HU225115B1 - Granulátum nagy mennyiségû hatóanyagot tartalmazó, gyorsan szétesõ és gyorsan oldódó készítmények elõállítására - Google Patents
Granulátum nagy mennyiségû hatóanyagot tartalmazó, gyorsan szétesõ és gyorsan oldódó készítmények elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU225115B1 HU225115B1 HU9903308A HUP9903308A HU225115B1 HU 225115 B1 HU225115 B1 HU 225115B1 HU 9903308 A HU9903308 A HU 9903308A HU P9903308 A HUP9903308 A HU P9903308A HU 225115 B1 HU225115 B1 HU 225115B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cellulose
- water
- weight
- tablets
- granulate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 44
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 41
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 38
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 15
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 6
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- -1 disintegrating Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002443 propafenone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N propafenone hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
A találmány tárgya egy granulátum, amely vízben diszpergálható cellulózzal összekeverve egy 1 :>10 vízoldhatóságú aktív komponenst tartalmaz, valamint az ilyen granulátumot tartalmazó, gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények.
A granulátumot az jellemezi, hogy az aktív komponensre vonatkoztatva legfeljebb 15 tömeg% vízben diszpergálható cellulózt tartalmaz. A készítmény legalább egy ilyen granulátumot és gyógyászatilag elfogadható segédanyagok mellett adott esetben egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a granulátumban jelen lévő aktív komponens hatását növeli.
A granulátum alkalmas nagy dózisú, kis térfogatú, könnyen bevehető dózisformák előállítására.
HU 225 115 Β1
A leírás terjedelme 8 oldal
HU 225 115 Β1
A találmány tárgya egy granulátum, amely vízben diszpergálható cellulózzal összekeverve egy, a vízben
I :>10 arányban oldódó aktív komponenst tartalmaz, valamint az ilyen granulátumot tartalmazó, gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények.
Ismert, hogy a betegségek hatásos kezelésére a hatóanyagokat - különösen az antimikrobiális vegyületeket - bizonyos esetekben nagy dózisokban kell alkalmazni. Ezenkívül a páciens számára kedvezőbb, ha a beadás gyakoriságát napi 3-4 alkalomról napi 1-2 alkalomra csökkentjük. így a napi dózist 3-4 helyett 1-2 adagra kell felosztani, ami azt jelenti, hogy az egy dózisformára eső hatóanyag mennyiségét növelni kell. Bizonyos hatóanyagok hatóképességüktől és farmakokinetikus tulajdonságaiktól függően feldolgozhatok úgynevezett módosított hatóanyag-leadású készítményekké. Más hatóanyagok viszont - amilyen például az amoxicillin - akkor nyújtják a legjobb biológiai felhasználhatóságot, ha azonnali hatóanyag-leadású készítményben vannak jelen [Scand. J. Gastroenterol. 31(1), 49-53 (1996)]. A páciensnek - különösen az idősebbeknek, akiknek általában többféle gyógyszert kell bevenniük kellemetlen ugyanazt a gyógyszert egy nagyobb helyett két vagy több kisebb egységben bevenni, ezért mindig is fennállt az igény az ilyen könnyen lenyelhető dózisformákra, amelyek maximális mennyiségű hatóanyagot és minimális mennyiségű segédanyagot tartalmaznak, ugyanakkor kellőképpen gyorsan szétesnek és gyorsan oldódnak. Ilyen dózisformák előállítására a hetvenes évek óta számos kísérletet végeztek, de kiderült, hogy a kidolgozott receptek és gyártási módszerek csak bizonyos hatóanyagokra alkalmazhatók.
I. M. Jalal és munkatársai [J. Pharm. Sci. 61(9), 1466-1467 (1972)] olyan tablettákat írnak le, amelyek 80% hatóanyagot - éspedig magnézium-hidroxidot, szulfadiazint vagy acetaminofent - és kötőanyagként 20% Avicel® RC-581-et (mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz) tartalmaznak. A tabletták előállítására a hatóanyagot a kötőanyaggal összekeverték, a keveréket vízzel granulálták, a granulátumot megszárították, és tablettákká sajtolták. A szétesési idők 0,8 perc (magnézium-hidroxid) és 3,5 perc (szulfadiazin) között változtak. A mi tapasztalataink azt mutatják, hogy az eredmények nagymértékben függnek a hatóanyag tulajdonságaitól: például amikor a fenti módszerrel 80% amoxicillin-trihidrátot tartalmazó tablettákat készítettünk, akkor 12” perces szétesési időt mértünk, ibuprofent tartalmazó tabletták esetén több mint 5 percet, a szulfametoxazolt tartalmazó tabletták vízben való szétesése pedig 35 percet igényelt. Azokat az eredményeket, amelyeket Jalal szulfadiazinra és acetaminofenre kapott, elég jól tudtuk reprodukálni.
O’Connorés munkatársai [Drug. Devel. Ind. Pharm.
II (9&10), 1837-1857 (1985)] változó arányban különböző hatóanyagokat és hígítószereket (mikrokristályos cellulóz és kétféle, vízben diszpergálható cellulóz) tartalmazó, nedvesgranulálással, majd az azt követő extrudálással és szferonizálással előállított, bevonat nélküli pirulák in vitro hatóanyag-leadási profilját vizsgálták, de nem tapasztaltak nagy oldódási sebességeket.
G. Barato és munkatársai [Labo-Pharma 32, no 342, 401-403 (1984)] hagyományos nedvesgranulálással előállított granulátumot írtak le, amely nagy mennyiségű 1 :>10 vízoldhatóságú hatóanyagot, karboxi-metil-cellulózt és poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz. A granulátumból készített tabletták csak 13 perc után estek szét.
A DE-4310963 számú német szabadalmi leírás gyors hatóanyag-leadásúnak nevezett propafenon-hidroklorid-tablettákat ismertet, de a 7. ábra szerint az aktív komponensnek 30 perc után mindössze 10%-a szabadul fel.
