CZ295893B6 - Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice - Google Patents

Abstract

Granulát obsahující aktivní složku, která má takovou rozpustnost ve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, kde ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství nižším nebo rovném 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost aktivní složky. Rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice obsahující granulát uvedený výše ve směsi s prvním rozvolňovacím činidlem a druhým rozvolňovacím činidlem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými excipienty a popřípadě léčivem nebo sloučeninou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporované do granulátu.

Description

Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká granulátu, který obsahuje aktivní složku, která má takovou rozpustnost ve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Dále se týká rychle se rozvolňující arychle rozpustné kompozice obsahující tento granulát.

Dosavadní stav techniky:

Je dobře známo, že pro efektivní léčbu nemocí nemusí být někdy podávány vysoké dávky léčiv, speciálně pak antimikrobiálních látek. Navíc existuje potřeba redukovat frekvenci podávání léčiv ze 4 nebo 3 dávek denně na 2 nebo 1 dávky denně aby se zvýšila pacientova kompliance. Denní dávka léčiva tak může být rozdělena na 1 nebo 2 dávky namísto 3 nebo 4. To však znamená, že množství léčiva v lékové formě musí být zvýšeno. Některá léčiva v závislosti na síle jejich účinku a na farmakokinetických vlastnostech mohou být vhodně zabudována do tzv. přípravků s modifikovaným uvolňováním. Jiné léčiva, jako např. amoxicilin, vykazují nejlepší biologickou dostupnost pouze, jsou-li obsažena v lékových formulacích s okamžitým uvolňováním aktivní složky (Scand. J. Gastroenterol. (1966) 31 (1), strany 49-53). Pro pacienta, zvláště pak pro starší lidi, kteří normálně užívají několik medikamentů, není pohodlné brát současně dva nebo více malých přípravků obsahujících ten samý medikament namísto jednoho velkého přípravku. Proto existuje potřeba snadno polykatelných forem dávek, které obsahují maximální množství léčiva a minimální množství nosičů, při zachování schopnosti rychlého rozvolňování a rozpouštění. Od sedmdesátých let bylo provedeno mnoho pokusů o formulaci takovýchto dávkových forem. Jak se však ukázalo, vyvinuté formulace a produkční metody byly aplikovatelné pouze na některé vybraná léčiva.

I.M. Jalal a kol. v J. Pharm. Sci (1972) 61:9, strany 1466-1467, popsali tablety, obsahující 80 % léčiva, kterým je hydroxid hořečnatý, sulfadiazin nebo acetaminofen a 20 % pojivá, kterým je Avicel® RC581 (mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy). Tablety byly připraveny smícháním léčiva a uvedeného pojivá, granulací směsi s vodou, sušením granulí a jejich stlačením do tablet. Rozvolňovací časy se pohybovaly od 0,8 minut (hydroxid hořečnatý) do 3,5 minut (sulfadiazin). Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu je zřejmé, že výsledky značně závisí na vlastnostech léčiva: například při aplikaci výše zmíněné metody na přípravu tablet, obsahujících 80 hmotn.% amoxicilin trihydrátu, byl pozorován dezintegrační čas 12,5 minuty. Tablety obsahující ibuprofen se rozvolňovaly za více než 5 minut a tablety obsahují sulfamethoxazol vyžadovaly 35 minut k jejich rozvolnění ve vodě. Výsledky získané Jalalem pro sulfadiazin a acetaminofen byly dobře reprodukovány autory předmětného vynálezu.

O'Connor a kol. vDrug Devel. Ind. Pharm (1985) 11 (9&10) strany 1837-1857 zhodnotil in-vitro profily uvolňování léčiv pro nepotahované tablety obsahující rozličná léčiva a plniva (mikrokrystalická celulóza a dva typy ve vodě dispergovatelné celulózy) v různých poměrech, připravených granulací za mokra s následnou extruzí a tvarování. Bohužel nedošlo k rychlému rozpouštění připravených tablet.

G. Barato a kol. v Labo-Pharma (1984) 32, č. 342, strany 401^403 popisuje granuláty obsahující velké množství léčiva s rozpustností l:>10, karboxymethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon, připravené konvenční granulací za mokra. Tablety připravené z tohoto granulátu se rozvolnily až po 13 minutách.

