 以 下 U'J s 例 說 明 本 發 明 0 所 有 d'J 溫 度 均 攝 氐 度 數 來 表 示 實 洌 1 苯 氧 基 甲 基 盤 尼 西 林 鉀 / i 盤 尼 西 标 五 鉀 ) 聚 集 體 的 十 產 異 丙 醇 濕 潤 的 盤 尼 西 林 五 鉀 ( 棍 據 潮 濕 的 量 1 0 % 至 0 % ΑΑτ P'j 異 丙 醇 ) 聚 集 在 一 雙 重 螺 旋 擠 出 53? ( 突 起 長 度 4 D \ 在 ib m 出 鏍 旋 器 m 轉 杻 擧 起 力 的 2 5 % 至 3 〇 % 之 1 0 0 公 斤 / 小 時 0 此 丄田 旋 由 mi 送 元 素 和 右 及 左 旋 的 揉 製 塊 所 搆 成 0 擠 出 的 潮 ^777； 塊 经 過 在 流 體 床 乾 燥 機 内 乾 m 之 後 J 盤 尼 西 林 五 鉀 的 聚 采 體 / 理 3丽 上 的 產 量 為 9 9 r-y % \ ) 可 獲 1ΤΓ K 下 iTJ 特 柱 ： 顆 粒 -i- 小 的 分 布 ： < 1 r\t 0 m 崇 ： 1 2 % i 0 0 — 5 0 Q 徵 米 ： 6 8 % 5 〇 0 — Λ Q 0 徵 米 : 1 Q % 1 0 Q 黴 米 : % 大半的密度：0 . 5 8克/毫升；顯示的密度：0 . 7 0兒 /毫升。 賨洌2 苯氧基罕基盤尼西林鉀（盤尼西林五鉀）聚集體的生產 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) H 1 n n n ·ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ · §_ϋ 1 ·ϋ n n an n jr··« _1 ϋ ala ·ϋ flu n n I 兮口 系 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225402 A7 I _B7___ 五、發明說明（） 丨修1 丨_尤 一〜一一 -〜《»».--- - — 1 …Tim-ι _ 」 >20 0 0 微米 0 % 大半密度：0 . 5 4克/毫升。 lit混合物是自由流 Is的 ° 靜止角度 (P f r e π g i e決定法） * 32+ ./ — 2 水活性（例如見 P.H. Stahl，Feuchtigkeit und Trochnen in der pharmazeutischen Technologie, U T B S t e i n k o p f f ):< 0 · 1 茌 2 5 Ό。 實例9 聚集的含三個結晶水羥氨青黴素和Μ鉀鹽形式的棒狀體酸 的混合物 總混合物：5公斤 含三個结晶水羥氨青黴素根據實例1至4來聚集。 組成（％ W / W ) 聚集的含三個结晶水經氨青黴素， (Μ無水游離酸的形式來計算} 8 7 · 5 ( + / — 1 0 ) Μ鉀_形式的_狀體酸 3 (Μ游離酸來計算） 12.5 ί + / — 1 0 ) 含三個结晶水羥氨青黴素聚集體和棒狀體酸鉀在自由落下 混合機内在乾烽的大氣下Μ 2 0 r ρ m混合 1 0分鐘 ( R h 〇 e η ί" a d，1 0公？卜磨粉鼓）；此混合轉的平均顆粒大{]、 為4 5 0微棄 ：. 雜知八〇、七万_m ► < 1 0 0 微米 1 4 % -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225402 A7 B7 五、發明說明（ 丨修正 i補充 輯 助 _ 室. 由 經 ικ— 氣 大 乾 在 後 _ 且 過 、1Λ.·*' 篩 子 篩 棄 毫 ο 下 落 由 自 在 合 曰比 磨 升 公 ο 鼓 在 ο 2 素 攝 個 三 。 含 一獲 的 分 得 ο 獲 1 所合 7 混 洌鉀 實酸 據體 根狀 與棒 下 和 Ε 體 Ρ 集 晶 青 氨 A Μ R ο Α 縮 Η壓 Ρ 被 .ί 度 內達 機的 II片 壓藥 縛 ρ ^3» Υ/ΊΙ 旋 ο 一 ο 在 ο 物 ’ 合 ο 潖 5 此時 每 轉 ο ο 4 9t 7 } ο 法 ： 定 } 4決 法 克.