Az US 4,911,921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nagy dózisú ibuprofent tartalmazó tablettákat ismertet, amelyek a hatóanyag, egy kötőanyag és egy nedvesgranulálási kötőanyag hagyományos nedvesgranulálásával állíthatók elő. Ezzel elérhető ugyan az aktív komponens gyors felszabadulása, de a tabletták nem estek gyorsan szét.
A. A. Chalmers és munkatársai [J. Pharm. Pharmac. 28, 234-238 (1976)] olyan tablettákat írnak le, amelyek nagy mennyiségű (több mint 90%) oxi-tetraciklint és adott esetben a granulátumon belül mikrokristályos cellulózt (7,2%) és/vagy alginsavat (2,7%) tartalmaznak. A tablettákat egyrészt szárazgranulálással, másrészt a hagyományos nedvesgranulálási módszerrel állították elő víz vagy poli(vinil-pirrolidon) 2,5%-os vizes oldatának alkalmazásával. Igen rövid szétesési időket csak a szárazgranulálással előállított tablettáknál értek el, és ott is csak akkor, ha a granulátumba alginsavat vittek be. Ugyanezen módszereket egy másik antibiotikumra, például amoxicillinre alkalmazva egyáltalán nem lehet gyorsan széteső tablettákat előállítani.
A GB 1,560,475 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett tabletták egy orálisan aktív cefalosporinból több mint 90 tömeg%-ot tartalmaznak, tehát 10 tömeg%-nál kevesebb segédanyag (kötőanyag, a szétesést elősegítő szer és síkosítószer) van bennük jelen. A tabletták előállíthatók úgy, hogy a cefalosporint a segédanyagokkal összekeverik, majd a keveréket sajtolják, de előnyösen azt a módszert követik, hogy a kötőanyagot vízben vagy egy alkalmas szerves oldószerben diszpergálják, és az így kapott folyadékot használják a cefalosporin granulálására. Ezután a megszárított granulátumot a szétesést elősegítő szerrel és a síkosítószerrel összekeverik, és tablettákká sajtolják. Azonban az így kapott tabletták desztillált vízben, 37 °C-on mért szétesési ideje 2 perc és 13 perc között változik.
A DE-2259646 számú német szabadalmi leírás körülbelül 90 tömeg% cefalosporinszármazékot és körülbelül 10 tömeg% segédanyagot (kristályos cellulóz, ultraaminopektin és egy síkosítószer) tartalmazó tablettákat ismertet. Ezek előállítására a fenti komponenseket összekeverik, száraz granulátumot készítenek, majd az így kapott granulátumot tablettákká sajtolják. A leírás szerint a tabletták mesterséges gyomornedvben 37 °C-on 3 perc alatt esnek szét.
Az EP-0200252 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett tabletta 80-98%-át egy olyan keverék képezi, amely trimethoprimot vagy egy sóját és egy
HU 225 115 Β1 szulfonamidot vagy annak sóját tartalmazza 1:20 és 20:1 közötti arányban, és ezenkívül a tabletta egy ioncserélő műgyantát, például Amberlite® IRP 88-at tartalmaz. A tablettákat nedvesgranulálással állítják elő, etanolban vagy etanol és víz elegyében oldott nedvesgranulálási kötőanyag alkalmazásával. A szétesési idő általában 1 percnél rövidebb, de úgy tűnik, hogy az itt megadott módszerek más hatóanyagokra vagy hatóanyag-kombinációkra nem alkalmazhatók.
Az EP-0200252 számú európai szabadalmi leírás olyan formulálási módszert ismertet, amely különböző, 10%-nál kisebb vízoldhatóságú hatóanyagoknál általánosan alkalmazható. A hatóanyagot összekeverik 20-100 tömeg% cellulózzal - amely lehet mikrokristályos cellulóz, mikrofinom cellulóz vagy a kettő keveréke -, majd egy vizes oldattal granulálják, amely 0,5 tömeg% nedvesgranulálási kötőanyagot tartalmaz (a %-arányok itt mindig az aktív komponens tömegére vonatkoznak). Gyorsan széteső tabletták előállítására a granulátumhoz szárítás és szitálás után a megfelelő segédanyagok, például a szétesést elősegítő (lazító), síkosító- és ízanyagok keverhetők. Ennek speciális példájaként egy gyorsan széteső tablettát ismertet az EP-0281200-B számú európai szabadalmi leírás: a tabletta egy amfoter β-laktám antibiotikumot, egy első szétesést elősegítő anyagból - amely mikrokristályos cellulóz vagy mikrofinom cellulóz - 24-70 tömeg%-ot és egy második szétesést elősegítő anyagot tartalmaz. A tabletták általában 1 percen belül szétesnek. Az antibiotikum, például amoxiciHin-trihidrát biológiai felhasználhatósága ugyanolyan jónak bizonyult, mint egy kereskedelmi forgalomban kapható szuszpenzióé, és független a tabletta beadási módjától (tehát hogy szuszpenzió alakjában adjuk be, miután vízben szétesett, vagy lenyelhető tabletta alakjában). Tapasztalataink szerint azonban ez a formulálási módszer nem használható olyan gyorsan széteső és gyorsan oldódó tabletták előállítására, amelyek nagy mennyiségű aktív komponenst, és ebből következően sokkal kevesebb cellulózt tartalmaznak.
A WO 92/19227 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés nagy hatóanyag-tartalmú tablettázott készítményeket ír le. A tabletták előállítására száraztömörítési módszereket alkalmaztak, amelyek a granulátum készítését is magukban foglalják. Ily módon gyorsan széteső tablettákat kaptak, de nem világos, hogy ezek vizsgálatához melyik módszert használták, és milyen követelményeket támasztottak a tablettákkal szemben. Oldhatósági eredményeket nem közöltek.
A találmány által megoldandó probléma egy olyan készítmény-összetétel vagy gyártási módszer kidolgozása, amely a 10%-nál kisebb vízoldhatóságú aktív komponensek minden fajtájánál használható nagy mennyiségű aktív komponenst tartalmazó, gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények előállítására a hagyományos gyártóeszközök alkalmazásával.
