CZ295893B6 - Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice - Google Patents
Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295893B6 CZ295893B6 CZ19996A CZ699A CZ295893B6 CZ 295893 B6 CZ295893 B6 CZ 295893B6 CZ 19996 A CZ19996 A CZ 19996A CZ 699 A CZ699 A CZ 699A CZ 295893 B6 CZ295893 B6 CZ 295893B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- granulate
- water
- weight
- tablets
- disintegrant
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 46
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 25
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 20
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- -1 beta-lactam compounds Chemical class 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 4
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 3
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 2
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003581 cosmetic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960002443 propafenone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N propafenone hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Granulát obsahující aktivní složku, která má takovou rozpustnost ve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, kde ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství nižším nebo rovném 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost aktivní složky. Rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice obsahující granulát uvedený výše ve směsi s prvním rozvolňovacím činidlem a druhým rozvolňovacím činidlem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými excipienty a popřípadě léčivem nebo sloučeninou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporované do granulátu.
Description
Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká granulátu, který obsahuje aktivní složku, která má takovou rozpustnost ve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Dále se týká rychle se rozvolňující arychle rozpustné kompozice obsahující tento granulát.
Dosavadní stav techniky:
Je dobře známo, že pro efektivní léčbu nemocí nemusí být někdy podávány vysoké dávky léčiv, speciálně pak antimikrobiálních látek. Navíc existuje potřeba redukovat frekvenci podávání léčiv ze 4 nebo 3 dávek denně na 2 nebo 1 dávky denně aby se zvýšila pacientova kompliance. Denní dávka léčiva tak může být rozdělena na 1 nebo 2 dávky namísto 3 nebo 4. To však znamená, že množství léčiva v lékové formě musí být zvýšeno. Některá léčiva v závislosti na síle jejich účinku a na farmakokinetických vlastnostech mohou být vhodně zabudována do tzv. přípravků s modifikovaným uvolňováním. Jiné léčiva, jako např. amoxicilin, vykazují nejlepší biologickou dostupnost pouze, jsou-li obsažena v lékových formulacích s okamžitým uvolňováním aktivní složky (Scand. J. Gastroenterol. (1966) 31 (1), strany 49-53). Pro pacienta, zvláště pak pro starší lidi, kteří normálně užívají několik medikamentů, není pohodlné brát současně dva nebo více malých přípravků obsahujících ten samý medikament namísto jednoho velkého přípravku. Proto existuje potřeba snadno polykatelných forem dávek, které obsahují maximální množství léčiva a minimální množství nosičů, při zachování schopnosti rychlého rozvolňování a rozpouštění. Od sedmdesátých let bylo provedeno mnoho pokusů o formulaci takovýchto dávkových forem. Jak se však ukázalo, vyvinuté formulace a produkční metody byly aplikovatelné pouze na některé vybraná léčiva.
I.M. Jalal a kol. v J. Pharm. Sci (1972) 61:9, strany 1466-1467, popsali tablety, obsahující 80 % léčiva, kterým je hydroxid hořečnatý, sulfadiazin nebo acetaminofen a 20 % pojivá, kterým je Avicel® RC581 (mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy). Tablety byly připraveny smícháním léčiva a uvedeného pojivá, granulací směsi s vodou, sušením granulí a jejich stlačením do tablet. Rozvolňovací časy se pohybovaly od 0,8 minut (hydroxid hořečnatý) do 3,5 minut (sulfadiazin). Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu je zřejmé, že výsledky značně závisí na vlastnostech léčiva: například při aplikaci výše zmíněné metody na přípravu tablet, obsahujících 80 hmotn.% amoxicilin trihydrátu, byl pozorován dezintegrační čas 12,5 minuty. Tablety obsahující ibuprofen se rozvolňovaly za více než 5 minut a tablety obsahují sulfamethoxazol vyžadovaly 35 minut k jejich rozvolnění ve vodě. Výsledky získané Jalalem pro sulfadiazin a acetaminofen byly dobře reprodukovány autory předmětného vynálezu.
O'Connor a kol. vDrug Devel. Ind. Pharm (1985) 11 (9&10) strany 1837-1857 zhodnotil in-vitro profily uvolňování léčiv pro nepotahované tablety obsahující rozličná léčiva a plniva (mikrokrystalická celulóza a dva typy ve vodě dispergovatelné celulózy) v různých poměrech, připravených granulací za mokra s následnou extruzí a tvarování. Bohužel nedošlo k rychlému rozpouštění připravených tablet.
G. Barato a kol. v Labo-Pharma (1984) 32, č. 342, strany 401^403 popisuje granuláty obsahující velké množství léčiva s rozpustností l:>10, karboxymethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, připravené konvenční granulací za mokra. Tablety připravené z tohoto granulátu se rozvolnily až po 13 minutách.
-1 CZ 295893 B6
VDE 43 10 963 je popsána příprava tablet s údajně rychlých uvolňováním propafenon hydrochloridu. Podle obrázku 7 bylo po 30 minutách uvolněno pouze 10% aktivní ingredience.
US 4 911 921 popisuje tablety obsahující vysoké dávky ibuprofenu. Tablety byly připraveny běžnou granulací za mokra z léčiva, pojivá a pojivového činidla pro mokrou granulaci. Ačkoli bylo dosaženo rychlého uvolňování aktivní složky, tablety se rozvolňovaly pomalu.