-1 CZ 295893 B6

VDE 43 10 963 je popsána příprava tablet s údajně rychlých uvolňováním propafenon hydrochloridu. Podle obrázku 7 bylo po 30 minutách uvolněno pouze 10% aktivní ingredience.

US 4 911 921 popisuje tablety obsahující vysoké dávky ibuprofenu. Tablety byly připraveny běžnou granulací za mokra z léčiva, pojivá a pojivového činidla pro mokrou granulaci. Ačkoli bylo dosaženo rychlého uvolňování aktivní složky, tablety se rozvolňovaly pomalu.

A.A. Chalmers a kol. vJ. Pharm. Pharmac. (1976) 28, strany 234-238, popisuje formulace obsahující vysoké množství (>90 %) oxytetracyklinu a podle volby intragranulámí mikrokrystalickou celulózu (7,2 %) a/nebo alginovou kyselinu (2,7 %). Tablety byly připraveny litím nebo konvenční technikou granulace za mokra s použitím vody a 2,5 % hmotn. roztoku polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Velice rychlého rozvolnění tablet bylo dosaženo pouze u tablet připravených litím, a to v případě, že do granulátu byla inkorporována alginová kyselina. Při aplikaci těchto technik na např. amoxicilin, což je také antibiotikum, nedošlo k rychlému rozvolnění tablet.

GB patent 1 560 475 popisuje tablety obsahující více než 90 % hmotn. orálně aktivního cefalosporinu a tedy méně než 10 % hmotn. nosičů (pojivo, rozvolňovadlo a lubrikant). Tablety mohou být připraveny smícháním cefalosporinu a nosičů a následným stlačením směsi. Přednostně jsou však tablety připravovány rozpouštěním nebo dispergací pojivá ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle a následným použitím této kapaliny ke granulaci cefalosporinu. Vysušené granule jsou poté smíchány s rozvolňovadlem a lubrikantem a stlačeny do tablet. Doba rozvolnění těchto tablet, měřená v destilované vodě při 37 °C, se však pohybuje v rozsahu od 2 do 13 minut.

DE 22 59 646 popisuje tablety obsahující přibližně 90 % cefalosporinu a přibližně 10 % nosičů (krystalická celulóza, ultraamylopektin a lubrikant). Tablety jsou připraveny smícháním výše uvedených komponent, vytvořením suchého granulátu a stlačením takto získaných granulí do tablet. Tablety se údajně rozvolňují v umělé žaludeční šťávě při 37 °C během 3 minut.

EP 0 200 252 popisuje tablety obsahující 80 až 98 % směsi trimethoprimu nebo jeho soli, sulfonamidu nebo jeho soli v poměru mezi 1 : 20 a 20 : 1 a polymemího pryskyřičného iontoměniče, jako je Amberlite^(R) IRP 88. Tablety jsou připravovány technikou granulace za mokra s použitím pojivá pro granulaci za mokra v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody. Popsané rozvolňovací časy byly obecně nižší než 1 minuta. Postupy této aplikace se však ukázaly nepoužitelnými pro jiná léčiva nebo kombinace léčiv.

Formulační technika, která je obecně aplikovatelná na rozdílná léčiva s rozpustností ve vodě menší než 10%, je popsána vEP 0 330 284 B. Léčivo je smícháno s 20 až 100% hmotn. celulózového produktu, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou těchto látek. Směs je granulována s vodným roztokem, který obsahuje až 0,5 % hmotn. granulačního pojivá (všechny poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní látky). Aby se získaly rychle se rozvolňující tablety, mohou být granule po usušení a prosetí smíchány s vhodnými nosiči, jako jsou rozvolňovadla, lubrikanty a příchutě. Specifický příklad tohoto postupuje opsán vEP 0 281 200 B. Tento vynález poskytuje rychle se rozvolňující tablety obsahující amfoterní beta-laktamové antibiotikum, 24 až 70 % hmotn. prvního rozvolňovadla, kterým je mikrokrystalická celulóza a/nebo mikrojemná celulóza a druhé rozvolňovadlo.