A találmány tárgya egy granulátum, amely egy, a vízben 1:>10 arányban oldódó aktív komponenst és ennek tömegére vonatkoztatva legfeljebb 15 tömeg%, előnyösen 2-5 tömeg% vízben diszpergálható cellulózt tartalmaz.
A találmány további tárgyát képezik a fenti granulátumot tartalmazó, gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy ha egy 1 :>10 vízoldhatóságú hatóanyagot összekeverünk egy vízben diszpergálható cellulózzal olyan arányban, hogy a cellulóz mennyisége a hatóanyagra vonatkoztatva legfeljebb 15 tömeg% legyen, a keveréket vízzel vagy egy vizes oldattal granuláljuk, majd a nedves granulátumot megszárítjuk, akkor olyan granulátumot kapunk, amely előnyösen használható gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények előállítására.
A vízben diszpergálható cellulóz „mikrokristályos cellulóz és karboxi-metil-cellulóz-nátrium néven is ismert (lásd például: U.S. Pharmacopoeia/National Formulary). A mikrokristályos cellulóz az α-cellulóznak egy részlegesen tisztított és depolimerizált alakja, előállítására növényi rostos anyagból származó pépet ásványi savak híg oldatával kezelnek. A sav a cellulózpolimer lánc kevésbé rendezett vagy amorf részeit jobban támadja, ezáltal hozzáférhetővé és szabaddá válnak a kristályos helyek, amelyek cellulóz-krisztallitokból álló agglomerátumokat képeznek. A reakciókeveréket a lebomlott melléktermékek eltávolítására átmossák, a kapott szüredékpogácsát víztelenítik, majd permetezéssel szárítják, így vízmentes, széles méreteloszlású, porózus szemcsékből álló anyag jön létre. A mikrokristályos cellulóz fehér, szagtalan, íztelen, viszonylag jó folyóképességű por, amely vízben, híg lúgokban és híg savakban nem oldódik. Széleskörűen használják gyógyszersegédanyagként, például közvetlen sajtolással és nedvesgranulálással gyártott tablettáknál kötőanyagként és hígítószerként, továbbá tablettákban a szétesést elősegítő, csúsztató- és tapadásgátló szerként, valamint kapszulákban hígítószerként. A mikrokristályos cellulóz a kereskedelemben különböző szemcseméretű és különböző tulajdonságú termékek alakjában kapható, mint például az Avicel® PH 101 és 102. A karboxi-metil-cellulóz-nátriumot lúgosított cellulózból nátrium-monoklór-acetáttal állítják elő. A fehértől a halványsárgáig terjedő színű higroszkópos por vagy granulátum a kereskedelemben sokféle - a szubsztitúciós fok, viszkozitás, szemcseméret szempontjából különböző - termék alakjában kapható. Jól ismert szuszpendáló- és/vagy viszkozitásnövelő szer és nedvesgranulálási kötőanyag. A térhálósított terméket a tabletta szétesését elősegítő szerként használják. A vízben diszpergálható cellulózok a mikrokristályos cellulóz kolloid formái, előállításukra az erősen tisztított facellulózt kémiai úton depolimerizálják oly módon, hogy a rostokban eredetileg jelen lévő kristályos területek karboxi-metil-cellulóz-nátriummal kombinálódnak, majd az anyagot permetezéssel szárítják. Ezt az anyagot is széleskörűen használják gyógyszerekben és kozmetikumokban segédanyagként, amely lehet például olaj/víz emulgeátor, emulzió- és habstabilizáló szer, gyógyszerszuszpenziókban (amelyek lehetnek kész vagy a felhasználás előtt porból készített szuszpen3
HU 225 115 Β1 ziók) szuszpendálószer, valamint sűrítőanyag. A vízben diszpergálható cellulózok nedvesgranulálással, majd extrudálással és szferonizálással előállított készítményekben is kiváló segédanyagok, mert a karboxi-metil-cellulóz-nátrium-komponens javítja az extrudálandó massza kötési tulajdonságait és plaszticitását. Tehát a vízben diszpergálható cellulózok előnyösen alkalmazhatók késleltetett hatóanyag-leadású készítmények előállításához. Az ilyen típusú cellulózokból a kereskedelemben négyféle kapható: az Avicel® RC-501 7,1-11,9% karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, az Avicel® RC-581 8,3-13,8%, az Avicel® RC591 szintén 8,3-13,8%, az Avicel® CL-611 pedig 11,3-18,8% karboxi-metil-cellulóz-nátriumot tartalmaz. Mindegyik termék higroszkópos por, amely szerves oldószerekben és híg savakban nem oldódik, híg lúgokban és vízben (a karboxí-metil-cellulóz-nátrium-komponens jelenléte folytán) részlegesen oldódik. Ezen tulajdonságok szempontjából meglepő, hogy mind a négy termék felhasználható a találmány szerinti granulátum előállítására, amelyből gyorsan széteső és gyors hatóanyag-leadású készítmények állíthatók elő.
