KR100468204B1 - 베타-락탐화합물을함유하는응집체 - Google Patents

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Abstract

보조제가 없는 β-락탐 항생제의 응집체; 보조제를 가지거나 또는 보조제가 없는, 활성 β-락탐 항생제의 응집체 및 제2 약제 활성제의 혼합물; 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제와 β-락탐 항생제의 압축 응집체를 포함한 정제; 및 제2 약제 활성제와 약제학적으로 허용되는 보조제를 가지거나 또는 이 보조제가 없는 β-락탐 항생제의 압축 응집체를 포함한 정제.

Description

베타-락탐 화합물을 함유하는 응집체
본 발명은 직접 정제 형성에 적합한, 페니실린 V 칼륨, 아목시실린(amoxicillin) 트리하이드레이트, 세팔렉신(cephalexin) 모노하이드레이트를 비롯한, β-락탐 항생제의 응집체(agglomerate)에 관한 것이다.
경구 투여가능한 β-락탐 항생제 및 제2 약제 활성제(second pharmaceutically active agent)와 임의로 보조제 외에 β-락탐 항생제를 함유한, 혼합물에 대해 가장 중요하고 가장 빈번하게 사용된 제형은 정제 또는 필름 정제이다. 현재 정제 또는 필름 정제를 제조하는 데에는, 공지된 두가지 방법, 즉 과립화와 직접 정제 형성법이 있다.
과립화 중에, 일반적으로 매우 미세한 과립, 분제, 점착제, 비유동성 및 비압축성 약제 활성제를 다단계 공정으로 과립화하여 보다 굵고, 유동성이 있는 압축성 과립이 형성된다. 이러한 공정에서는, 제1 단계에서 약제 활성제를 결합제와 혼합하고, 습식 또는 건식 중에 압축하고 이어서 제2 단계에서 체를 통해 과립화한다. 결합체는 예를들어 분제를 습윤화하고 과립화하는데 사용된 습윤 액체에 용해시킬 수 있다. 습식 과립화 공정에서, 최종 입도로 후속 체질을 포함하여 과립건조를 수행한다. 건식 과립화 공정에서, 과립화 후에 일반적으로 너무 굵거나 너무 미세한 입자를 분리하고, 이들 입자를 재순환시켜, 굵은 입자는 다시 분쇄하고 미세한 입자는 다시 압축하는 것이 필요하다. 얻어진 과립을 정제 형성에 필요하고 정제로 압축되는, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합할 수 있다. 일반적으로 과립화는 시간과 에너지 소비형으로 매우 경비가 많이 들며, 따라서 극히 비경제적일 수 있다. 기술된 정제 제조공정은 많은 장치와 많은 양의 유효 작업을 필요로 하며, 많은 수의 제조 단계 때문에 많은 오류의 원인이 존재한다.
직접 정제 형성은 훨씬 쉬운 공정이며; 약제 활성제가 보조제 (담체, 결합제, 윤활제 등)과 쉽게 혼합되며 혼합물은 타정된다. 그러나, 지금까지, 과립화에 대해 명백한 경제적 장점에도 불구하고, 직접 정제 형성은 한정된 범위로만 이용될 수 있었다. 그 이유는 일반적으로 직접 정제 형성이 예를들어 다음 조건하에 수행될 수 있기 때문이다: 약제 활성제는 그 자체 자유-유동성(free-flowing)과 압축성(compressible)이 충분해야 하며, 정제당 약제 활성제의 비율이 최대 100 mg이거나 25% 이어야 한다. 이러한 조건하에 양호한 자유-유동성과 양호한 압축성이 많은 양의 특수 보조제(예, 타블릿토스(Tablettose)R, 루디프레스(Ludipress)R 등)의 첨가에 의해서만 얻을 수 있다.
β-락탐 항생제 정제의 경우에, 정제당 β-락탐 항생제의 비율은 80% 및 그이상(1 g 및 그 이상)까지일 수 있으며, β-락탐 항생제는 일반적으로 그 자체 자유-유동성과 압축성이 충분하지 않다. 예를들어, 페니실린 V 칼륨, 페녹시메틸페니실린 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트는 일반적으로 다음 입도 분포를 가지고 벌크 밀도가 0.15 g/ml 내지 0.45 g/ml인 평균 부피-기준 입도 10 ㎛ 내지 30 ㎛로 제조 중에 얻어진다:
4 ㎛ 내지 80 ㎛ 80%
> 125 ㎛ 1% 내지 5%
이들 특성은 일반적으로 β-락탐 항생제에 대한 직접 정제 형성 공정을 이용할 수 없게 한다.
β-락탐 항생제를 함유한 혼합물, 예를들어 β-락타마제 억제제로서 제2 약제 활성제, 예를들어 클라불란산의 칼륨 염(칼륨 클라불라네이트)와 예를들어 항-박테리아성 활성 화합물로서 아목시실린 트리하이드레이트(β-락탐 항생제)의 조합물이 β-락타마제 형성 결과로 아목시실린에 내성이 있는, 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 의해 야기된 감염의 치료에 대해 관심이 매우 크다. 아목시실린 트라하이드레이트/칼륨 클라불라네이트/보조제의 조합물이 상표명 아우그멘틴(AugmentinR)하에 시판되고 있다. 이 조합물의 경구 투여를 위해 가장 중요한 제형은 정제 또는 필름 정제이다. 지금까지, 아우그멘틴 정제 또는 필름 정제의 제조는 상기에 기재한 β-락탐 항생제의 경우에 정제 형성 문제에 더하여 다음 문제 때문에 특히 어렵다:
- 칼륨 클라불라네이트는 습기에 매우 민감하며 물의 존재하에 신속히 분해될 수 있다.