A.A. Chalmers a kol. vJ. Pharm. Pharmac. (1976) 28, strany 234-238, popisuje formulace obsahující vysoké množství (>90 %) oxytetracyklinu a podle volby intragranulámí mikrokrystalickou celulózu (7,2 %) a/nebo alginovou kyselinu (2,7 %). Tablety byly připraveny litím nebo konvenční technikou granulace za mokra s použitím vody a 2,5 % hmotn. roztoku polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Velice rychlého rozvolnění tablet bylo dosaženo pouze u tablet připravených litím, a to v případě, že do granulátu byla inkorporována alginová kyselina. Při aplikaci těchto technik na např. amoxicilin, což je také antibiotikum, nedošlo k rychlému rozvolnění tablet.
GB patent 1 560 475 popisuje tablety obsahující více než 90 % hmotn. orálně aktivního cefalosporinu a tedy méně než 10 % hmotn. nosičů (pojivo, rozvolňovadlo a lubrikant). Tablety mohou být připraveny smícháním cefalosporinu a nosičů a následným stlačením směsi. Přednostně jsou však tablety připravovány rozpouštěním nebo dispergací pojivá ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle a následným použitím této kapaliny ke granulaci cefalosporinu. Vysušené granule jsou poté smíchány s rozvolňovadlem a lubrikantem a stlačeny do tablet. Doba rozvolnění těchto tablet, měřená v destilované vodě při 37 °C, se však pohybuje v rozsahu od 2 do 13 minut.
DE 22 59 646 popisuje tablety obsahující přibližně 90 % cefalosporinu a přibližně 10 % nosičů (krystalická celulóza, ultraamylopektin a lubrikant). Tablety jsou připraveny smícháním výše uvedených komponent, vytvořením suchého granulátu a stlačením takto získaných granulí do tablet. Tablety se údajně rozvolňují v umělé žaludeční šťávě při 37 °C během 3 minut.
EP 0 200 252 popisuje tablety obsahující 80 až 98 % směsi trimethoprimu nebo jeho soli, sulfonamidu nebo jeho soli v poměru mezi 1 : 20 a 20 : 1 a polymemího pryskyřičného iontoměniče, jako je Amberlite(R) IRP 88. Tablety jsou připravovány technikou granulace za mokra s použitím pojivá pro granulaci za mokra v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody. Popsané rozvolňovací časy byly obecně nižší než 1 minuta. Postupy této aplikace se však ukázaly nepoužitelnými pro jiná léčiva nebo kombinace léčiv.
Formulační technika, která je obecně aplikovatelná na rozdílná léčiva s rozpustností ve vodě menší než 10%, je popsána vEP 0 330 284 B. Léčivo je smícháno s 20 až 100% hmotn. celulózového produktu, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou těchto látek. Směs je granulována s vodným roztokem, který obsahuje až 0,5 % hmotn. granulačního pojivá (všechny poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní látky). Aby se získaly rychle se rozvolňující tablety, mohou být granule po usušení a prosetí smíchány s vhodnými nosiči, jako jsou rozvolňovadla, lubrikanty a příchutě. Specifický příklad tohoto postupuje opsán vEP 0 281 200 B. Tento vynález poskytuje rychle se rozvolňující tablety obsahující amfoterní beta-laktamové antibiotikum, 24 až 70 % hmotn. prvního rozvolňovadla, kterým je mikrokrystalická celulóza a/nebo mikrojemná celulóza a druhé rozvolňovadlo.
Popsané rozvolňovací časy byly obecně do 1 minuty. Biologická využitelnost například u amoxicilin trihydrátu byla stejně dobrá jako u komerčně dostupné suspenze a byla nezávislá na způsobu podání tablet (jako suspenze po rozvolnění tablet ve vodě nebo jako orálně podaná tableta). Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu se však také formulační technika ukazuje jako nepoužitelná při přípravě rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných tablet, které obsahují větší množství aktivní látky a v důsledku toho značně menší množství celulózového produktu.
-2CZ 295893 B6
WO 92/19 227 popisuje formulace tablet, které mají vysoký obsah léčiva. Tablety byly připraveny technikou suchého lisování, zahrnující přípravu granulátu. Ačkoli byly zřejmě připraveny rychle se rozvolňující tablety, není jasné jaká metoda byla použita pro vyhodnocení a jaké požadavky měly být splněny. Žádné výsledky studia rozpustnosti nebyly publikovány.
Problém, který je řešen předmětným vynálezem, je poskytnutí kompozice nebo výrobního postupu, které by byly použitelné pro všechny druhy aktivních ingrediencí s rozpustností ve vodě menší než 10 %. Cílem je získat rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice s vysokým obsahem aktivní ingredience při použití standardního produkčního vybavení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je granulát obsahující aktivní složku, která má takovou rozpustnostve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, jehož podstata spočívá v tom, že ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství nižších nebo rovném 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost aktivní složky.