Popsané rozvolňovací časy byly obecně do 1 minuty. Biologická využitelnost například u amoxicilin trihydrátu byla stejně dobrá jako u komerčně dostupné suspenze a byla nezávislá na způsobu podání tablet (jako suspenze po rozvolnění tablet ve vodě nebo jako orálně podaná tableta). Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu se však také formulační technika ukazuje jako nepoužitelná při přípravě rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných tablet, které obsahují větší množství aktivní látky a v důsledku toho značně menší množství celulózového produktu.

-2CZ 295893 B6

WO 92/19 227 popisuje formulace tablet, které mají vysoký obsah léčiva. Tablety byly připraveny technikou suchého lisování, zahrnující přípravu granulátu. Ačkoli byly zřejmě připraveny rychle se rozvolňující tablety, není jasné jaká metoda byla použita pro vyhodnocení a jaké požadavky měly být splněny. Žádné výsledky studia rozpustnosti nebyly publikovány.

Problém, který je řešen předmětným vynálezem, je poskytnutí kompozice nebo výrobního postupu, které by byly použitelné pro všechny druhy aktivních ingrediencí s rozpustností ve vodě menší než 10 %. Cílem je získat rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice s vysokým obsahem aktivní ingredience při použití standardního produkčního vybavení.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je granulát obsahující aktivní složku, která má takovou rozpustnostve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, jehož podstata spočívá v tom, že ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství nižších nebo rovném 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost aktivní složky.

Předmětem vynálezu je dále také rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden granulát definovaný výše ve směsi s prvním rozvolňovacím činidlem a druhým rozvolňovacím činidlem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými excipienty a popřípadě léčivem nebo sloučeninou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporované do granulátu.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Bylo zjištěno, že smísením aktivní složky, která má rozpustnost ve vodě 1 :>10, s < 15 % hmotn. ve vodě dispergovatelné celulózy (poměry založeny na hmotnosti aktivní komponenty), granulováním směsi s vodou nebo vodným roztokem a následným sušením mokrého granulátu je získán granulát, který může být výhodně použit pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic.

Používána je ve vodě dispergovatelná celulóza také známá jako „mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy“, například v lékopisu US Pharmacopoeia/National Formulary. Mikrokrystalická celulóza je částečně čištěná depolymerizovaná forma a-celulózy, která je získávána zpracováním papíroviny pocházející z vláknitého rostlinného materiálu se zředěnou minerální kyselinou. Tato kyselina přednostně atakuje méně uspořádané nebo amorfní oblasti celulózového polymerního řetězce a tím se uvolňují krystalizační centra, která tvoří celulózové krystalické agregáty. Reakční směs je promyta, aby se odstranily vedlejší degradační produkty. Vzniklý mokrý koláč je zbaven vody a usušen sprejováním za vzniku pórovitých částeček se širokou distribucí rozměrů. Mikrokrystalická celulóza je bílý, relativně tenký prášek, bez zápachu, bez chutě, nerozpustný ve vodě, organických rozpouštědlech, zředěných louzích a zředěných kyselinách. Je široce používána jako nosič ve farmacii, například jako pojivo/ředicí přísada při výrobě tablet přímým lisováním a granulací za mokra, jako rozvolňovadlo, jako tabletová kluzná látka/činidlo snižující přilnavost a jako ředicí přísada v kapslích. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná v několika třídách podle velikosti částic s rozdílnými vlastnostmi, např. Avicel® PH 101 a 102. Sodná sůl karboxycelulózyje připravována působením monochloroctanu sodného na alkalizovanou celulózu. Je to bílý až slabě žlutý, hygroskopický prášek nebo granulovaný materiál. Je komerčně dostupný ve velkém množství variant co do roztoku substituce, viskozity, velikosti částic a pod. Sodná sůl karboxycelulózy je dobře známa jako suspenzni a/nebo vizkozitu zvyšující činidlo a jako pojivo pro mokrou granulaci. Zesíťovaný produkt je používán jako rozvolňovadlo. Ve vodě dispergovatelné celulózy jsou koloidními