的 定 毫 0 5 抉 5 :例 的 3 差 實 5 6 偏在 例 : 準 _ 實 量 標 ί 在 重對度 如 片 相 硬 ο i 藥的的間性 均 量 片之碎 平 重 藥N易 在 2 4 IX D ί Ν ο ο 3 過 經 且 解 瓦 中 水 在 會 内 鐘 分 5 8 時 V 7 3 在 片 藥 鐘酸個上 分體每論 狀 。 棒 } 和In 素 P 0 Γ 青 Lo 氨 7 羥 ’ 水 P 晶 7 結 3 e 水 ί 三 ，量 含 式含 的 形的 96:el素 ο ι,α»IW (ct ο ρ .青 1 ί«- 内 解 羥 片 溶内 藥 會 Η 後鉀藥 的 Η 藥 個 ο 2 均 理 ---------------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·% 3 ο 1 至 7 9 每 棒 内 Η: 藥 的 酸 平 的 Η 藥 固 ίι ο 2 量 上 0 -up 1 丁x 2 ο -i 1 I Er4!n 每 示 0. ..G .Llt· 均 的 度 高 有 量| 含 勺 & 份 成 組 搜 活 種 雨 JL· 止 内 L-II: 實 ·« 體 三 •含 的 晶 素 ^u<! f 青 氨 羥 式 ··> II 體 狀 棒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225402 A7 B7 五、發明說明（ Α>- fc藥片在3 7 13時9 .0 5分鐘内曾在水中瓦解且經過3 Ο •i1-s 0 骨 分 狀 劣 e } ά c d 3 9 p 画 ( ¾解 .内溶 Η 會 _ 甲 -¾ -f 棒} 和. S 素 P 攤 r 青 5 氨 7 羥， 水 P Har7 結 3 個水 三 ， 含式 的形 均 平 的 Η 藥 個 ο 2 量 含 的 素 黴 ％ 青 2 氨 ο 羥 1 內 至 Η 6 藥 9 個 ± 每論 理 含 勺 Θ 隻 i 體 狀% 棒 3 内 ο 片 1 藥至 個 5 每 9 均 平 的 片 藥 個 〇 2 上 丄-口 里 丁J 均 的 度 高 有 量 含 的 份 成 組 姓 活 種 兩 此 内 片 藥 個 每 示 顯 。 tt搜 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線 1225402 A8 B8 C8 D8 Λ 、申請專利範圍 ’ · '八j 1 ·—種不含輔助劑的冷一 ϋϋχ素聚集體的k 法其中方一内醯胺抗生素是選自包括盤尼西林五鉀 ’含二個水的羥氨青黴素或含一個水的實孢黴素，該方法 之特徵為下列步驟： a) 用一液體由—内醯胺抗生素形成一糊狀物， b) 在溫度10 °c至80 °c揉製此糊狀物， c )以雙螺旋擠出機擠出此糊狀物，且，視需要， ^ )乾燥所獲得的聚集體。 2 · —種不含輔助劑的万一内醯胺抗生素聚集體，其 八中万一内醯胺抗生素是選自包括盤尼西林五鉀（ Penicillln Vpotassium)，含三個水的羥氨青黴素（ =oxyciilln)或含一個水的實孢黴素（c印，該 ♦集體可由申請專利範圍第1項的方法製得，且以體積為 基礎的平均顆粒大小為1 〇 0微米至1 0 0 0微米，且有 以下的顆粒大小分布·· < 100 微米 1 %至 30%， 1〇〇— 500 微米 10% 至 80%， 500 — 1000 微米 10% 至 80%， >1000微米最多30%， > 2000微米最多〇.5%， 且其總密度為0.4克/毫升至〇· 8克/毫升ό 3 ·根據申請專利範圍第2項之不含輔助劑的召一内 賴抗生素聚集體，其中該聚集體具以體積為基礎的平均 顆粒大小400微米至6〇〇微米。 本紙尺度適用中國國私標準(CNS)A4規格（210 X 297公着〉 ..........................镰·.........……訂----------------線· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)