Předmětem vynálezu je dále také rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden granulát definovaný výše ve směsi s prvním rozvolňovacím činidlem a druhým rozvolňovacím činidlem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými excipienty a popřípadě léčivem nebo sloučeninou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporované do granulátu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Bylo zjištěno, že smísením aktivní složky, která má rozpustnost ve vodě 1 :>10, s < 15 % hmotn. ve vodě dispergovatelné celulózy (poměry založeny na hmotnosti aktivní komponenty), granulováním směsi s vodou nebo vodným roztokem a následným sušením mokrého granulátu je získán granulát, který může být výhodně použit pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic.
Používána je ve vodě dispergovatelná celulóza také známá jako „mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy“, například v lékopisu US Pharmacopoeia/National Formulary. Mikrokrystalická celulóza je částečně čištěná depolymerizovaná forma a-celulózy, která je získávána zpracováním papíroviny pocházející z vláknitého rostlinného materiálu se zředěnou minerální kyselinou. Tato kyselina přednostně atakuje méně uspořádané nebo amorfní oblasti celulózového polymerního řetězce a tím se uvolňují krystalizační centra, která tvoří celulózové krystalické agregáty. Reakční směs je promyta, aby se odstranily vedlejší degradační produkty. Vzniklý mokrý koláč je zbaven vody a usušen sprejováním za vzniku pórovitých částeček se širokou distribucí rozměrů. Mikrokrystalická celulóza je bílý, relativně tenký prášek, bez zápachu, bez chutě, nerozpustný ve vodě, organických rozpouštědlech, zředěných louzích a zředěných kyselinách. Je široce používána jako nosič ve farmacii, například jako pojivo/ředicí přísada při výrobě tablet přímým lisováním a granulací za mokra, jako rozvolňovadlo, jako tabletová kluzná látka/činidlo snižující přilnavost a jako ředicí přísada v kapslích. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná v několika třídách podle velikosti částic s rozdílnými vlastnostmi, např. Avicel® PH 101 a 102. Sodná sůl karboxycelulózyje připravována působením monochloroctanu sodného na alkalizovanou celulózu. Je to bílý až slabě žlutý, hygroskopický prášek nebo granulovaný materiál. Je komerčně dostupný ve velkém množství variant co do roztoku substituce, viskozity, velikosti částic a pod. Sodná sůl karboxycelulózy je dobře známa jako suspenzni a/nebo vizkozitu zvyšující činidlo a jako pojivo pro mokrou granulaci. Zesíťovaný produkt je používán jako rozvolňovadlo. Ve vodě dispergovatelné celulózy jsou koloidními
-3CZ 295893 B6 formami mikrokrystalické celulózy, připravené chemickou depolymerizací vysoce čištěné dřeviny, kde jsou původní krystalická místa vláken kombinována se sodnou solí karboxycelulózy a sušeny sprejováním. Koloidní celulózy nacházejí také široké využití jako farmaceutické nebo kosmetické nosiče, např. jako „olej ve vodě“ emulgátory, stabilizátory emulzí nebo pěn, suspenzní činidla ve farmaceutických suspenzích (připravených k použití nebo jako ředitelné suspenze) a jako zahušťovací činidla. Sodná sůl karboxycelulózy zlepšuje pojivové vlastnosti a plasticitu hmoty, která je vytlačována. Proto jsou celulózy dispergovatelné ve vodě také považovány za vynikající nosiče v kombinacích, které jsou připravovány granulací za mokra a následným vytlačováním a tvarováním. Ve vodě dispergovatelné celulózy tak mohou být výhodně použity pro přípravu kompozic, které vykazují trvalé uvolňování aktivní složky. Čtyři druhy těchto celulóz jsou dostupné komerčně pod obchodními názvy Avicel® RC-501 (obsahující 7,1 až 11,9 % sodné soli karboxymethylcelulózy), Avicel® RC-581 (obsahující 8,3 až 13,8 % sodné soli karboxymethylcelulózy) a Avicel® CL-611 (obsahující 11,3 až 18,8% sodné soli karboxymethylcelulózy). Všechny tyto jsou hygroskopické prášky, které jsou nerozpustné v organických rozpouštědlech a zředěných kyselinách a částečně rozpustné jak ve zředěných alkáliích, tak ve vodě (v důsledku přítomnosti sodné soli karboxymethylcelulózy). Z hlediska výše zmíněných vlastností je překvapující, že všechny čtyři typy mohou být použity pro přípravu granulátu podle předmětného vynálezu a umožňují přípravu rychle se rozvolňujících kompozic, které rychle uvolňují aktivní složku. Zvýše uvedených typů je přednostně používán Avicel® RC-581. Nejvýhodněji je do granulátu inkorporován Avicel® RC-591. Ve vodě dispergovatelné celulózy mohou být použity v množství až do 15% hmotn. (založeno na hmotnosti aktivní složky). Přednostně jsou však zmíněny celulózy používány v koncentraci mezi 1 a 7,5 % hmotn., nejvýhodněji pak v koncentračním rozsahu 2 až 5 % hmotn.. Všechny poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní složky. Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu příprava granulátu z aktivní složky a odpovídajícího množství mikrokrystalické celulózy, respektive sodné soli karboxymethylcelulózy, překvapivě nevedla ke vzniku rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných směsí.