- 한정된 비율로 두가지 약제 활성제의 혼합물이 제조되어야 하며 이것은 예를들어 정제 또는 필름 정제에서 약제 활성제의 불균질 함량 때문에 제조 중에 두가지 성분의 분해 위험성을 포함할 수 있다.
- 정제 당 두가지 약제 활성제의 총 비율은 80% 및 그 이상까지일 수 있으며 정제 또는 필름 정제로 압축될 활성 성분의 능력이 물리적 특성, 즉 가압하에 변형 작용에 의해 거의 유일하게 측정될 수 있다.
따라서, 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트의 조합물로서 정제 또는 필름 정제를 제조할 때 제1 단계에서 만족스런 자유-유동성과 압축성이 있는 압축성 혼합물을 얻는 것을 보장하고; 활성 성분의 분해를 방지하기 위하여, 일반적으로 과립화가 수행되어야 한다. 그러나, 현재 β-락탐 항생제 정제 또는 필름 정제의 제조를 위한 통상적인 방식인, 알코올 수용액 혼합물 또는 결합제 용액과; 또는 순수한 물과의 습식 과립화는 습기에 대한 칼륨 클라불라네이트의 최대 민감성 때문에, 효과적일 수 없다. 그 이유는 아목시실린 트리하이드레이트/칼륨 클라불라네이트/보조제 분제의 습윤화 및 후속 과립화 중에, 그리고 과립의 후속 건조 중에, 칼륨 클라불라네이트가 존재한 물로 인해 허용될 수 없는 범위로 분해될 수 있기 때문이다.
실제로, 지금까지 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트를 함유한 균일성이 충분한 정제 또는 필름 정제의 제조를 위해 일반적으로 오직 다음 두가지의 별도 과립화 공정이 있으며, 이들 두가지 모두는 복잡하고, 매우 비경제적이며 비생태학적일 수 있다. 즉,
- 무수 유기 용매와 습식 과립화:
활성 성분 아목시실린 하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트를 제1 단계에서 결합제와 혼합하고, 혼합물을 무수, 유기 용매로 습윤화하고, 과립화한다음 건조시킨다. 또한 용매에 용해시킨 결합제를 첨가할 수 있다. 얻어진 과립을 최종 입도로 체질하고 타정하기 전에 정제 형성 보조제(결합제, 붕괴제 등)와 혼합할 수 있다. 이러한 방법은 용매가 재순환되어야 하며; 특수 설비가 필요하고, 용매 손실이 발생되는 등의 이유로, 비경제적이고 비생태학적이다.
- 건식 과립화(압축, 두탄(豆炭) 형성)
활성 성분 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트를 일반적으로 결합제와 혼합하고 건식 형태로 압축할 수 있다. 압축은 약제 활성제/결합제-혼합물을 롤러 압축기에서 압축하여 소위 "쉘"(shell)을 형성하거나 큰 스탬프가 있는 정제 프레스에서 압축하여 소위 "두탄"을 형성함으로써 일어날 수 있다. 적합한 과립을 얻기 위하여, 얻어진 쉘과 두탄 두가지 모두를 밀(mill) 또는 체에서 분쇄하거나 파괴한다. 과립화 후, 일반적으로 너무 굵거나 너무 미세한 입자를 분리하고, 이들 입자를 재순환시킬 필요가 있으며, 굵은 과립은 다시 분쇄하고 미세입자는 다시 압축한다(두탄 형성). 이와 같이 얻어진 과립을 정제 형성에 필요한 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 보조제(윤활제, 붕괴제 등)와 혼합할 수 있으며 혼합물을 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 윤활제 또는 붕괴제의 일부는 압축/두탄 형성 전에 혼입될 수 있다(활성 성분과 혼합).
이러한 건식 과립 제조 공정은 다음의 이유로 유용하지 못하다:
- 시간-소모가 매우 크다
- 경비가 많이 든다
- 활성 성분의 손실은 실제로 피할 수 없다
- 많은 장치를 필요로 한다
- 많은 양의 전-유효 작업이 필요하다
- 많은 수의 제조 단계를 필요로 한다
- 상당량의 오류 원인이 존재한다.
이러한 단점에도 불구하고, 이러한 공정은 명백히 별도 가능성이 존재하지 않기 때문에 아목시실린 트리하이드레이트/칼륨 클라불라네이트 필름 정제의 제조에 사용되고 있다(참조예, PCT 출원 WO 95/28927).
놀랍게도 본 발명자들은 보조제가 없고 유동성이 우수하며, 임의로 응집체를 보조제와 혼합한 후 바로 정제로 압축될 수 있는, 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트, 세팔렉신 모노하이드레이트를 비롯한, β-락탐의 응집체; 및 분제로부터 자유-유동성 및 보조제 없는 압축성 β-락탐 항생제 응집체를 제조하는 방법을 알아냈다. 또한 본 발명자들은 놀랍게도 직접 정제 형성에 의해 정제(또는 필름 정제)의 제조에 적합한, 임의로 보조제를 함유한, 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트의 혼합물과 같은, 적어도 한가지의 β-락탐 항생제를 포함한 약제 활성제의 혼합물; 및 약제학적으로 허용되는 보조제를 임의로 함유한, 아목시실린 트리하이드레이트 및 칼륨 클라불라네이트의 혼합물과 같은, 적어도 한가지의 β-락탐 항생제를 포함한 약제 활성제의 혼합물을, 선행 기술의 방법 보다 적은 수의 제조 단계로 이 혼합물의 습윤화를 방지하는, 직접 정제 형성 방법을 알아 냈다.
β-락탐 항생제의 보조제 없는 응집체는 신규한 것이며 본 발명의 일부를 형성한다.