A találmány szerinti, granulátumba bedolgozandó, aktív komponensek vízoldhatósága szobahőmérsékleten 1 :>10, előnyösen 1 :>100. Az aktív komponens előnyösen egy hatóanyag, amelyet a hatás eléréséhez nagy dózisokban kell beadni. Ilyen hatóanyagok általában az antimikrobiális vegyületek, éspedig a β-laktámok - például a penicillinek (amoxicillin, ampicill) és cefalosporinok (cefaclor) -; a makrolidok, például erythromycin és josamycin; a szulfonamidok, például szulfametoxazol; a hidroxi-kinolonok és kinolonok, például ciproflaxin; az imidazolok és nitro-imidazolok, például metronidazol és tinidazol; valamint különböző egyéb vegyületek, például a nalidixinsav és a nitro-furantoin. De a találmány szerinti módon más, az antimikrobiális vegyületek közé nem tartozó gyógyszerek is sikeresen granulálhatok. Ezek között vannak savközömbösítő szerek, például a hidrotalkit, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő szerek - például ibuprofen, acetaminofen, és acetil-szalicilsav -, antidiabetikumok, például a tolbutamid, tuberculostaticumok és tuberculocidok, például a rifampicin, görcsoldó szerek, például a carbamazepin, és dopaminerg ágensek, például a levodopa. Az aktív komponens lehet olyan anyag is, ami nem gyógyszer, de egy gyógyszerrel együtt (egyidejűleg vagy utána) beadva növeli annak hatékonyságát. Ilyenek például a β-laktamáz-inhibitorok - például a klavulkánsav vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója -, amelyek a β-laktám antibiotikumok hatékonyságát jelentős mértékben növelik. Azáltal, hogy a granulátumban nagy lehet az aktív komponensek koncentrációja, lehetővé válik, hogy egyazon granulátumban többféle aktív komponenst kombináljunk, hacsak inkompatibilibitás nem lép fel.
A találmány szerinti granulátumot egy hagyományos - például az I. M. Jalal és munkatársai által leírt nedvesgranulálási módszerrel állítjuk elő. Az aktív komponenst előnyösen egy alkalmas keverőberendezéseben, például bolygókeverőben, nagy nyírású vagy nagy sebességű (zárt) keverőgépben keverjük össze a vízben diszpergálható cellulózzal. A keverési idő az alkalmazott berendezéstől függ. Ezután a keverékhez addig adunk vizet vagy valamilyen vizes oldatot, amíg kellőképpen át nem nedvesedik. Ezt végezhetjük a keverőberendezésben, vagy úgy, hogy a porkeveréket átvisszük egy fluid ágyas granulátorba, ahol a vizes oldatot az anyagra rápermetezzük. A felhasznált víz mennyisége a granulátumra vonatkoztatva 20-30 tömeg% lehet. A granulátumot részlegesen megszárítjuk, átszitáljuk, majd egy fluid ágyas szárítóban 40 és 60 °C közötti hőmérsékletű levegő bevezetésével tovább szárítjuk. Miután a granulátum a kívánt szabad nedvességtartalmat elérte, egy második szitán áteresztjük. Egy másik módszer szerint a nedves masszát szitálás nélkül visszük át a fluid ágyas szárítóba, majd szárítás után a granulátumot egy első és egy második, illetve adott esetben egy harmadik szitán is áteresztjük.
Bár a fent felsorolt aktív komponensek közül soknak nem jó a folyóképessége, a találmány szerinti granulátumok kellőképpen jó folyóképességet mutatnak. Jó térfogati sűrűségük és megfelelő Hausner-arányuk következtében könnyen feldolgozhatok készítményekké. A granulátumok szétesési és oldódási viselkedése is kielégítő.
A találmány szerinti granulátumok sokféle módon felhasználhatók. Adott esetben az alkalmas segédanyagok, például síkosító-, folyóképességet javító, tapadásgátló és hasonló szerek hozzáadása után a granulátumot kapszulákba vagy tasakokba tölthetjük. Azok a készítmények, amelyeknek alapját a fenti granulátumok képezik, a granulátumból előnyösen legalább 80 tömeg%-ot tartalmaznak, hogy nagy dózisú készítményt kapjunk. Többféle gyógyszer vagy egy gyógyszer és egy annak hatását erősítő vegyület kombinálása esetén azonban - tekintettel a nagy hatóanyag-tartalomra és arra, hogy a készítmény gyors szétesésének és gyors oldódásának eléréséhez szükséges segédanyagok száma korlátozott - nagyon előnyös lehet az a megoldás, hogy az adott aktív komponenst tartalmazó granulátumhoz egy másik, a granulátumon kívül álló aktív komponenst keverünk. Természetesen a granulátummal együtt nagyobb mennyiségű segédanyagot is bevihetünk egy dózisformába. Ez előnyös lehet akkor, ha egy aktív komponens ízét maszkírozni kell.
Nagy mennyiségű hatóanyagot tartalmazó, gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények előállítására a granulátumot előnyösen összekeverjük egy első és egy második szétesést elősegítő anyaggal. Az első szétesést elősegítő anyag előnyösen egy cellulóztermék, éspedig mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), mikrofinom cellulóz vagy ezek keveréke. A második szétesést elősegítő anyag lehet keményítő - például Star-X 1500® - vagy egy keményítőszármazék, például nátrium-keményítő-glikolát, de előnyösen az úgynevezett „szuperdezintegránsok” csoportjából választott anyag, például térhálósított poli(vinil-pirrolidon) vagy alacsony szubsztitúciós fokú hidro4
HU 225 115 Β1 xi-propil-cellulóz. Mind az első, mind a második szétesést elősegítő anyagot a készítmény tömegére számítva előnyösen körülbelül 2 tömeg%, például 1,5 tömeg% és 8 tömeg% közötti, még előnyösebben 3-6 tömeg%-os mennyiségben alkalmazzuk. A készítményben az első szétesést elősegítő anyagnak a második szétesést elősegítő anyaghoz viszonyított aránya <4:1 és 1:4 közötti lehet, de előnyösen 1:1. A készítmény tartalmazhat még ízanyagokat, édesítőszereket - mint például szacharin, szacharin-nátrium vagy aszpartám -, síkosítószereket - mint például kolloidális szilícium-dioxid, sztearinsav vagy egy sója -, de az ilyen segédanyagok mennyisége előnyösen nem éri el a készítmény 4 tömeg%-át.