Aktivní látky, které jsou inkorporovány do granulátu, mají rozpustnost ve vodě 1 :>10 při teplotě místnosti přednostně však rozpustnost 1 :>100. Výhodný je tento postup u léčiv, která musí být podávána ve velkých dávkách, aby byla efektivní. Příkladem takových léčiv jsou obecně antimikrobiální látky, vybrané ze skupiny beta-laktamových sloučenin jako jsou peniciliny (amoxicilin, ampicilin) a cefalosporiny (cefaclor); skupiny makrolidů, jako jsou erytromycin ajosamycin; skupiny sulfonamidů, jako je sulfamethoxazol; skupiny hydroxychinolonů a chinolonů, jako je ciprofloxacin; skupiny imidazolů a nitroimidazolů, jako je metronidazol a tinidazol; a různé jiné látky, jak je nalidixová kyselina a nitrofurantoin. Rovněž další léčiva, která nepatří mezi antimikrobiální látky, mohou být úspěšně granulována na základě předmětného vynálezu: antacidy jako je hydrotaícit, analgetika a protizánětlivá léčiva, jako je ibuprofen, ataceminofen a acetylsalicylová kyselina, antidiabetika, jako je tolbutamid, antimalarika jako je amodiachin hydrochlorid, antituberkulotika, jako je rifampicin, antikonvulsiva, jako je carbamazpin a antiparkinsonika, jako je levodopa. Aktivní ingredience nemusí být léčivo, ale také sloučeniny, které jsou schopné zvýšit účinnost léčiva, jsou-li podávány společně s léčivem (buď simultánně, nebo následně). Příkladem takovéto látky je inhibitor beta-laktamázy, jako je klavulová kyselina nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, která zlepšuje účinnost beta-laktamových antibiotik. Vysoký obsah aktivní ingredience v granulátu také umožňuje kombinovat aktivní složky, jakou jsou léčiva, v tom samém granulátu, nevznikajíli žádné výhrady co do jejich kompatibility.
Granuláty jsou podle předmětného vynálezu připravovány konvenční metodou mokré granulace, například podle I.M. Jalala a kol. Přednostně je aktivní složka smíchána s ve vodě dispergovatelnou celulózou ve vhodném mixeru. Mixer může být buď planetární, vysoko střižný, nebo vysoko rychlostní. Doba míchání závisí na konkrétní použité aparatuře. Dále je přidávána voda nebo vodný roztok tak dlouho, dokud není materiál dostatečně zvlhčen. Tato operace může být uskutečněna buď v nádobě používané pro smíchání složek, anebo může být prášková směs převedena do granulátu s fluidním ložem, kde je vodný roztok nastříkán na materiály. Použité
-4CZ 295893 B6 množství vody může být v rozsahu 20 až 30% hmotn. (založeno na hmotnosti granulátu). Po částečném usušení je mokrá hmota převedena přes první síto a následně dále sušena v sušáku s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu mezi 40 a 60 °C. Po usušení granulí na požadovanou vlhkost jsou granule převedeny přes druhé síto. Alternativně může být vlhká hmota převedena přímo do sušáku s fluidním ložem bez mokrého třídění. Po usušení granule přecházejí přes první a druhé síto. Je možno také použít síta tři.
Zatímco mnoho z výše uvedených aktivních ingrediencí má neuspokojivé přepravní vlastnosti, granule připravené podle předmětného vynálezu mají tyto vlastnosti dostatečné až dobré. Díky dobrému sypnému objemu a vhodnému Hausnerovu poměru mohou být granule snadno zpracovány do kompozic. Chování granulí při rozvolňování a rozpouštění je také uspokojivé.
Granuláty připravené podle předmětného vynálezu jsou velice vhodné pro všestranné použití. Po přidání vhodných nosičů jako jsou lubrikanty, promotory tekutosti, anti-adherenty atd. mohou být granule rovněž plněny do kapslí a váčků. Kompozice založené na výše uvedeném granulátu obsahují granule v množství >80 % hmotn., aby byly získány kompozice s vysokými dávkami léčiva. V důsledku vysokého obsahu ingrediencí a limitovaného množství nosičů, potřebnému k získání rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, může být velice výhodné přimíchat ke granulátu další aktivní složku, a to v případě, kdy je možno výhodně kombinovat léčiva nebo kombinovat léčivo s látkou zvyšující aktivitu léčiva. Rozumí se samo sebou, že granulát může být také inkorporován do dávkové formy s větším podílem nosičů. To může být velmi výhodné v případě, že je vyžadováno maskování chuti aktivní látky.
Aby byly připraveny rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice, obsahující vysoké množství léčiva, je výhodné smíchat granulát s prvním a druhým rozvolňovadlem. Prvním rozvolňovadlem je přednostně celulózový produkt, který je buď mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102) nebo mikrojemná celulóza a nebo směs obou těchto látek. Druhým rozvolňovadlem může být škrob, jako je Star-X 1500, derivát škrobu, jako je škrobový glykolát sodný. Druhé rozvolňovadlo je přednostně vybíráno ze skupiny superrozvolňovadel, jako jsou zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Je výhodné přidat jak první, tak druhé rozvolňovadlo v množství v rozsahu přibližně od 2, např. 1,5% hmotn., do 8 % hmotn, nejvýhodněji pak v rozsahu 3 až 6 % hmotn. (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice). Poměr množství prvního a druhého rozvolňovadla ve směsi může být v rozsahu <4:1 do 1:4, přednostně je však v poměru 1:1. Kompozice mohou dále obsahovat příchutě, sladidla, jako je sacharinová kyselina, její sodná sůl nebo aspartát, lubrikanty, jako je koloidní oxid křemičitý, stearová kyselina a její sůl. Přednostně jsou takovéto nosiče přidávány v množstvích menších než 4 % hmotn. (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice).