유동성이 우수하고, 임의로 보조제와 혼합한 후 정제로 직접 압축될 수 있는, β-락탐 항생제의 보조제 없는 응집체는 예를들어 평균 부피-기준 입도가 200 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 400 ㎛ 내지 600 ㎛일 수 있다. 입도 분포는 다음과 같다:
<100 ㎛ 1% 내지 30%, 예를들어 5% 내지 20%
100-500 ㎛ 10% 내지 80%, 예를들어 20% 내지 60%
500-1000 ㎛ 10% 내지 80%, 예를들어 25% 내지 60%
>1000 ㎛ 최대 30%, 예를들어 최대 15%
>2000 ㎛ 최대 0.5%, 예를들어 최대 0.1%
이 응집체의 벌크 밀도는 예를들어 약 0.4 g/ml 내지 약 0.8 g/ml, 예를들어 0.4 g/ml 내지 0.8 g/ml; 이를테면 약 0.5 g/ml 내지 0.7 g/ml, 예를들어 0.5 g/ml 내지 0.7 g/ml일 수 있다.
따라서 본 발명은 일예로 예를들어 평균 부피-기준 입도가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 400 ㎛ 내지 600 ㎛, 이를테면 200 ㎛ 내지 600 ㎛이며; 예를들어 입도 분포가 다음과 같고; 및/또는 벌크 밀도가 0.4 g/ml 내지 0.8 g/ml, 예를들어 0.5 g/ml 내지 0.7 g/ml인, β-락탐 항생제; 특히 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트의 보조제 없는 응집체를 제공한다:
<100 ㎛ 1% 내지 30%, 예를들어 5% 내지 20%
100-500 ㎛ 10% 내지 80%, 예를들어 20% 내지 60%
500-1000 ㎛ 10% 내지 80%, 예를들어 25% 내지 60%
>1000 ㎛ 최대 30%, 예를들어 최대 15%
>2000 ㎛ 최대 0.5%, 예를들어 최대 0.1%.
본 발명에 따른 보조제 없는 응집체는 다음과 같이 제조될 수 있다:
평균 부피-기준 입도가 10 ㎛ 내지 30 ㎛이고, 입도 분포가 대략 다음과 같고, 벌크 밀도가 0.15 g/ml 내지 0.45 g/ml인, 통상적으로 β-락탐 항생제의 제조방법으로 얻어진, 고체 β-락탐 항생제, 예를들어 분제의 형태인, 예를들어 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트를 예를들어 종래의 방법에 의해 β-락탐 항생제가 불용성이거나 약간 가용성인 액체와 함께 페이스트로 형성할 수 있다:
4 ㎛ 내지 80 ㎛ 80%
>125 ㎛ 1 내지 5%.
이 페이스트를 반죽하고 비기계에너지 인풋(specific mechanical energy input)이 0.01 내지 0.1 킬로와트-시간/kg, 바람직하게는 0.02 내지 0.6 킬로와트-시간/kg인, 이중-스크류가 있는 압출기에서 압출할 수 있다.
반죽 과정 중에 페이스트의 온도를 약 10 ℃ 내지 약 80 ℃, 예를들어 10 ℃ 내지 80 ℃의 범위로 유지할 수 있다. 보조제 없는 응집체를 얻을 수 있으며 이것을 예를들어 유동층 건조기에서 종래와 같이 건조시킬 수 있다.
다른 일예에서 본 발명은 다음 단계에 의해 β-락탐 항생제의 보조제 없는 응집체를 제조하는 방법을 제공한다:
a) 액체와 함께 β-락탐항생제로부터 페이스트를 형성하고,
b) 이 페이스트를 10 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 반죽하고,
c) 예를들어 비기계에너지 인풋이 0.01 내지 0.1 킬로와트-시간/kg인 이중-스크류가 있는 압출기에서 이 페이스트를 압출하고, 필요하다면,
d) 얻어진 응집체를 건조시킨다.
예를들어 분제 형태의 β-락탐을 이미 습윤한 형태로, 또는 건식 형태로 압출기에 넣을 수 있다. 예를들어 분제 형태의 β-락탐 항생제를 건식 형태로 압출기에 넣는다면 β-락탐 항생제와 동시에 액체를 압출기로 분산시킬 수 있다.
적합한 액체는 예를들어 물, 알코올 및 이들의 혼합물; 및 아세톤과 같은 유기 용매를 포함한다. 알코올을 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다.
액체의 양은 β-락탐 항생제와 반죽가능한 페이스트를 얻는데 적합한 양일 수 있으며 바람직하게는 다음과 같다(페이스트를 기초로, 중량%로 표시됨):
활성 성분이 액체에 의해 약간 용해되어 있는 경우에 대해 약 3 내지 약 20, 예를들어 3 내지 20, 바람직하게는 약 5 내지 약 10, 예를들어 5 내지 10; 및 활성 성분이 액체에 불용성인 경우에 대해 약 5 내지 약 35, 예를들어 5 내지 35, 바람직하게는 약 10 내지 약 20, 예를들어 10 내지 20.
β-락탐 항생제 응집체의 밀도 최적도는 응집체의 기계적 안정성이 적합한 것, 즉 건조 후, 응집체가 분제로 붕괴되지 않는 정도 일 수 있다. 분제는 자유-유동성에 부정적으로 영향이 있기 때문이다. 그러나 응집체는 기계적 안정성이 너무 커서는 않된다(밀도가 너무 큼). 그 이유는 이러한 매우 안정한 응집체는 정제 형성 공정 중에 기계적으로 안정한 정제를 형성하기 쉽지 않으며 따라서 정제가 생성될 수 없기 때문이다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 방법에서 밀도 최적도는 액체의 양이 증가함에 따라 압출 중에 통과하는 압출기 스크류에서 관찰된 최대 토크 픽업(torque pick-up)과 명맥히 일치한다. 따라서, 분제 밀도의 최적도는 매우 쉽게 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 β-락탐 응집체는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 보조제, 이를테면 폴리비닐 피롤리돈, 탈크, 스테아르산 마그네슘과 임의로 혼합한 후 바로 고단위중량, 만족스런 기계적 안정성 및 β-락탐 항생제(활성 성분)의 급속 방출성이 있는 정제로 압축될 수 있다. 일반적으로 습식 과립화 공정에서 존재하지만 응집체에는 결합제 및 활성 성분의 입자와 결합제 사이의 결합이 일반적으로 존재하지 않기 때문에, 본 발명에 따라 직접 압축된 정제로부터 활성 성분의 방출은 통상의 과립화에 의해 제조된 정제로부터 방출되는 것 보다 상당히 빠를 수 있다.