Egy másik módszer szerint a gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítményt két, egymástól eltérő aktív komponenst tartalmazó granulátumból állítjuk elő. Az is előnyös megoldás lehet, hogy a találmány szerinti granulátumhoz használandó segédanyagok közül néhányból egy granulátumot készítünk. Például az ízanyagokat, édesítőszereket és egyik vagy mindkét szétesést elősegítő anyagot előnyösen szárazgranulálási módszerekkel granulátummá dolgozhatjuk fel. A granulátumot adott esetben összekeverhetjük egy hatóanyaggal vagy egy gyógyszerhatást erősítő aktív komponenssel, például β-laktamáz-inhibitorral, ha a granulátumban jelen lévő aktív komponens egy β-laktám.
A gyors szétesés azt jelenti, hogy a szétesési idő vízben, szobahőmérsékleten (20 °C) 2 percnél rövidebb, előnyösen 1 percnél rövidebb. Ennek mérésére az Európai Gyógyszerkönyv szerinti módszert alkalmaztuk, azzal a módosítással, hogy az elmozdulást 55 mm-ről 22 mm-re változtattuk, ami a felhasználási helyzetet jobban szimulálja. Gyors oldódásnak azt tekintjük, ha egy alkalmas - például az 1995-ös USA Gyógyszerkönyvben minden egyes gyógyszerre megadott - oldószerben 37 °C-on 30 perc alatt a hatóanyagnak több mint 95%-a feloldódik. Előnyösen a hatóanyag 90%-a (ugyanilyen körülmények között) 10 perc alatt feloldódik.
A találmány szerinti készítmények számos előnyös tulajdonságot mutatnak. Egy bioekvivalenciavizsgálatban egy találmány szerinti tabletta, amely amoxicillint és cefaclort tartalmaz, akár egészben, akár vízben diszpergált alakban bevéve egyenértékűnek bizonyult a kereskedelmi forgalomban lévő készítményekkel. Továbbá csökkent a szétesési időknek és oldódási időknek az a nagy különbsége, amit például Jalal és munkatársai tapasztaltak a technika állásában ismert, hasonló hordozóanyagban különböző gyógyszereket tartalmazó készítmények között. A nagy dózisú granulátum alkalmazásával a dózisforma térfogata jelentős mértékben csökken. A kisebb méret a gyártás és kezelés szempontjából egyaránt kedvezőbb, és a páceins számára is elfogadhatóbb. Ennek többszörös előnye van: a páciens a tablettázott készítményt könnyebben lenyeli, ezáltal könnyebben betartja az utasításokat. A felhasználandó segédanyagok mennyiségének csökkenése folytán az új készítmények előnyösek lesznek mind gazdasági szempontból - mert a gyártási költségekben jelentős megtakarítás érhető el, és csökken a csomagolóanyag-szükséglet -, mind pedig környezetvédelmi szempontból, például az alumínium- és poli(vinil-klorid)-hulladék mennyiségének csökkenése következtében, mert ezeket a csomagolóanyagokat nem lehet újra feldolgozni.
Az alábbi példák a találmány további ismertetésére szolgálnak.
1. példa
Egy bolygókeverőben 970 g cefaclort (monohidrát alakjában) 30 g diszpergálható cellulózzal (Avicel® RC591) 5 percig keverünk. Az így kapott keverékhez fokozatosan hozzáadunk körülbelül 320 ml vizet, és a keverést további 5 percen át folytatjuk. A nedves granulátumot fluid ágyas szárítóban, 50 °C-os bemenő hőmérsékletű levegővel megszárítjuk, majd 1,00 mm, illetve 0,630 mm lyukbőségű szitán áteresztjük.
2. példa
854 g granulátumhoz, amelyet az 1. példában kaptunk, hozzáadunk 98 g-ot mikrokristályos cellulóz és térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 1:1 arányú keverékéből, továbbá ízanyagokat és édesítőszereket, és egy TURBULA-keverőben 10 percig keverjük. Egy síkosítószer hozzáadása után a keverést még 3 percig folytatjuk, majd a keverékből 625 mg átlagos tömegű tablettákat sajtolunk.
Az így kapott tabletták jellemzői a következők: morzsolódás: <0,01% keménység: 6,9 kP közepes tömeg: 627 mg szétesési idő (20 °C-os vízben): 22 s oldódás: 10 perc alatt a cefaclor 98%-a, perc alatt a cefaclor 99%-a oldódik
3. példa
| Cefaclor-monohidrát | 524,0 mg |
| diszpergálható cellulóz | |
| (Avicel® RC591) | 15,7 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 13,5 mg |
| alacsony szubsztitúciós fokú | |
| hidroxi-propil-cellulóz | 13,5 mg |
| ízanyag | 9,1 mg |
| édesítőszer | 9,1 mg |
| síkosítószerek | 9,2 mg. |
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
morzsolódás: <0,01% keménység: 7,4 kP közepes tömeg: 597 mg szétesési idő (20 °C-os vízben): 100 s oldódás: 10 perc alatt a cefaclor 92%-a, perc alatt a cefaclor 96%-a oldódik.
HU 225 115 Β1
| 4. példa | oldódás: | 30 perc alatt az amoxicillin | |
| Amoxicillin (trihidrát alakban) | 86,9% | 98,5%-a oldódik | |
| diszpergálható cellulóz | közepes tömeg | 1330 mg | |
| (Avicel® RC591) | 2,6% | keménység: | 20 kP |
| térhálósított | 5 morzsolódás: | <0,01%. | |
| poli(vinil-pirrolidon) | 3,8% | ||
| mikrokristályos cellulóz | 3,8% | 5. példa | |
| ízanyagok | 1,6% | Az 1. és 2. | példában leírt módon granulátumot és |
| édesítőszer | 1,0% | tablettákat készítünk a 4. példában megadott kompo- | |
| síkosítószer | 0,4%. | 10 nensekből, továbbá olyan granulátumokat és tablettá- |
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
szétesési idő (20 °C-os vízben): 48-50 s kát is, amelyekben az amoxicillin-trihidrátot egy másik - az amplicillinanhidrát, acetaminofen, szulfametoxazol, ibuprofen és ciprofloxacin közül választott - hatóanyaggal helyettesítjük. Az így kapott tabletták jellem15 zői a következők:
| Hatóanyag | Keménység (kP) | Szétesési idő (20 °C-os vízben) | Oldódás (% 10 perc alatt) | Oldódás (% 30 perc alatt) |
| Amoxícíllin-trihídrát | 7,5 | 45 | 92,0 | 97,2 |
| Ampicillinanhidrát | 7,1 | 41 | 86,7 | 97,2 |
| Acetaminofen | 3,7 | 25 | 93,7 | 10,2 |
| Szulfametoxazol | 7,3 | 36 | 66,9 | 86,2 (20 perc alatt) |
| Ibuprofen | 5,5 | 54 | 98,0 | 101,8 |
| Ciprofloxacin | 6,0 | 32 | 95,9 | 99,3 |
Megjegyzés: a tabletták oldódását - az amoxicillin-trihidrátot tartalmazók kivételével - az USP ’95-ben leírt módon határoztuk meg.