Alternativně mohou být rychle se rozvolňující směsi připraveny ze dvou granulátů obsahujících různé aktivní složky. Může také být výhodné připravit granulát z některých nosičů, které budou později přidány ke granulátu připravenému podle předmětného vynálezu. Například pomocí suché granulační metody může být výhodně připraven granulát z příchutí, sladidel a jednoho nebo obou rozvolňovadel. Granulát také může být smíchán s léčivem nebo s látkou, která zvyšuje aktivitu aktivní složky inkorporované do granule, jako je inhibitor beta-laktamáza v případě, že intra-granulovou aktivní ingrediencí je beta-laktamová sloučenina.
Rychlým rozvolněním je míněno rozvolnění ve vodě při pokojové teplotě (20 °C) v rozvolňovacím časem kratším než 2 minuty a nejlépe v čase kratším než 1 minuta. Pro vyhodnocení rozvolňovacího procesu je použita metoda podle European Pharmacopoieia, avšak s další modifikací pohybu (22 mm místo 55 mm), simulují situaci uživatele. Rychlé rozpouštění je definováno jako rozpouštění 95 % léčiva ve vhodném rozpouštědle, např. jak je předepsáno v US Pharmacopoeia 1995 pro každé jednotlivé léčivo, při 37 °C po 30 minutách. Nejlépe 90 % léčiva bylo rozpuštěno po 10 minutách (za stejných podmínek).
-5CZ 295893 B6
Kompozice podle předmětného vynálezu vykazují mnoho výhod. Studium bioekvivalence tablet obsahujících amoxicilin a cefalor připravených podle předmětného vynálezu, buď jako takových, nebo po předchozím rozptýlení ve vodě, prokázalo výsledky ekvivalentní komerčně dostupných kompozicích. Dále byl redukován značný rozdíl v rozvolňovacích časech a rozpouštěcích rychlostech mezi kompozicemi, obsahujícími rozdílné medikamenty v podobném nosiči, který vykazují kompozice popsané Jalalem a kol. Při použití granulátu s vysokými dávkami léčiva bylo dosaženo značné redukce objemu lékové formy. Redukce objemu je žádána jak z pohledu výroby, tak z hlediska manipulace a přijatelnosti pro pacienta. Výhody redukce objemu jsou mnohonásobné. Pacient může snadněji spolknout kompozici. Následkem toho se zvýší pacientova kompliance. Vzhledem k redukci množství použitých nosičů, je nová kompozice výhodná jak z ekonomického hlediska, a to značnou úsporou produkčních nákladů a snížením množství potřebného obalového materiálu, tak z hlediska životního prostředí, redukcí množství odpadů vyrobených např. z hliníku a polyvinylchloridu, které jako balicí materiály nelze recyklovat.
Ačkoli předmětný vynález byl pro jasnost a porozumění popsán v detailech pomocí ilustrací a příkladů, těm s běžnými znalostmi v oblasti předmětného vynálezu bude zřejmé, že jisté změny a modifikace mohou být učiněny bez opuštění ducha a rozsahu připojených nároků.
Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
970 g cefaloru (jako monohydrátu) a 30 g dispergovatelné celulózy (Avicel® RC591) byl míchány 5 minut v planetárním mixeru. Postupně bylo přidáno k této směsi asi 320 ml vody a míchání pokračovalo dalších 5 minut. Mokrý granulát byl sušen v sušárně s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu 50 °C a následně promyt přes 1,00 mm a 0,630 mm síta.
Příklad 2
864 g granulátu, připraveného podle příkladu 1 bylo mícháno s 98 g směsi mikrokrystalické celulózy zesíťovaného póly viny lpyrrolidonu (1:1), příchutěmi a sladidly v TURBALU mixeru po dobu 10 minut. Poté byl přidán lubrikant a míchání pokračovalo další 3 minuty. Směs byla stlačena do tablet se střední hmotností 625 mg.
Získané tablety měly následující charakteristiky:
Drobivost
Tvrdost
Střední hmotnost tablet
Rozvolňovací čas (ve vodě 20 °C)
Rozpouštění : <0,011 % :6,9kP : 627 mg :22 sekund : 98 % cefaloru rozpuštěno po 10 minutách : 99 % cefaloru rozpuštěno po 30 minutách
-6CZ 295893 B6
Příklad 3
Cefalor monohydrát
Dispergovatelná celulóza (Avicel® RC591) Mikrokrystalická celulóza
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza
Příchuť
Sladidlo
Lubrikanty
524 mg
15,7 mg
13,5 mg
13,5 mg
9,1 mg
9.1 mg
9.2 mg
Granulát a tablety byly připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.