-3CZ 295893 B6 formami mikrokrystalické celulózy, připravené chemickou depolymerizací vysoce čištěné dřeviny, kde jsou původní krystalická místa vláken kombinována se sodnou solí karboxycelulózy a sušeny sprejováním. Koloidní celulózy nacházejí také široké využití jako farmaceutické nebo kosmetické nosiče, např. jako „olej ve vodě“ emulgátory, stabilizátory emulzí nebo pěn, suspenzní činidla ve farmaceutických suspenzích (připravených k použití nebo jako ředitelné suspenze) a jako zahušťovací činidla. Sodná sůl karboxycelulózy zlepšuje pojivové vlastnosti a plasticitu hmoty, která je vytlačována. Proto jsou celulózy dispergovatelné ve vodě také považovány za vynikající nosiče v kombinacích, které jsou připravovány granulací za mokra a následným vytlačováním a tvarováním. Ve vodě dispergovatelné celulózy tak mohou být výhodně použity pro přípravu kompozic, které vykazují trvalé uvolňování aktivní složky. Čtyři druhy těchto celulóz jsou dostupné komerčně pod obchodními názvy Avicel® RC-501 (obsahující 7,1 až 11,9 % sodné soli karboxymethylcelulózy), Avicel® RC-581 (obsahující 8,3 až 13,8 % sodné soli karboxymethylcelulózy) a Avicel® CL-611 (obsahující 11,3 až 18,8% sodné soli karboxymethylcelulózy). Všechny tyto jsou hygroskopické prášky, které jsou nerozpustné v organických rozpouštědlech a zředěných kyselinách a částečně rozpustné jak ve zředěných alkáliích, tak ve vodě (v důsledku přítomnosti sodné soli karboxymethylcelulózy). Z hlediska výše zmíněných vlastností je překvapující, že všechny čtyři typy mohou být použity pro přípravu granulátu podle předmětného vynálezu a umožňují přípravu rychle se rozvolňujících kompozic, které rychle uvolňují aktivní složku. Zvýše uvedených typů je přednostně používán Avicel® RC-581. Nejvýhodněji je do granulátu inkorporován Avicel® RC-591. Ve vodě dispergovatelné celulózy mohou být použity v množství až do 15% hmotn. (založeno na hmotnosti aktivní složky). Přednostně jsou však zmíněny celulózy používány v koncentraci mezi 1 a 7,5 % hmotn., nejvýhodněji pak v koncentračním rozsahu 2 až 5 % hmotn.. Všechny poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní složky. Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu příprava granulátu z aktivní složky a odpovídajícího množství mikrokrystalické celulózy, respektive sodné soli karboxymethylcelulózy, překvapivě nevedla ke vzniku rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných směsí.

Aktivní látky, které jsou inkorporovány do granulátu, mají rozpustnost ve vodě 1 :>10 při teplotě místnosti přednostně však rozpustnost 1 :>100. Výhodný je tento postup u léčiv, která musí být podávána ve velkých dávkách, aby byla efektivní. Příkladem takových léčiv jsou obecně antimikrobiální látky, vybrané ze skupiny beta-laktamových sloučenin jako jsou peniciliny (amoxicilin, ampicilin) a cefalosporiny (cefaclor); skupiny makrolidů, jako jsou erytromycin ajosamycin; skupiny sulfonamidů, jako je sulfamethoxazol; skupiny hydroxychinolonů a chinolonů, jako je ciprofloxacin; skupiny imidazolů a nitroimidazolů, jako je metronidazol a tinidazol; a různé jiné látky, jak je nalidixová kyselina a nitrofurantoin. Rovněž další léčiva, která nepatří mezi antimikrobiální látky, mohou být úspěšně granulována na základě předmětného vynálezu: antacidy jako je hydrotaícit, analgetika a protizánětlivá léčiva, jako je ibuprofen, ataceminofen a acetylsalicylová kyselina, antidiabetika, jako je tolbutamid, antimalarika jako je amodiachin hydrochlorid, antituberkulotika, jako je rifampicin, antikonvulsiva, jako je carbamazpin a antiparkinsonika, jako je levodopa. Aktivní ingredience nemusí být léčivo, ale také sloučeniny, které jsou schopné zvýšit účinnost léčiva, jsou-li podávány společně s léčivem (buď simultánně, nebo následně). Příkladem takovéto látky je inhibitor beta-laktamázy, jako je klavulová kyselina nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, která zlepšuje účinnost beta-laktamových antibiotik. Vysoký obsah aktivní ingredience v granulátu také umožňuje kombinovat aktivní složky, jakou jsou léčiva, v tom samém granulátu, nevznikajíli žádné výhrady co do jejich kompatibility.