6. példa
Éppúgy, mint az 5. példában, granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példa szerinti módon a 4. példában megadott komponensekből, továbbá olyan granulátumokat és tablettákat is, amelyekben az amo30 xicillin-trihidrátot egy másik - az amplicillinanhidrát, szulfametoxazol, erythromycin-etil-szukcinát és ciprofloxacin közül választott - hatóanyaggal helyettesítjük. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
| Hatóanyag | Keménység (kP) | Szétesési idő (20 °C-os vízben) | Keménység (kP) | Szétesési idő (20 °C-os vízben) |
| Amoxicillin-trihidrát | 10,5 | 47 | 14,7 | 47 |
| Ampicillinanhidrát | 10,6 | 40 | 15,4 | 59 |
| Szulfametoxazol | 10,1 | 57 | 13,9 | 66 |
| Erythromycin-etil-szukcinát | 10,6 | 67 | 13,9 | 111 |
| Ciprofloxacin | 9,1 | 34 | 14,1 | 65 |
7. példa
Az 1. és 2. példában leírt módon granulátumot és tablettákat készítünk a 4. példában megadott komponensekből, de diszpergálható cellulózként itt más típusokat használunk. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
| Diszpergálható cellulóz | Keménység (kP) | Szétesési idő (20 °C-os vízben) |
| Avicel® RC-501 | 6,8 | 77 |
| Avicel® CL-611 | 6,4 | 93 |
| 8. példa | |
| Granulátum | |
| [=amoxicillin-trihidrát/diszpergálható | |
| cellulóz (Avicel® RC581) 98/2] | 89,6% |
| térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 3,9% |
| mikrokristályos cellulóz | 3,9% |
| ízanyagok | 1,6% |
| édesítőszer | 1,0%. |
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták szétesési ideje 20 °C-os vízben 92 másodperc, keménysége 7 kP.
HU 225 115 Β1
9. példa Granulátum [=amoxicillin-trihidrát/diszpergálható cellulóz (Avicel® RC581) 97/3] 84,75% térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 4% mikrokristályos cellulóz 11 % síkosítószer 0,25%.
12. példa
Az 1. és 2. példában leírt módon granulátumot és tablettákat készítünk a 4. példában megadott komponensekből, csak az amoxicillin-trihidrát és a diszpergál5 ható cellulóz (Avicel® RC591) arányát változtatjuk a granulátumban. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
| Keménység | Szétesési idő 20 °C-os víz- |
| (kP) | ben (s) |
| 6 | 102 |
| 12 | 120 |
| 18 | 114 |
| Amoxicillin-trihidrát és diszpergálható cellulóz (Avicel® RC591) aránya | Keménység (kP) | Szétesési idő 20 °C-os vízben (s) |
| 95/5 | 7,3 | 77 |
| 92,5/7,5 | 7,1 | 87 |
| 85/15 | 6,5 | 127 |
10. példa Granulátum [=amoxicillin-trihidrát/diszpergálható cellulóz (Avicel® RC581) 96/4] 84% térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 4% mikrokristályos cellulóz 8,7% síkosítószer 3,3%.
13. példa
| Granulátum | |
| [=amoxicillin-trihidrát/diszpergálható cellulóz (Avicel® RC591) 95/5] | 84,1% |
| térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 6,3% |
| mikrokristályos cellulóz | 6,3% |
| ízanyagok | 1,6% |
| édesítőszer | 1,0% |
| síkosítószer | 0,7%. |
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
| Keménység | Szétesési idő 20 °C-os víz- |
| (kP) | ben (s) |
| 5 | 94 |
| 9 | 90 |
| 15 | 115 |
| Keménység (kP) | Szétesési idő 20 °C-os vízben (s) |
| 7 | 52-56 |
| 11 | 56-61 |
| 18 | 58-62 |
11. példa Granulátum [=amoxicillin-trihidrát/diszpergálható cellulóz (Avicel® RC581) 92/8] 89,3% térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 4,0% mikrokristályos cellulóz 6,4% síkosítószer 0,2%.
A fenti komponensekből granulátumot és tablettákat készítünk az 1. és 2. példában leírt módon. Az így kapott tabletták szétesési ideje 20 °C-os vízben 80 másodperc, keménysége 6 kP.