상기에 기재된 다단계 습식 과립화 공정에 의해 제조된 정제와 비교하여, 본 발명에 따라 활성 성분의 신규형 응집체의 직접 정제 형성에 의해 제조된 정제는 예를들어 다음의 장점을 가지고 있다:
본 발명에 따른 응집체의 우수한 자유-유동성 때문에, 정제의 중량 편차가 적다. 응집체의 밀도 최적도는 높은 기계적 안정성(보다 높은 정도의 경도, 보다 낮은 파쇄성)을 얻으며, 이에 불구하고, 정제로부터 약제 활성제, 즉 β-락탐 항생제의 방출은 상당히 빠르다.
제2 약제 활성제, 예를들어 칼륨 클라불라네이트와 아목시실린 트리하이드레이트와 같은 β-락탐 항생제의 혼합물은 자유-유동성과 압축성이 충분한, β-락탐 항생제, 예를들어 아목시실린 트리하이드레이트의 응집체, 이를테면 본 발명의 방법에 의해 얻어질 수 있는 응집체를 일반적으로 자유-유동성이 불충분하고 비압축성일 수 있는, 제2 약제 활성제, 이를테면 제조 중에 얻어진, 약제 분제에서 보통 입도일 수 있는 입도가 예를들어 약 5 ㎛ 내지 100 ㎛인 칼륨 클라불라네이트와 혼합하여 쉽게 제조될 수 있다. 놀랍게도 본 발명자들은 고도의 칼륨 클라불라네이트를 본 발명에 따른 β-락탐 항생제 응집체와 혼합할 때조차 혼합물이 직접 정제 형성을 위해 자유-유동성과 압축성이 충분하다는 사실을 알아냈다.
β-락탐 항생제의 응집체, 이를테면 직접 압축성 혼합물에서 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트의 중량비는 12:1 내지 1:1, 예를들어 7:1 내지 1:1: 이를테면 4:1 내지 1:1; 예를들어 2:1 내지 1:1일 수 있다.
예를들어 분제 형태로, 제2 약제 활성제, 예를들어 칼륨 클라불라네이트와 β-락탐 항생제 응집체의 혼합은 예를들어 강제-유입 또는 자유-낙하 혼합기에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 β-락탐 항생제의 응집체, 예를들어 아목시실린 트리하이드레이트의 응집체는 제2 약제 활성제, 예를들어 분제 형태로 칼륨 클라불라네이트에 대해 담체로서 작용할 수 있다.
바람직하게는 약제학적으로 허용되는, 보조제, 예를들어 정제 형성 공정에서 종래의 보조제, 이를테면 예를들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 탈크와 같은 이형제; 폴리비닐 피롤리돈, 미결정 셀룰로스(Avicel), 변성 전분(Starch 1500 J)과 같은 결합 또는 충진제; 가교결합된 카르복시메틸 셀룰로스(Ac-Di-Sol), 가교 결합된 카르복시메틸 전분(Primojel) 또는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(PVPP)와 같은 붕괴제가 β-락탐 항생제 응집체와 칼륨 클라불라네이트 분제의 혼합물에, 바람직하게는 소량으로 존재할 수 있다. 그 이유는 소량만이 필요할 수 있다는 것이 알려져 있기 때문이다. 임의로 전건조된, 보조제가 예를들어 칼륨 클라불라네이트 분제와 β-락탐 항생제 응집체의 혼합 전에, 혼합 중에 또는 혼합 후에 혼합물에 혼합될 수 있다.
혼합물의 수분 활성(water activity)이 문헌에 기재되어 있으며 일반적으로 0.2 내지 0.6(최적 0.4)로 기재되어 있다. 놀랍게도 예를들어 칼륨 클라불라네이트의 감습성(moisture sensitivity) 때문에 큰 장점인, 혼합물의 실질적으로 낮은 수분 활성, 즉 <0.2에서 조차 본 발명에 따른 혼합물의 압축성이 우수하다는 사실을 알아냈다. 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트/칼륨 클라불라네이트 혼합물의 25 ℃에서 수분 활성이 <0.1, 바람직하게는 <0.05일 수 있다.
제2 약제 활성제, 예를들어 칼륨 클라불라네이트와 아목시실린 트리하이드레이트와 같은 β-락탐 항생제의 응집체의 혼합물은 평균 입도와 입도 분포에 관해 특히 바람직한 범위를 포함한다. 즉,
다음 입도 분포와 함께, 평균 입도 100 ㎛ 내지 800 ㎛, 바람직하게는 200 내지 600 ㎛:
<100 ㎛ 1% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 50%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 20% 내지 90%, 바람직하게는 30% 내지 70%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 20% 내지 70%, 바람직하게는 10% 내지 50%
>1000 ㎛ 최대 15%, 바람직하게는 최대 10%
>2000 ㎛ 최대 0.1%, 바람직하게는 최대 0.1%.
혼합물의 벌크 밀도는 예를들어 약 0.3 g/ml 내지 약 0.8 g/ml, 예를들어 0.3 g/ml 내지 0.8 g/ml; 이를테면 약 0.4 g/ml 내지 약 0.6 g/ml; 예를들어 0.4 g/ml 내지 0.6 g/ml일 수 있다. 유동성 측정치인 혼합물의 휴지각(angle of repose)은 예를들어 <40° , <35° 일 수 있다.