Granuláty jsou podle předmětného vynálezu připravovány konvenční metodou mokré granulace, například podle I.M. Jalala a kol. Přednostně je aktivní složka smíchána s ve vodě dispergovatelnou celulózou ve vhodném mixeru. Mixer může být buď planetární, vysoko střižný, nebo vysoko rychlostní. Doba míchání závisí na konkrétní použité aparatuře. Dále je přidávána voda nebo vodný roztok tak dlouho, dokud není materiál dostatečně zvlhčen. Tato operace může být uskutečněna buď v nádobě používané pro smíchání složek, anebo může být prášková směs převedena do granulátu s fluidním ložem, kde je vodný roztok nastříkán na materiály. Použité

-4CZ 295893 B6 množství vody může být v rozsahu 20 až 30% hmotn. (založeno na hmotnosti granulátu). Po částečném usušení je mokrá hmota převedena přes první síto a následně dále sušena v sušáku s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu mezi 40 a 60 °C. Po usušení granulí na požadovanou vlhkost jsou granule převedeny přes druhé síto. Alternativně může být vlhká hmota převedena přímo do sušáku s fluidním ložem bez mokrého třídění. Po usušení granule přecházejí přes první a druhé síto. Je možno také použít síta tři.

Zatímco mnoho z výše uvedených aktivních ingrediencí má neuspokojivé přepravní vlastnosti, granule připravené podle předmětného vynálezu mají tyto vlastnosti dostatečné až dobré. Díky dobrému sypnému objemu a vhodnému Hausnerovu poměru mohou být granule snadno zpracovány do kompozic. Chování granulí při rozvolňování a rozpouštění je také uspokojivé.

Granuláty připravené podle předmětného vynálezu jsou velice vhodné pro všestranné použití. Po přidání vhodných nosičů jako jsou lubrikanty, promotory tekutosti, anti-adherenty atd. mohou být granule rovněž plněny do kapslí a váčků. Kompozice založené na výše uvedeném granulátu obsahují granule v množství >80 % hmotn., aby byly získány kompozice s vysokými dávkami léčiva. V důsledku vysokého obsahu ingrediencí a limitovaného množství nosičů, potřebnému k získání rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, může být velice výhodné přimíchat ke granulátu další aktivní složku, a to v případě, kdy je možno výhodně kombinovat léčiva nebo kombinovat léčivo s látkou zvyšující aktivitu léčiva. Rozumí se samo sebou, že granulát může být také inkorporován do dávkové formy s větším podílem nosičů. To může být velmi výhodné v případě, že je vyžadováno maskování chuti aktivní látky.

Aby byly připraveny rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice, obsahující vysoké množství léčiva, je výhodné smíchat granulát s prvním a druhým rozvolňovadlem. Prvním rozvolňovadlem je přednostně celulózový produkt, který je buď mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102) nebo mikrojemná celulóza a nebo směs obou těchto látek. Druhým rozvolňovadlem může být škrob, jako je Star-X 1500, derivát škrobu, jako je škrobový glykolát sodný. Druhé rozvolňovadlo je přednostně vybíráno ze skupiny superrozvolňovadel, jako jsou zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Je výhodné přidat jak první, tak druhé rozvolňovadlo v množství v rozsahu přibližně od 2, např. 1,5% hmotn., do 8 % hmotn, nejvýhodněji pak v rozsahu 3 až 6 % hmotn. (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice). Poměr množství prvního a druhého rozvolňovadla ve směsi může být v rozsahu <4:1 do 1:4, přednostně je však v poměru 1:1. Kompozice mohou dále obsahovat příchutě, sladidla, jako je sacharinová kyselina, její sodná sůl nebo aspartát, lubrikanty, jako je koloidní oxid křemičitý, stearová kyselina a její sůl. Přednostně jsou takovéto nosiče přidávány v množstvích menších než 4 % hmotn. (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice).