Drobivost
Tvrdost
Střední hmotnost tablet
Rozvolňovací doba (ve vodě 20 °C)
Rozpouštědlo : <0,01 % : 7,4 kP : 597 mg : 100 sekund : 92 % cefacloru rozpuštěno za 10 minut : 96 % cefacloru rozpuštěno za 30 minut
Příklad 4
Amixicilin (jako trihydrát)
Dispergovatelná celulóza (Avicel® RC591)
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon
Mikrokrystalická celulóza
Příchutě
Sladidlo
Lubrikant
86,9 %
2,6 %
3,8 %
3,8 %
1,6%
1,0%
0,4 %
Granulát a tablety byly připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.
Rozvolňovací doba (ve vodě 20 °C) Rozpouštění
Střední hmotnost tablet
Tvrdost
Drobivost : 48 až 50 sekund : 98,5 % amoxicilinu rozpuštěno za
30minut : 1330 mg :20kP : < 0,01 %
Příklad 5
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z těch samých komponent, jako je uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však také substituován jiným léčivem, vybraným zbezvodého ampicilinu, acetaminofenu, sulfamethoxyzolu, ibuprofenu a citrofloxacinu. Tablety připravené touto cestou měly následující charakteristiky:
| léčivo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) | rozpouštění (% po 10 minutách) | rozpouštění (% po 30 minutách) |
| amoxicilin trihydrát | 7,5 | 45 | 92,0 | 97,2 |
| bezvodý ampicilin | 7,1 | 41 | 86,7 | 97,2 |
| acetaminofen | 3,7 | 25 | 93,7 | 102,0 |
| sulfamethoxazol | 7,3 | 36 | 66,9 | 86,2 (po 20 min.) |
| ibuprofen | 5,5 | 54 | 98,0 | 101,8 |
| ciprofloxacin | 6,0 | 32 | 95,9 | 99,3 |
Poznámka: rozpouštění všech tablet, s výjimkou těch, které obsahujících amoxicilin, bylo stanoveno metodami popsanými v USP'95.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 5, granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech ίο 1 a 2 z těch samých komponent, jako bylo uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však nahrazen jiným léčivem vybraným zbezvodého ampicilinu, sulfamethoxyzolu, erytromycin ethylsukcinátu a ciprofloxacinu. Tablety získané touto cestou měly následující charakteristiky:
| léčivo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| amoxicilin trihydrát | 10,4 | 47 | 14,7 | 47 |
| bezvodý ampicilin | 10,6 | 40 | 15,4 | 59 |
| sulfamethoxazol | 10,1 | 57 | 13,8 | 66 |
| erytromycin ethylsukcinát | 10,6 | 67 | 13,9 | 111 |
| ciprofloxadin | 9,1 | 34 | 14,1 | 65 |
Příklad 7
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladě 4. Byl však použit jiný typ dispergovatelné celulózy. Připravené tablety mají 20 následující charakteristiky:
| Typ dispergovatelné celulózy | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| Avicel® RC-501 | 6,8 | 77 |
| Avicel® RC-611 | 6,4 | 93 |
Příklad 8
Granulát (=amoxicilin trihydrát/dispergovatelná celulóza (Avicel® RC581)98/2) 89,6 %
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 3,9 %
Mikrokrystalická celulóza 3,9 %
Příchutě 1,6%
Sladidla 1,0%
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety vykázaly rozvolňovací čas ve vodě při 20 °C 92 sekund. Tablety měly tvrdost 7 kPa.
-8CZ 295893 B6
Příklad 9
| Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC5 81)97/3) Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Lubrikant | 84,75 % 4,0 % 11,0% 0,25 % |
Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| 6 | 102 |
| 12 | 120 |
| 18 | 140 |
Příklad 10
| Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC5 81)96/4 Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Lubrikant | 84,0 % 4,0 % 8,7 % 3,3 % |
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| 5 | 94 |
| 9 | 90 |
| 15 | 115 |
Příklad 11
| Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC5 81)92/8) Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Lubrikant | 89,3 % 4,0 % 6,4 % 0,2 % |
Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly rozvolňovací čas ve vodě 20 °C 80 sekund. Pozorovaná tvrdost byla 6 kP.
Příklad 12
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladu 4. Pouze poměr amoxicilin trihydrátu a dispergovatelné celulózy (Avicel® RC591) v granulátu byl proměnný. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
-9CZ 295893 B6
| poměr amoxicilin trihydrát/dispergovatelná celulóza (Avicel® RC-591) | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| 95/5 | 7,3 | 77 |
| 92,5/7,5 | 7,1 | 87 |
| 85/15 | 6,5 | 127 |
Příklad 13
Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® 591)95/5) 84,1 %
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 6,3 %
Mikrokrystalická celulóza 6,3 %
Příchutě 1,6%
Sladidlo 1,0 %
Lubrikant 0,7 %
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z výše uvedených komponent. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| 7 | 52-56 |
| 11 | 56-61 |
| 18 | 58-62 |
Příklad 14
První granulát byl připraven z 300 mg amoxicilin trihydrát a dispergovatelné celulózy (Avicel® RC-591) metodou popsanou v příkladě 1. Druhý granulát byl připraven smícháním mikrokrystalické celulózy (59,5 % hmotn.), příchutí (23,3 % hmota.) a sladidla (5,5 % hmota.), následným stlačením směsi do tablet s tvrdostí 1,5 až 2 kPa a rozdrcením tablet pomocí oscilačního Frewitt granulátoru. První a druhý granulát byly smíchány. Následně byl přimíšen zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a lubrikant. Stlačením takto vzniklé směsi byly připraveny tablety, které měly následující charakteristiky:
| Složení tablet | % | % | % | % |
| granulát 1 | 79,6 | 84,6 | 89,5 | 94,5 |
| granulát 2 | 12,5 | 9,4 | 6,4 | 3,1 |
| zesíťovaný polyvinylpyrolidon | 7,4 | 5,6 | 3,8 | 1,9 |
| lubrikant | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,5 |
| vlastnosti tablet | ||||
| tvrdost (kP) | 5,0 | 7,3 | 7,5 | 6,8 |
| rozvolňovací čas ve vodě 20°C | 31,8 | 43,8 | 45,0 | 92,3 |
Příklad 15
Granulát a tablety byl připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladě 4. Pouze druhé extragranulární rozvolňovadlo bylo nahrazeno jiným rozvolňovadlem, vybraným ze škrobu (Star-X 1500R), sodné soli škrobového glykolátu, nízko substituované celulózy a kukuřičného škrobu. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.