이러한 혼합물은 신규하며 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
다른 일예에서 본 발명은 보조제와 함께 또는 보조제 없이 예를들어 평균 입도가 100 ㎛ 내지 800 ㎛, 예를들어 200 ㎛ 내지 600 ㎛인, 활성 β-락탐, 예를들어 아목시실린 트리하이드레이트의 응집체; 및 예를들어 분제 형태로 제2 활성 성분, 예를들어 클라불란산의 칼륨 염의 혼합물을 제공하며; 이 혼합물은 예를들어 입도 분포가 다음과 같고; 이 혼합물은 예를들어 벌크 밀도가 0.3 g/ml 내지 0.8 g/ml, 바람직하게는 0.4 g/ml 내지 0.6 g/ml이고 예를들어 휴지각이 <40°, 바람직하게는 <35°이다:
<100 ㎛ 1% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 50%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 20% 내지 90%, 바람직하게는 30% 내지 70%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 20% 내지 70%, 바람직하게는 10% 내지 50%
>1000 ㎛ 최대 15%, 바람직하게는 최대 10%
>2000 ㎛ 최대 0.1%, 바람직하게는 최대 0.1%.
본 발명에 따라 임의로 보조제를 함유한, β-락탐 항생제, 예를들어 아목시실린 트리하이드레이트의 응집체 및 제2 약제 활성제, 예를들어 분말 형태로 칼륨 클라불라네이트의 혼합물은 활성 성분의 함량이 고균일성이 있고 정제 중량이 고균일성이 있으며, 만족스런 기계적 안정성과 활성 성분의 급속 방출성이 있는 정제로 직접 압축될 수 있다. 정제의 전체 제조 공정에서 습기가 불필요하므로, 수분 작용으로 인해 칼륨 클라불라네이트가 분해되지 않으며 이에 더하여 최종 의약 제제에서 칼륨 클라불라네이트의 높은 안정성을 확보한다.
또다른 일예에서, 본 발명은 예를들어 평균 입도가 100 ㎛ 내지 800 ㎛인, 보조제를 가지거나 또는 보조제가 없는, β-락탐 항생제; 및 제2 약제 활성제의 혼합물 제조에서 보조제 없는 β-락탐 항생제 응집체의 용도; 및 추가 일예에서,
응집체가 평균 부피-기준 입도가 200 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 400 내지 600 ㎛이고, 입도 분포가 다음과 같고, 벌크 밀도가 0.4 내지 0.8 g/ml인 것을 특징으로 하는, 직접 정제 형성에 적합한, β-락탐 항생제, 특히 페녹시메틸페니실린칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트의 보조제 없는 응집체:
<100 ㎛ 1 내지 30%,,
100 내지 500 ㎛ 10 내지 80%,
500 내지 1000 ㎛ 10 내지 80%,
>1000 ㎛ 최대 30%,
>2000 ㎛ 최대 0.5%; 및 또다른 일예에서,
아목시실린 트리하이드레이트가 응집체의 형태로 존재하고 혼합물이 평균 입도 100 내지 800 ㎛, 바람직하게는 200 내지600 ㎛이고, 입도 분포가 다음과 같고, 벌크 밀도가 0.3 g/ml 내지 0.8 g/ml, 바람직하게는 0.4 g/ml 내지 0.6 g/ml이고 휴지각이 <40°, 바람직하게는 <35° 인 것을 특징으로 하는, 필수 성분으로서 아목시실린 트리하이드레이트와 클라불란산의 칼륨염을 함유한, 직접 정제 형성에 적합한 혼합물을 제공한다:
<100 ㎛ 1% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 50%,
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 20% 내지 90%, 바람직하게는 30% 내지 70%,
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 20% 내지 70%, 바람직하게는 10% 내지 50%,
>1000 ㎛ 최대 15%, 바람직하게는 최대 10%,
>2000 ㎛ 최대 0.1%.
제2 약제 활성제, 예를들어 칼륨 클라불라네이트와 임의로 보조제와 함께 β-락탐 항생제, 이를테면 아목시실린 트리히드레이트의 응집체 혼합물의 압축에 의해 제조된 정제는 또한 예를들어 종래와 같이, 코팅 장치(드럼, 유동층)에서 필름 현탁액, 현탁액(수성 또는 유기 용매)으로 필름 코팅될 수 있다.
임의로 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합물로 β-락탐 항생제, 이를테면 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트, 세팔렉신 모노하이드레이트의 압축 응집체를 포함한, 예를들어 경구 투여용 정제는 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
추가 일예에서 본 발명은 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합물로 β-락탐 항생제의 압축 응집체를 포함한, 예를들어 경구 투여용 정제를 제공한다.
제2 약제 활성제, 예를들어 칼륨 클라불라네이트 및 임의로 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합물로 β-락탐 항생제, 이를테면 아목시실린 트리하이드레이트의 압축 응집체를 포함한, 예를들어 경구 투여용 정제는 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
추가 일예에서 본 발명은 제2 약제 활성제, 예를들어 칼륨 클라불라네이트 및 약제학적으로 허용되는 보조제와 함께 또는 이 보조제 없이 이들의 혼합물로 β-락탐 항생제, 이를테면 아목시실린 트리하이드레이트의 압축 응집체를 포함한, 예를들어 경구 투여용 정제를 제공한다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한 것이다. 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다.