Alternativně mohou být rychle se rozvolňující směsi připraveny ze dvou granulátů obsahujících různé aktivní složky. Může také být výhodné připravit granulát z některých nosičů, které budou později přidány ke granulátu připravenému podle předmětného vynálezu. Například pomocí suché granulační metody může být výhodně připraven granulát z příchutí, sladidel a jednoho nebo obou rozvolňovadel. Granulát také může být smíchán s léčivem nebo s látkou, která zvyšuje aktivitu aktivní složky inkorporované do granule, jako je inhibitor beta-laktamáza v případě, že intra-granulovou aktivní ingrediencí je beta-laktamová sloučenina.

Rychlým rozvolněním je míněno rozvolnění ve vodě při pokojové teplotě (20 °C) v rozvolňovacím časem kratším než 2 minuty a nejlépe v čase kratším než 1 minuta. Pro vyhodnocení rozvolňovacího procesu je použita metoda podle European Pharmacopoieia, avšak s další modifikací pohybu (22 mm místo 55 mm), simulují situaci uživatele. Rychlé rozpouštění je definováno jako rozpouštění 95 % léčiva ve vhodném rozpouštědle, např. jak je předepsáno v US Pharmacopoeia 1995 pro každé jednotlivé léčivo, při 37 °C po 30 minutách. Nejlépe 90 % léčiva bylo rozpuštěno po 10 minutách (za stejných podmínek).

-5CZ 295893 B6

Kompozice podle předmětného vynálezu vykazují mnoho výhod. Studium bioekvivalence tablet obsahujících amoxicilin a cefalor připravených podle předmětného vynálezu, buď jako takových, nebo po předchozím rozptýlení ve vodě, prokázalo výsledky ekvivalentní komerčně dostupných kompozicích. Dále byl redukován značný rozdíl v rozvolňovacích časech a rozpouštěcích rychlostech mezi kompozicemi, obsahujícími rozdílné medikamenty v podobném nosiči, který vykazují kompozice popsané Jalalem a kol. Při použití granulátu s vysokými dávkami léčiva bylo dosaženo značné redukce objemu lékové formy. Redukce objemu je žádána jak z pohledu výroby, tak z hlediska manipulace a přijatelnosti pro pacienta. Výhody redukce objemu jsou mnohonásobné. Pacient může snadněji spolknout kompozici. Následkem toho se zvýší pacientova kompliance. Vzhledem k redukci množství použitých nosičů, je nová kompozice výhodná jak z ekonomického hlediska, a to značnou úsporou produkčních nákladů a snížením množství potřebného obalového materiálu, tak z hlediska životního prostředí, redukcí množství odpadů vyrobených např. z hliníku a polyvinylchloridu, které jako balicí materiály nelze recyklovat.

Ačkoli předmětný vynález byl pro jasnost a porozumění popsán v detailech pomocí ilustrací a příkladů, těm s běžnými znalostmi v oblasti předmětného vynálezu bude zřejmé, že jisté změny a modifikace mohou být učiněny bez opuštění ducha a rozsahu připojených nároků.

Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

970 g cefaloru (jako monohydrátu) a 30 g dispergovatelné celulózy (Avicel® RC591) byl míchány 5 minut v planetárním mixeru. Postupně bylo přidáno k této směsi asi 320 ml vody a míchání pokračovalo dalších 5 minut. Mokrý granulát byl sušen v sušárně s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu 50 °C a následně promyt přes 1,00 mm a 0,630 mm síta.

Příklad 2

864 g granulátu, připraveného podle příkladu 1 bylo mícháno s 98 g směsi mikrokrystalické celulózy zesíťovaného póly viny lpyrrolidonu (1:1), příchutěmi a sladidly v TURBALU mixeru po dobu 10 minut. Poté byl přidán lubrikant a míchání pokračovalo další 3 minuty. Směs byla stlačena do tablet se střední hmotností 625 mg.

Získané tablety měly následující charakteristiky:

Drobivost

Tvrdost

Střední hmotnost tablet

Rozvolňovací čas (ve vodě 20 °C)

Rozpouštění : <0,011 % :6,9kP : 627 mg :22 sekund : 98 % cefaloru rozpuštěno po 10 minutách : 99 % cefaloru rozpuštěno po 30 minutách

-6CZ 295893 B6

Příklad 3

Cefalor monohydrát

Dispergovatelná celulóza (Avicel® RC591) Mikrokrystalická celulóza

Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza

Příchuť

Sladidlo

Lubrikanty

524 mg

15,7 mg

13,5 mg

13,5 mg

9,1 mg

9.1 mg

9.2 mg

Granulát a tablety byly připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.