-10CZ 295893 B6
| druhé extragranulární rozvolňovadlo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s) |
| škrob (Star-X 1500(K)) | 5,8 | 73 |
| škrob glykolát sodný | 4,8 | 124 |
| nízké substituovaná hydroxypropylcelulóza | 5,1 | 53 |
| kukuřičný škrob | 5,9 | 71 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Granulát obsahující aktivní složku, která má takovou rozpustnost ve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózu, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství nižším nebo rovném 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost aktivní složky.
2. Granulát podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 7,5 % hmotn. ve vodě dispergovatelné celulózy.
3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 5 % hmotn. ve vodě dispergovatelné celulózy.
4. Granulát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná celulóza obsahuje 8,3 až 13,8 % sodné soli karboxymethylcelulózy.
5. Granulát podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že byl připraven granulací za mokra a následujícím sušením a proséváním.
6. Rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden granulát podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 ve směsi s prvním rozvolňovacím činidlem a druhým rozvolňovacím činidlem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými excipienty a popřípadě léčivem nebo sloučeninou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporované do granulátu.
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jeden nebo více granulátů podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jsou přítomny v celkovém množství větším nebo rovném 80 % hmotn., ve směsi se 2 až 8 % hmotn. prvního rozvolňovacího činidla a 2 až 8 % hmotn. druhého rozvolňovacího činidla, kde procentické údaje jsou vztaženy na hmotnost kompozice.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že první rozvolňovací činidlo je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou a druhým rozvolňovacím činidlem je škrob nebo derivát škrobu, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza.
Kompozice podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že první rozvolňovací činidlo a druhé rozvolňovací činidlo jsou přítomny v poměru 1:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201829 | 1996-07-03 | ||
| US08/770,421 US5837292A (en) | 1996-07-03 | 1996-12-20 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ699A3 CZ699A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ295893B6 true CZ295893B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=8224133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19996A CZ295893B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-06-19 | Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837292A (cs) |
| EP (1) | EP0910344B1 (cs) |
| JP (1) | JP4159607B2 (cs) |
| CN (1) | CN1131025C (cs) |
| AR (1) | AR008252A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237314T1 (cs) |
| AU (1) | AU731276B2 (cs) |
| BG (1) | BG64114B1 (cs) |
| BR (1) | BR9710181B1 (cs) |
| CA (1) | CA2258841C (cs) |
| CO (1) | CO4890859A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295893B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720995T2 (cs) |
| DK (1) | DK0910344T3 (cs) |
| EA (1) | EA001537B1 (cs) |
| EG (1) | EG23814A (cs) |
| ES (1) | ES2197351T3 (cs) |
| HU (1) | HU225115B1 (cs) |
| ID (1) | ID17128A (cs) |
| IL (1) | IL127364A (cs) |
| JO (1) | JO1969B1 (cs) |
| MY (1) | MY116124A (cs) |
| NO (1) | NO320767B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333247A (cs) |
| PE (1) | PE89798A1 (cs) |
| PL (1) | PL188235B1 (cs) |
| PT (1) | PT910344E (cs) |
| SI (1) | SI0910344T1 (cs) |
| SK (1) | SK284175B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN97114A1 (cs) |
| TR (1) | TR199802762T2 (cs) |
| TW (1) | TW473392B (cs) |
| UA (1) | UA61917C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998001114A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975848B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| IN186245B (cs) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| WO1999063970A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US20090060995A1 (en) * | 2005-01-13 | 2009-03-05 | Kamalinder Kaur Singh | Dispersible sustained release pharmaceutical compositions |
| IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
| EP1180022A4 (en) * | 1999-05-14 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | PROCESS FOR THE MASS PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL MATERIAL WITH UNIFORM SOLUBILITY |
| HU227070B1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production |
| AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| FR2816507B1 (fr) * | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
| US6733781B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-05-11 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| JP2004522752A (ja) * | 2001-02-05 | 2004-07-29 | アール．ピー． シェーラー テクノロジーズ インコーポレイテッド | 薬学的活性剤の味を軽減するための方法および組成物 |
| EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
| RU2004123621A (ru) * | 2002-02-01 | 2005-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств |
| US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
| EP1539146A1 (en) * | 2002-07-16 | 2005-06-15 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Dispersible tablets for oral administration |
| US20070014850A1 (en) * | 2002-08-02 | 2007-01-18 | Ramalingam Manikandan | Process for the preparation of dispersible tablets of cephalexin |
| JP4702763B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2011-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | 結晶セルロースを含有する安定な錠剤 |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| PL2821067T3 (pl) * | 2003-09-12 | 2018-02-28 | Amgen Inc. | Szybko rozpuszczający się preparat cynakalcetu |
| US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