<실시예 1>
페녹시메틸페니실린 칼륨(페니실린 V 칼륨)의 응집체의 제조
이소프로판올-습윤 페니실린 V 칼륨(습윤 물질 기초 10% 내지 20% 이소프로판올)을 압출 스크류의 최대 토크 픽업 25% 내지 30%에서 100 kg/h에 이중-스크류가 있는 압출기(공정 길이 4 D)에서 덩어리로 만든다. 스크류를 컨베이어 부재, 및 우측과 좌측 반죽 블록으로 배열한다. 압출된 습윤 물질을 유동층 건조기에서 건조시킨 후, 다음 특성을 가진 페니실린 V 칼륨의 응집체(수율 이론치의 99.7%)를 얻는다:
입도 분포:
<100 ㎛ 12%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 68%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 18%
>1000 ㎛ 2%
벌크 밀도: 0.58 g/ml; 스탬프 밀도: 0.70 g/ml.
<실시예 2>
페놀시메틸페니실린 칼륨(페니실린 V 칼륨)의 응집체 제조
건조, 분말 페니실린 V 칼륨(BP, USP)을 압출 스크류의 최대 토크 픽업 10% 내지 15%에서 200 kg/h에 이중-스크류가 있는 압출기(공정 길이 3 D)에서 물(습윤물질 기초 5% 내지 10%)과 함께 덩어리로 만든다. 스크류를 컨베이어 부재, 및 우측과 좌측 반죽 블록으로 배열한다. 압출된 습윤 물질을 유동층 건조기에서 건조 시킨 후, 다음 특성을 가진 페니실린 V 칼륨의 응집체(수율 99.8%)를 얻는다:
입도 분포:
<100 ㎛ 10%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 39%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 52%
>1000 ㎛ 1%
벌크 밀도: 0.63 g/ml; 스탬프 밀도: 0.71 g/ml.
<실시예 3>
응집체 아목시실린 트리하이드레이트의 제조
아세톤-습윤 아목시실린 트리하이드레이트(습윤 물질 기초 10% 내지 15% 아세톤)를 압출 스크류의 최대 토크 픽업 25% 내지 35%에서 150 kg/h에 이중-스크류가 있는 압출기(공정 길이 3 D)에서 덩어리로 만든다. 스크류를 컨베이어 부재, 및 우측과 좌측 반죽 블록으로 배열한다. 압출된 습윤 물질을 유동층 건조기에서 건조시킨 후, 다음 특성을 가진 아목시실린 트리하이드레이트의 응집체(수율 99.9%)의 응집체를 얻는다:
입도 분포:
<100 ㎛ 13%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 71%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 12%
>1000 ㎛ 4%
벌크 밀도: 0.56 g/ml; 스탬프 밀도: 0.67 g/ml.
<실시예 4>
세팔렉신 모노하이드레이트 응집체의 제조
분제의 형태로 건조 세팔렉신 모노하이드레이트를 압출 스크류의 최대 토크 픽업 12% 내지 18%에서 200 kg/h에 이중-스크류가 있는 압출기(공정 길이 4 D)에서 50% 에탄올 수용액(습윤 물질 기초 5% 내지 15%)과 함께 덩어리로 만든다. 스크류를 컨베이어 부재 및 우측 반죽 블록으로 배열한다. 압출된 습윤 물질을 유동층 건조기에서 건조시킨 후, 다음 특성을 가진 페니실린 V 칼륨의 응집체(수율 99.7%)를 얻는다:
입도 분포:
<100 ㎛ 7%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 43%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 47%
>1000 ㎛ 3%.
벌크 밀도: 0.60 g/ml, 스탬프 밀도: 0.71 g/ml.
<실시예 5>
응집체화 페니실린 V 칼륨으로부터 정제의 제조
정제 성분은 다음과 같다:
실시예 1에 따른 응집체화된,
페니실린 V 칼륨 150.0 kg
폴리비닐 피롤리돈 K25 6.0 kg
탈크 6.9 kg
폴리에틸렌 글리콜 6000 2.6 kg
스테아르산 마그네슘 2.2 kg
보조제를 1.0 mm 체로 체질한다음 이어서 자유낙하 혼합기(200 리터, Rhonerad)에서 20 rpm에 약 10 분간 실시예 1에 따라 응집체화된 페니실린 V 칼륨과 혼합한다. 이 혼합물을 시간당 100,000 개 정제의 속도로 회전 프레스(KILLIAN LX 18)에서 압축한다.
평균 정제 중량: 705 mg
중량의 상대 표준 편차: 0.5%
정제 경도(Pharmatest-파괴 강도 시험기 P58200): 100 N 내지 130 N
파쇄성(400 rpm, Roche 파쇄기): 0.6%.
정제는 37 ℃의 물에서 6 분 이내에 붕괴된다. 정제에서 페니실린 V-칼륨 100%가 37 ℃에서 인산염 완충액 pH 6.8에서 15 분 후에 용해된다(Paddel 모델 50 rpm).
<실시예 6>
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트로부터 정제의 제조
정제 성분은 다음과 같다:
실시예 3에 따른 응집체화된,
아목시실린 트리하이드레이트 172.2 kg
폴리비닐 피롤리돈 3.75kg
나트륨 카르복시메틸 전분 6.0 kg
셀룰로스(미결정), pH 10.2 16.2 kg
스테아르산 마그네슘 1.5 kg
보조제를 1.0 mm 체로 체질한다음 이어서 자유낙하 혼합기(300 리터, Rhonerad)에서 20 rpm에 약 10 분간 실시예 3과 같이 응집체화된 아목시실린 트리하이드레이트와 혼합한다. 이 혼합물을 시간당 85,000 개 정제의 속도로 회전 프레스(KILLIAN LX 18)에서 압축한다.
평균 정제 중량: 665 mg
중량의 상대 표준 편차: 0.4%
정제 경도(실시예 5와 같이 측정): 130 N 내지 160 N
파쇄성(실시예 5와 같이 측정): 0.7%(400 회전).
정제는 37 ℃의 물에서 3 분 이내에 붕괴되고, 20 분 후에 정제내 아목시실린 트리하이드레이트 100%가 용해된다.