Drobivost

Tvrdost

Střední hmotnost tablet

Rozvolňovací doba (ve vodě 20 °C)

Rozpouštědlo : <0,01 % : 7,4 kP : 597 mg : 100 sekund : 92 % cefacloru rozpuštěno za 10 minut : 96 % cefacloru rozpuštěno za 30 minut

Příklad 4

Amixicilin (jako trihydrát)

Dispergovatelná celulóza (Avicel® RC591)

Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon

Mikrokrystalická celulóza

Příchutě

Sladidlo

Lubrikant

86,9 %

2,6 %

3,8 %

3,8 %

1,6%

1,0%

0,4 %

Granulát a tablety byly připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.

Rozvolňovací doba (ve vodě 20 °C) Rozpouštění

Střední hmotnost tablet

Tvrdost

Drobivost : 48 až 50 sekund : 98,5 % amoxicilinu rozpuštěno za

30minut : 1330 mg :20kP : < 0,01 %

Příklad 5

Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z těch samých komponent, jako je uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však také substituován jiným léčivem, vybraným zbezvodého ampicilinu, acetaminofenu, sulfamethoxyzolu, ibuprofenu a citrofloxacinu. Tablety připravené touto cestou měly následující charakteristiky:

léčivo	tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)	rozpouštění (% po 10 minutách)	rozpouštění (% po 30 minutách)
amoxicilin trihydrát	7,5	45	92,0	97,2
bezvodý ampicilin	7,1	41	86,7	97,2
acetaminofen	3,7	25	93,7	102,0
sulfamethoxazol	7,3	36	66,9	86,2 (po 20 min.)
ibuprofen	5,5	54	98,0	101,8
ciprofloxacin	6,0	32	95,9	99,3

Poznámka: rozpouštění všech tablet, s výjimkou těch, které obsahujících amoxicilin, bylo stanoveno metodami popsanými v USP'95.

Příklad 6

Podobně jako v příkladu 5, granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech ίο 1 a 2 z těch samých komponent, jako bylo uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však nahrazen jiným léčivem vybraným zbezvodého ampicilinu, sulfamethoxyzolu, erytromycin ethylsukcinátu a ciprofloxacinu. Tablety získané touto cestou měly následující charakteristiky:

léčivo	tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)	tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
amoxicilin trihydrát	10,4	47	14,7	47
bezvodý ampicilin	10,6	40	15,4	59
sulfamethoxazol	10,1	57	13,8	66
erytromycin ethylsukcinát	10,6	67	13,9	111
ciprofloxadin	9,1	34	14,1	65

Příklad 7

Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladě 4. Byl však použit jiný typ dispergovatelné celulózy. Připravené tablety mají 20 následující charakteristiky:

Typ dispergovatelné celulózy	tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
Avicel® RC-501	6,8	77
Avicel® RC-611	6,4	93

Příklad 8

Granulát (=amoxicilin trihydrát/dispergovatelná celulóza (Avicel® RC581)98/2) 89,6 %

Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 3,9 %

Mikrokrystalická celulóza 3,9 %

Příchutě 1,6%

Sladidla 1,0%

Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety vykázaly rozvolňovací čas ve vodě při 20 °C 92 sekund. Tablety měly tvrdost 7 kPa.

-8CZ 295893 B6

Příklad 9

Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC5 81)97/3) Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Lubrikant

84,75 % 4,0 % 11,0% 0,25 %

Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:

tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
6	102
12	120
18	140

Příklad 10

Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC5 81)96/4 Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Lubrikant

84,0 % 4,0 % 8,7 % 3,3 %

Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:

tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
5	94
9	90
15	115

Příklad 11

Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC5 81)92/8) Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon Mikrokrystalická celulóza Lubrikant

89,3 % 4,0 % 6,4 % 0,2 %

Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly rozvolňovací čas ve vodě 20 °C 80 sekund. Pozorovaná tvrdost byla 6 kP.