14. példa
300 g amoxicillin-trihidrátból és diszpergálható cellulózból (Avicel® RC591) egy 1. granulátumot készítünk az 1. példában leírtak szerint. Továbbá készítünk egy 2. granulátumot oly módon, hogy 59,5 tömeg% mikrokristályos cellulózt ízanyagokkal (23,3 tömeg%) és 5,5 tömeg% édesítőszerrel összekeverünk, a keveréket 1,5-2 kP keménységű tablettákká sajtoljuk, majd ezeket a tablettákat egy Frewitt típusú oszcillálógranulátorban összetörjük. Az 1. és 2. granulátumot összekeverjük, azután térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t és egy síkosítószert keverünk hozzá, majd az így kapott keverékből tablettákat sajtolunk. A tabletták jellemzői a következők:
| A tabletta összetétele | % | % | % | % |
| 1. granulátum | 79,6 | 84,6 | 89,5 | 94,5 |
| 2. granulátum | 12,5 | 9,4 | 6,4 | 3,1 |
| Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) | 7,4 | 5,6 | 3,8 | 1,9 |
| Síkosítószer | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,5 |
HU 225 115 Β1
Táblázat (folytatás)
| A tabletta tulajdonságai | ||||
| Keménység (kP) | 5,0 | 7,3 | 7,5 | 6,8 |
| Szétesési idő 20 °C-os vízben | 31,8 | 43,8 | 45,0 | 92,3 |
15. példa
Az 1. és 2. példában leírt módon granulátumot és tablettákat készítünk a 4. példában megadott komponensekből, de a második, granulátumon kívüli szétesést elősegítő anyagként alkalmazott térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t egy másik szétesést elősegítő anyaggal, éspedig keményítővel (Star-X 1550®), nátrium-keményítő-glikoláttal, alacsony szubsztitúciós fokú hídroxi-propil-cellulózzal vagy kukoricakeményítővel helyettesítjük. Az így kapott tabletták jellemzői a következők:
| Második, granulátumon kívüli szétesést elősegítő anyag | Keménység (kP) | Szétesési idő 20 °C-os vízben (s) |
| Keményítő (Star-X 1550®) | 5,8 | 73 |
| Nátrium-keményítő- glikolát | 4,8 | 124 |
| Alacsony szubszt. fokú hidroxi-propil-cellulóz | 5,1 | 53 |
| Kukoricakeményítő | 5,9 | 71 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (9)
1. Granulátum gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmények előállítására, amely egy 1 :>10 vízoldhatóságú aktív komponenst egy vízben diszpergálható cellulózzal - amely egy mikrokristályos cellulózból és nátrium-karboxi-metil-cellulózból áll - összekeverve tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az aktív komponensre vonatkoztatva <15 tömeg% vízben diszpergálható cellulózt tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti granulátum, azzal jellemezve, hogy 1-7,5 tömeg% vízben diszpergálható cellulózt tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti granulátum, az10 zal jellemezve, hogy 2-5 tömeg% vízben diszpergálható cellulózt tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti granulátum, azzal jellemezve, hogy a vízben diszpergálható cellulóz 8,3-13,8% nátrium-karboxi-metil-cellulózt tar15 talmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti granulátum, azzal jellemezve, hogy előállítása nedvesgranulálási módszerrel és ezt követő szitálással történik.
20
6. Gyorsan széteső és gyorsan oldódó készítmény, amely legalább egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti granulátumot tartalmaz egy első és egy második szétesést elősegítő adalékkal és további gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, és adott eset25 ben egy olyan hatóanyaggal vagy vegyülettel összekeverve, amely a granulátumban jelen lévő aktív komponens hatását növeli.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-5. igénypontok bár30 melyike szerinti granulátumból összesen >80 tömeg%-ot, egy első szétesést elősegítő adalék anyagból 2-8 tömeg%-ot és egy második szétesést elősegítő adalék anyagból 2-8 tömeg%-ot tartalmaz, amely %-arányok a készítmény tömegére vonatkoz35 nak.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy első szétesést elősegítő adalék anyagként mikrokristályos cellulózt, mikrofinom cellulózt vagy ezek keverékét, második szétesést elősegítő
40 adalék anyagként pedig keményítőt, egy keményítőszármazékot, térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t vagy alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti készítmény, azzal
45 jellemezve, hogy az első és második szétesést elősegítő adalék anyagot 1:1 arányban tartalmazza.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201829 | 1996-07-03 | ||
| US08/770,421 US5837292A (en) | 1996-07-03 | 1996-12-20 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| PCT/EP1997/003250 WO1998001114A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-06-19 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903308A2 HUP9903308A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9903308A3 HUP9903308A3 (en) | 2001-03-28 |
| HU225115B1 true HU225115B1 (hu) | 2006-06-28 |
Family
ID=8224133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903308A HU225115B1 (hu) | 1996-07-03 | 1997-06-19 | Granulátum nagy mennyiségû hatóanyagot tartalmazó, gyorsan szétesõ és gyorsan oldódó készítmények elõállítására |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837292A (hu) |
| EP (1) | EP0910344B1 (hu) |
| JP (1) | JP4159607B2 (hu) |
| CN (1) | CN1131025C (hu) |
| AR (1) | AR008252A1 (hu) |
| AT (1) | ATE237314T1 (hu) |
| AU (1) | AU731276B2 (hu) |
| BG (1) | BG64114B1 (hu) |
| BR (1) | BR9710181B1 (hu) |
| CA (1) | CA2258841C (hu) |
| CO (1) | CO4890859A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ295893B6 (hu) |
| DE (1) | DE69720995T2 (hu) |
| DK (1) | DK0910344T3 (hu) |
| EA (1) | EA001537B1 (hu) |
| EG (1) | EG23814A (hu) |
| ES (1) | ES2197351T3 (hu) |
| HK (1) | HK1021511A1 (hu) |
| HU (1) | HU225115B1 (hu) |
| ID (1) | ID17128A (hu) |
| IL (1) | IL127364A (hu) |
| JO (1) | JO1969B1 (hu) |
| MY (1) | MY116124A (hu) |
| NO (1) | NO320767B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ333247A (hu) |
| PE (1) | PE89798A1 (hu) |
| PL (1) | PL188235B1 (hu) |
| PT (1) | PT910344E (hu) |
| SI (1) | SI0910344T1 (hu) |
| SK (1) | SK284175B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN97114A1 (hu) |
| TR (1) | TR199802762T2 (hu) |
| TW (1) | TW473392B (hu) |
| UA (1) | UA61917C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998001114A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA975848B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| CA2328703C (en) | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
| US20090060995A1 (en) * | 2005-01-13 | 2009-03-05 | Kamalinder Kaur Singh | Dispersible sustained release pharmaceutical compositions |
| IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
| AU4441899A (en) * | 1999-05-14 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
| HU227070B1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production |
| AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| FR2816507B1 (fr) * | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| US6733781B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-05-11 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
| HUP0303178A3 (en) * | 2001-02-05 | 2008-03-28 | R P Scherer Technologies | Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents |
| EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