<실시예 7>
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트와 갈륨염 형태의 클라불란산의 혼합물
전체 혼합물: 4 kg
아목시실린 트리하이드레이트를 실시예 1 내지 4에 따라 덩어리로 만들었다.
조성 (%w/w)
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트,
(유리산의 형태로 무수물로서 계산) 77(+/- 10)
칼륨염 형태로 클라불란산
(유리산으로서 계산) 33(+/- 10)
아목시실린 트리하이드레이트 응집체와 칼륨 클라불라네이트를 건조 분위기하에 자유-낙하 혼합기(Rhoenrad, 10 리터 밀링 드럼)에서 20 rpm에 10 분간 혼합하고; 혼합물의 평균 입도는 320 ㎛이다.
입도 분포:
<100 ㎛ 34%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 50%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 13%
>1000 ㎛ 3%
>2000 ㎛ 0%
벌크 밀도: 0.43 g/ml.
혼합물은 자유-유동성이 있다.
휴지각(프랭글(Pfrengle) 측정법): 34 +/- 2°
수분 활성(참조예 P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trochnen in der pharmazeutischen technologie, UTB Steinkopff): <0.1 25 ℃에서.
<실시예 8>
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨염 형태로 클라불란산의 혼합물
전체 혼합물: 5 kg
아목시실린 트리하이드레이트를 실시예 1 내지 4에 따라 덩어리로 만들었다.
조성 (%w/w)
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트,
(유리산의 형태로 무수물로서 계산) 80(+/- 10)
칼륨염 형태로 클라불란산
(유리산으로서 계산) 20(+/- 10)
아목시실린 트리하이드레이트 응집체와 칼륨 클라불라네이트를 건조 분위기하에 강제-유입 혼합기(Stephan UHC 15 리터)에서 90 rpm에 3 시간 혼합하고; 혼합물의 평균 입도는 340 ㎛이다.
입도 분포:
<100 ㎛ 26%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 51%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 14%
>1000 ㎛ 9%
>2000 ㎛ 0%
벌크 밀도: 0.54 g/ml.
혼합물은 자유-유동성이 있다.
휴지각(프랭글(Pfrengle) 측정법): 32 +/- 2°
수분 활성(참조예 P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trochnen in der pharmazeutischen technologie, UTB Steinkopff): <0.1 25 ℃에서.
<실시예 9>
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨염 형태로 클라불란산의 혼합물
전체 혼합물: 5 kg
아목시실린 트리하이드레이트를 실시예 1 내지 4에 따라 덩어리로 만들었다.
조성(%w/w)
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트,
(유리산의 형태로 무수물로서 계산) 87.5(+/- 10)
칼륨염 형태로 클라불란산
(유리산으로서 계산) 12.5(+/- 10)
아목시실린 트리하이드레이트 응집체와 칼륨 클라불라네이트를 건조 분위기하에 자유-낙하 혼합기(Rhoenrad, 10 리터 밀링 드럼)에서 20 rpm에 10 분간 혼합하고; 혼합물의 평균 입도는 450 ㎛이다.
입도 분포:
<100 ㎛ 14%
100 ㎛ 내지 500 ㎛ 46%
500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 38%
>1000 ㎛ 12%
>2000 ㎛ 0%
벌크 밀도: 0.61 g/ml,
혼합물은 자유-유동성이 있다.
휴지각(프랭글(Pfrengle) 측정법): 31 +/- 2°
수분 활성(참조예 P.H. Stahl, Feuchtigkeit und Trochnen in der pharmazeutischen technologie, UTB Steinkopff): <0.1 25 ℃에서.
<실시예 10>
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨염 형태로 클라불란산의 혼합물로 된 정제
조성
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트 (전체혼합물 중량의 %w/w)
(유리산 형태로 무수물로서 계산) 77(+/- 10)
칼륨염 형태로 클라불란산 (전체혼합물 중량의 %w/w)
(유리산으로서 계산) 33(+/- 10)
폴리비닐 피롤리딘 K25(KOLLIDON 25R) 0.15 kg
탈크 0.19 kg
스테아르산 마그네슘 0.12 kg
크로스카르멜로스(crosscarmelose) 나트륨(AcDiSolR) 0.20 kg
셀룰로스 미결정(AVICEL, pH 102) 0.50 kg
보조제를 1.0 mm 체로 체질한다음 이어서 건조 분위기하에 자유낙하 혼합기(Rhonerad, 10 리터 밀링 드럼)에서 20 rpm에 약 10 분간 실시예 7에 따라 얻어진 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트의 응집체와 혼합한다.
이 혼합물을 시간당 50,000 개 정제의 속도로 회전 프레스(PHARMA)에서 압축한다.
평균 정제 중량: 635 mg
중량의 상대 표준 편차: 0.4%
정제 경도(실시예 5와 같이 측정): 110 N 내지 142 N
파쇄성(실시예 5와 같이 측정): 0.7%(400 회전).
정제는 37 ℃의 물에서 8.5 분 이내에 붕괴되고, 30 분 후에 정제내 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트 100%가 용해된다(Paddel 모델, 물 37 ℃, 75 rpm).
정제당 아목시실린 함량(20개 정제의 평균): 이론치의 97 내지 103%
정제당 클라불란산 함량(20개 정제의 평균): 이론치의 96 내지 102%
이것은 정제당 두가지 활성 성분의 함량에 대해 높은 균일성을 보여준다.