Příklad 12

Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladu 4. Pouze poměr amoxicilin trihydrátu a dispergovatelné celulózy (Avicel® RC591) v granulátu byl proměnný. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:

-9CZ 295893 B6

poměr amoxicilin trihydrát/dispergovatelná celulóza (Avicel® RC-591)	tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
95/5	7,3	77
92,5/7,5	7,1	87
85/15	6,5	127

Příklad 13

Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® 591)95/5) 84,1 %

Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 6,3 %

Mikrokrystalická celulóza 6,3 %

Příchutě 1,6%

Sladidlo 1,0 %

Lubrikant 0,7 %

Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z výše uvedených komponent. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:

tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
7	52-56
11	56-61
18	58-62

Příklad 14

První granulát byl připraven z 300 mg amoxicilin trihydrát a dispergovatelné celulózy (Avicel® RC-591) metodou popsanou v příkladě 1. Druhý granulát byl připraven smícháním mikrokrystalické celulózy (59,5 % hmotn.), příchutí (23,3 % hmota.) a sladidla (5,5 % hmota.), následným stlačením směsi do tablet s tvrdostí 1,5 až 2 kPa a rozdrcením tablet pomocí oscilačního Frewitt granulátoru. První a druhý granulát byly smíchány. Následně byl přimíšen zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a lubrikant. Stlačením takto vzniklé směsi byly připraveny tablety, které měly následující charakteristiky:

Složení tablet	%	%	%	%
granulát 1	79,6	84,6	89,5	94,5
granulát 2	12,5	9,4	6,4	3,1
zesíťovaný polyvinylpyrolidon	7,4	5,6	3,8	1,9
lubrikant	0,4	0,4	0,4	0,5
vlastnosti tablet
tvrdost (kP)	5,0	7,3	7,5	6,8
rozvolňovací čas ve vodě 20°C	31,8	43,8	45,0	92,3

Příklad 15

Granulát a tablety byl připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladě 4. Pouze druhé extragranulární rozvolňovadlo bylo nahrazeno jiným rozvolňovadlem, vybraným ze škrobu (Star-X 1500R), sodné soli škrobového glykolátu, nízko substituované celulózy a kukuřičného škrobu. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.

-10CZ 295893 B6

druhé extragranulární rozvolňovadlo	tvrdost (kP)	rozvolňovací čas ve vodě 20 °C (s)
škrob (Star-X 1500(K))	5,8	73
škrob glykolát sodný	4,8	124
nízké substituovaná hydroxypropylcelulóza	5,1	53
kukuřičný škrob	5,9	71

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Granulát obsahující aktivní složku, která má takovou rozpustnost ve vodě, že 1 díl hmotnostní aktivní složky vyžaduje pro své rozpuštění více než 10 dílů hmotnostních vody, ve směsi s ve vodě dispergovatelnou celulózu, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství nižším nebo rovném 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost aktivní složky.

2. Granulát podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 7,5 % hmotn. ve vodě dispergovatelné celulózy.

3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 5 % hmotn. ve vodě dispergovatelné celulózy.

4. Granulát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná celulóza obsahuje 8,3 až 13,8 % sodné soli karboxymethylcelulózy.

5. Granulát podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že byl připraven granulací za mokra a následujícím sušením a proséváním.

6. Rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden granulát podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 ve směsi s prvním rozvolňovacím činidlem a druhým rozvolňovacím činidlem a dalšími farmaceuticky akceptovatelnými excipienty a popřípadě léčivem nebo sloučeninou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporované do granulátu.

7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jeden nebo více granulátů podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jsou přítomny v celkovém množství větším nebo rovném 80 % hmotn., ve směsi se 2 až 8 % hmotn. prvního rozvolňovacího činidla a 2 až 8 % hmotn. druhého rozvolňovacího činidla, kde procentické údaje jsou vztaženy na hmotnost kompozice.

8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že první rozvolňovací činidlo je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou a druhým rozvolňovacím činidlem je škrob nebo derivát škrobu, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza.

Kompozice podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že první rozvolňovací činidlo a druhé rozvolňovací činidlo jsou přítomny v poměru 1:1.