| JP5201819B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2013-06-05 | エスエス製薬株式会社 | 固形組成物 |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| EP2397161B1 (en) * | 2009-02-12 | 2019-09-25 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Disintegrating particle composition and rapidly disintegrating compression-molded material comprising same |
| EP2575777A1 (en) * | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Formulation comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| CN101912373B (zh) * | 2010-08-24 | 2012-01-04 | 北京京丰制药有限公司 | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 |
| EP2833872A1 (en) * | 2012-04-04 | 2015-02-11 | Mahmut Bilgic | Tablet formulations comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| JP2015063521A (ja) * | 2013-09-02 | 2015-04-09 | 科研製薬株式会社 | 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法 |
| KR102415876B1 (ko) | 2014-04-21 | 2022-06-30 | 주식회사 다이셀 | 미소섬유상 셀룰로오스를 포함하는 붕해성 입자 조성물 |
| CN110051639B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-08-31 | 河北嘉迈医药科技有限公司 | 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法 |
| CN117683469B (zh) * | 2023-10-24 | 2024-08-27 | 绍兴拓邦新能源股份有限公司 | 一种晶硅片背面碱抛光固态添加剂及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
| BE795766A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules |
| DE2259646C2 (de) * | 1972-12-06 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| JPS58403B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ |
| NL184308C (nl) * | 1975-07-24 | 1989-06-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Werkwijze voor het bereiden van l-ascorbienzuurgranules. |
| GB1560475A (en) * | 1975-10-11 | 1980-02-06 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| HU187215B (en) * | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
| EP0200252B1 (en) * | 1985-05-02 | 1999-03-10 | Yamanouchi Europe B.V. | Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| DE4122217C2 (de) * | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
| IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
-
1996
- 1996-12-20 US US08/770,421 patent/US5837292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 CN CN97196057A patent/CN1131025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 AT AT97929241T patent/ATE237314T1/de active
- 1997-06-19 DE DE69720995T patent/DE69720995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 WO PCT/EP1997/003250 patent/WO1998001114A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 BR BRPI9710181-8A patent/BR9710181B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AU AU33421/97A patent/AU731276B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 DK DK97929241T patent/DK0910344T3/da active
- 1997-06-19 EA EA199900075A patent/EA001537B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HU HU9903308A patent/HU225115B1/hu unknown
- 1997-06-19 SI SI9730487T patent/SI0910344T1/xx unknown
- 1997-06-19 JP JP50470198A patent/JP4159607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 IL IL12736497A patent/IL127364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CZ CZ19996A patent/CZ295893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 UA UA99020610A patent/UA61917C2/uk unknown
- 1997-06-19 TR TR1998/02762T patent/TR199802762T2/xx unknown
- 1997-06-19 CA CA002258841A patent/CA2258841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PL PL97330958A patent/PL188235B1/pl unknown
- 1997-06-19 ES ES97929241T patent/ES2197351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 EP EP97929241A patent/EP0910344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PT PT97929241T patent/PT910344E/pt unknown
- 1997-06-19 SK SK1767-98A patent/SK284175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 NZ NZ333247A patent/NZ333247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 TW TW086108821A patent/TW473392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 ID IDP972281A patent/ID17128A/id unknown
- 1997-06-30 JO JO19971969A patent/JO1969B1/en active
- 1997-07-01 TN TNTNSN97114A patent/TNSN97114A1/fr unknown
- 1997-07-01 PE PE1997000563A patent/PE89798A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 MY MYPI97002981A patent/MY116124A/en unknown
- 1997-07-01 AR ARP970102930A patent/AR008252A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-01 ZA ZA975848A patent/ZA975848B/xx unknown
- 1997-07-02 EG EG62397A patent/EG23814A/xx active
- 1997-07-03 CO CO97037091A patent/CO4890859A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986157A patent/NO320767B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 BG BG103047A patent/BG64114B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295893B6 (cs) | Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice | |
| DE69621885T2 (de) | Neue galenische orale pharmazeutische formulierung | |
| US6932981B2 (en) | Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition | |
| SK135496A3 (en) | Tablet preparation, producing method and its use | |
| IE880584L (en) | Pharmaceutical tablet, pharmaceutical granulate and process¹for their preparation | |
| US20040197402A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| CA1261260A (en) | Directly compressible codeine salt compositions | |
| AU759517B2 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| CZ293718B6 (cs) | Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně účinné beta-laktamové antibiotikum a orální dávkovací forma obsahující orálně účinné beta-laktamové antibiotikum | |
| JPH10504295A (ja) | 医薬処方 | |
| SK50442006A3 (sk) | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu | |
| WO2010026597A1 (en) | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation | |
| KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
| HK1021511B (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| WO2007059916A2 (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170619 |