<실시예 11>
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨염 형태로 클라불란산의 혼합물로 된 정제
조성
응집체화 아목시실린 트리하이드레이트 (전체혼합물 중량의 %w/w)
(유리산 형태로 무수물로서 계산) 87.5(+/- 10)
칼륨염 형태로 클라불란산 (전체혼합물 중량의 %w/w)
(유리산으로서 계산) 12.5(+/- 10)
폴리비닐 피롤리딘 K25(KOLLIDON 25R) 0.53 kg
고분산 이산화실리콘(AEROSIL 200R) 0.18 kg
스테아르산 마그네슘 0.20 kg
크로스카르멜로스(crosscarmelose) 나트륨(AcDiSolR) 0.40 kg
셀룰로스 미결정(AVICEL, pH 101) 1.20 kg
보조제를 건조 분위기하에 1.0 mm 체로 체질한다음 이어서 건조 분위기하에 자유낙하 혼합기(Rhonerad, 15 리터 밀링 드럼)에서 20 rpm에 약 10 분간 실시예 9에 따라 얻어진 아목시실린 트리하이드레이트와 칼륨 클라불라네이트의 응집체와 혼합한다.
이 혼합물을 시간당 80,000 개 정제의 속도로 회전 정제 프레스(KILIAN Eifel RUH 3)에서 압축한다.
평균 정제 중량: 1065 mg
중량의 상대 표준 편차: 0.76%
정제 경도(실시예 5와 같이 측정): 149 N 내지 178 N
파쇄성(실시예 5와 같이 측정): 1.1%(400 회전).
정제는 37 ℃의 물에서 9.05 분 이내에 붕괴되고, 30 분 후에 정제내 아목시실린 트리하이드레이트 90% 이상과 칼륨 클라불라네이트 90% 이상이 용해된다(Paddel 모델, 물 37 ℃, 75 rpm).
정제당 아목시실린 함량(20개 정제의 평균): 이론치의 96 내지 102%
정제당 클라불란산 함량(20개 정제의 평균): 이론치의 95 내지 103%
이것은 정제당 두가지 활성 성분의 함량에 대해 높은 균일성을 보여준다.

Claims (14)

  1. a) 액체와 함께 β -락탐 항생제로부터 페이스트를 형성하고,
    b) 10 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 이 페이스트를 반죽하고,
    c) 이중-스크류가 있는 압출기에서 이 페이스트를 압출하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 β -락탐 항생제의 보조제 없는 응집체를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 c)에서 얻은 응집체를 건조하는 부가적인 단계 d)를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 정의된 방법에 의해 수득할 수 있는, 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 β -락탐 항생제의 보조제 없는 응집체.
  4. 제3항에 있어서, 평균 부피-기준 입도가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 보조제 없는 응집체.
  5. 제3항에 있어서, 입도 분포가 다음과 같은 보조제 없는 응집체:
    <100 ㎛ 1% 내지 30%,
    100 ㎛ 내지 500 ㎛ 10% 내지 80%,
    500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 10% 내지 80%,
    >1000 ㎛ 최대 30%,
    >2000 ㎛ 최대 0.5%.
  6. 제3항에 있어서, 벌크 밀도가 0.4 내지 0.8 g/㎖인 β -락탐 항생제의 보조제 없는 응집체.
  7. 보조제가 있거나 없는, 제1항 또는 제2항에 정의된 방법에 의해 수득된 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 활성 β -락탐 항생제의 보조제 없는 응집체, 및 제2 약제 활성제의 혼합물.
  8. 제7항에 있어서, 평균 입도가 100 ㎛ 내지 800 ㎛이고 입도 분포가 다음과 같은 혼합물:
    <100 ㎛ 1% 내지 50%,
    100 ㎛ 내지 500 ㎛ 20% 내지 90%,
    500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 20% 내지 70%,
    >1000 ㎛ 최대 15%,
    >2000 ㎛ 최대 0.1%.
  9. 제7항에 있어서, β-락탐 항생제가 아목시실린 트리하이드레이트이고 제2 약제 활성제가 칼륨염 형태의 클라불란산인 혼합물.
  10. 보조제가 있거나 없는, 제1항 또는 제2항에 정의된 방법에 의해 수득될 수 있는 페니실린 V 칼륨, 아목시실린 트리하이드레이트 및 세팔렉신 모노하이드레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 β -락탐 항생제의 압축된 보조제 없는 응집체를 포함하는 정제.
  11. 제10항에 있어서, 제2 약제 활성제를 포함하는 정제.
  12. 제11항에 있어서, β -락탐 항생제가 아목시실린 트리하이드레이트이고 제2 약제 활성제가 칼륨염 형태의 클라불란산인 정제.
  13. 제3항에 있어서, 응집체가 평균 부피-기준 입도 200 내지 1000 ㎛이고, 입도 분포가 다음과 같으며, 벌크 밀도가 0.4 내지 0.8 g/㎖인 것을 특징으로 하는, 직접 정제 형성에 적합한, 보조제 없는 응집체:
    <100 ㎛ 1% 내지 30%,
    100 ㎛ 내지 500 ㎛ 10% 내지 80%,
    500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 10% 내지 80%,
    >1000 ㎛ 최대 30%,
    >2000 ㎛ 최대 0.5%.
  14. 제7항에 있어서, 아목시실린 트리하이드레이트가 제1항 또는 제2항에 정의된 방법에 의해 수득될 수 있는 응집체의 형태로 존재하고 혼합물이 평균 입도가 100 내지 800 ㎛이고, 입도 분포가 다음과 같으며, 벌크 밀도가 0.3 g/㎖ 내지 0.8 g/㎖이고, 휴지각이 <40°인 것을 특징으로 하는, 필수 성분으로서 아목시실린 트리하이드레이트와 클라불란산의 칼륨염을 함유하는, 직접 정제 형성에 적합한 혼합물:
    <100 ㎛ 10 내지 50%,
    100 ㎛ 내지 500 ㎛ 30 내지 70%,
    500 ㎛ 내지 1000 ㎛ 20% 내지 70%,
    >1000 ㎛ 최대 15%,
    >2000 ㎛ 최대 0.1%.
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