| CA2474835A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions |
| US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
| US20060110445A1 (en) * | 2002-07-16 | 2006-05-25 | Shashikanth Isloor | Dispersible tablet for oral administration |
| WO2004014337A2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of dispersible tablet of cephalexin |
| JP4702763B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2011-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | 結晶セルロースを含有する安定な錠剤 |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| DK2821067T3 (en) * | 2003-09-12 | 2017-12-04 | Amgen Inc | Quick solution formulation of cinacalcet |
| US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP5201819B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2013-06-05 | エスエス製薬株式会社 | 固形組成物 |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| EP2397161B1 (en) * | 2009-02-12 | 2019-09-25 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Disintegrating particle composition and rapidly disintegrating compression-molded material comprising same |
| EP2575777A1 (en) * | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Formulation comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| CN101912373B (zh) * | 2010-08-24 | 2012-01-04 | 北京京丰制药有限公司 | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 |
| WO2013151517A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Mahmut Bilgic | Tablet formulations comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| JP2015063521A (ja) * | 2013-09-02 | 2015-04-09 | 科研製薬株式会社 | 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法 |
| WO2015163135A1 (ja) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 株式会社ダイセル | 微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物 |
| CN110051639B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-08-31 | 河北嘉迈医药科技有限公司 | 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法 |
| CN117683469A (zh) * | 2023-10-24 | 2024-03-12 | 绍兴拓邦新能源股份有限公司 | 一种晶硅片背面碱抛光固态添加剂及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
| BE795766A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules |
| DE2259646C2 (de) * | 1972-12-06 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| JPS58403B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ |
| NL184308C (nl) * | 1975-07-24 | 1989-06-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Werkwijze voor het bereiden van l-ascorbienzuurgranules. |
| GB1560475A (en) * | 1975-10-11 | 1980-02-06 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| HU187215B (en) * | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
| EP0200252B1 (en) * | 1985-05-02 | 1999-03-10 | Yamanouchi Europe B.V. | Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| EP0281200B1 (en) * | 1987-03-02 | 1994-01-19 | Yamanouchi Europe B.V. | Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| DE4122217C2 (de) * | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
| IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
-
1996
- 1996-12-20 US US08/770,421 patent/US5837292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 SI SI9730487T patent/SI0910344T1/xx unknown
- 1997-06-19 DE DE69720995T patent/DE69720995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 IL IL12736497A patent/IL127364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CN CN97196057A patent/CN1131025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 EP EP97929241A patent/EP0910344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 ES ES97929241T patent/ES2197351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 HU HU9903308A patent/HU225115B1/hu unknown
- 1997-06-19 PT PT97929241T patent/PT910344E/pt unknown
- 1997-06-19 BR BRPI9710181-8A patent/BR9710181B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CA CA002258841A patent/CA2258841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 EA EA199900075A patent/EA001537B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AU AU33421/97A patent/AU731276B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 PL PL97330958A patent/PL188235B1/pl unknown
- 1997-06-19 JP JP50470198A patent/JP4159607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 DK DK97929241T patent/DK0910344T3/da active
- 1997-06-19 SK SK1767-98A patent/SK284175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 UA UA99020610A patent/UA61917C2/uk unknown
- 1997-06-19 NZ NZ333247A patent/NZ333247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AT AT97929241T patent/ATE237314T1/de active
- 1997-06-19 WO PCT/EP1997/003250 patent/WO1998001114A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 CZ CZ19996A patent/CZ295893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 TR TR1998/02762T patent/TR199802762T2/xx unknown
- 1997-06-24 TW TW086108821A patent/TW473392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 JO JO19971969A patent/JO1969B1/en active
- 1997-06-30 ID IDP972281A patent/ID17128A/id unknown
- 1997-07-01 PE PE1997000563A patent/PE89798A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AR ARP970102930A patent/AR008252A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-01 ZA ZA975848A patent/ZA975848B/xx unknown
- 1997-07-01 TN TNTNSN97114A patent/TNSN97114A1/fr unknown
- 1997-07-01 MY MYPI97002981A patent/MY116124A/en unknown
- 1997-07-02 EG EG62397A patent/EG23814A/xx active
- 1997-07-03 CO CO97037091A patent/CO4890859A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986157A patent/NO320767B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 BG BG103047A patent/BG64114B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-28 HK HK00100533A patent/HK1021511A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225115B1 (hu) | Granulátum nagy mennyiségû hatóanyagot tartalmazó, gyorsan szétesõ és gyorsan oldódó készítmények elõállítására | |
| EP1008354B1 (en) | Immediately disintegrable medicinal compositions | |
| KR101047042B1 (ko) | 생체이용율을 향상시킨 경구용 제제 | |
| US20100016322A1 (en) | Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same | |
| US20070196472A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| LV12731B (en) | FORMULA FOR ORAL MEDICINAL PRODUCTS | |
| US20040197402A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| SK282594B6 (sk) | Spôsob prípravy tabletkového prípravku | |
| EP0801559B1 (en) | Process for the preparation of oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic | |
| US20080069879A1 (en) | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof | |
| US6727243B1 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| US20070219250A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Nateglinide | |
| JPH08198761A (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
| US20040132827A1 (en) | Phenylephrine tannate, pyrilamine tannate and dextromethorphan tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| SK16799A3 (en) | Granulates comprising a water soluble compound and cellulose | |
| JP2004520358A (ja) | 改良された治療効能を有するβ−ラクタム抗生物質を含む徐放性薬剤組成物 | |
| KR20210054137A (ko) | 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물 | |
| KR910004481B1 (ko) | 용출성이 개량된 제제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V., NL; YAMANOUCHI EUROPE B.V., NL |