CN1224348A - 用于制备含有大量药物的快速崩解和快速溶解的组合物的颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于制备快速崩解和快速溶解组合物的颗粒,该颗粒含有一种与≤15%(重量)的水可分散的纤维素混合的具有1∶>10水溶解度的活性成分。

Description

用于制备含有大量药物的 快速崩解和快速溶解的组合物的颗粒
本发明涉及一种颗粒，该颗粒含有与水分散性纤维素混合的具有1∶＞10水溶解度的活性成分，以及含有该颗粒的快速崩解和快速溶解的组合物。
众所周知，有时必须服用高剂量的药物，特别是抗菌化合物，才能有效治疗疾病。另外，为了增加患者的适应性，需要把给药频率从每天4或3次减少到每天两次或一次。这样药物的每日剂量可以分成1或2剂来代替3或4剂，这意味着每剂药物的量必须增加。一些药物可以根据它们的效力和药动学性质适当地掺合到称作释放改良的制剂中。当其他药物如阿莫西林被掺合到只具有中度释放活性成分的组合物中时，提供了最好的生物利用度(Scand.J.Gastroentererol.(1996)31(1)，第49-53页)。由于对患者来说在相同时间服用两种或多种含有相同药物的小制剂来替代一种大制剂是不方便的，特别是对通常必须服用多种药物的非成人来说，因此总是对这种容易吞咽的剂型有需求。这种剂型能够含有最大量的药物和最小量的赋形剂并且仍具有所要求的快速崩解和快速溶解的特性。从70年代已进行过实现这类剂型的许多尝试，但是似乎所开发的组合物和制备方法仅适用于特定选择的药物。
I.M.Jalal等在J.Pharm Sci(1972)61:9第1466-1467页中公开了片剂，它含有80％的药物即氢氧化镁、磺胺嘧啶或扑热息痛，和20％的粘合剂即AvicelRC581(微晶纤维素和羧甲基纤维素钠)。该片剂的制备是混合药物和所述粘合剂，用水把该混合物制粒，干燥该颗粒并把它们压制成片。崩解时间从0.8分钟(氢氧化镁)到3.5分钟(磺胺嘧啶)。在本发明人的实践中，逐渐清楚的是结果很大程度依赖于该药物的特性：例如当应用上述方法制备含有80％(重量)的三水阿莫西林的片剂时，发现崩解时间为12.5分钟，含有布洛芬的片剂5分钟后崩解而含有磺胺甲噁唑的片剂需要35分钟崩解到水中。对磺胺嘧啶和对乙酰氨基酚来说Jalal所得到的结果可能比本发明人所重现的更好。
O’Connor等在Drug Devel.Ind.Pharm(1985)11(9&10)第1837-1857页评价了由不同药物和稀释剂(微晶纤维素和两类水分散性纤维素)按不同比率组成并通过制湿颗粒、接着挤压并制成球状制得的未包衣丸剂的体内药物释放曲线。但是，根本没有观察到快速溶解率。
G.Barato等在Labo-Pharma(1984)32，第342号第401-403页中描述了颗粒剂，它是由高剂量的水溶解度为1:＞10的药物、羧甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组成并通过常规湿颗粒法制成。据报导由该颗粒组成的片剂仅13分钟后就崩解。
在DE-4310963中公开了盐酸普罗帕酮的快速释放片剂。按照图7，30分钟后活性成分的释放百分比仅为10％。
US 4911921公开了一种含有高剂量的布洛芬的片剂。该片剂是通过把药物、粘合剂和一种湿颗粒粘合剂进行湿颗粒法制得。尽管可能达到了活性成分的快速释放，但是片剂不能迅速崩解。
A.A.Chalmers等在J.Pharm.Pharmac.(1976)28，第234-238页中公开了一种片剂，它含有高含量(＞90％)的土霉素、任选颗粒状的微晶纤维素(7.2％)和/或藻酸(2.7％)。该片剂可以通过压片法或者可以使用水或2.5％(重量)的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液的湿颗粒技术制得。即使把藻酸掺入到颗粒中，也只有通过压片法制备的片可能实现极快的崩解时间。当把这些技术应用到例如阿莫西林也是一种抗菌化合物，就不能得到快速崩解的片剂。
US 1560475公开了一种片剂，它含有90％(重量)以上的口服有效的头孢菌素和相应地10％(重量)以下的赋形剂(粘合剂、崩解剂和润滑剂)。该片剂是通过混合头孢菌素和赋形剂然后把该混合物压片制成的，但优选该片剂的制备是把粘合剂溶解或分散到水或一种适当的有机溶剂中并使用该液体来把头孢菌素制成颗粒。然后把干燥的颗粒与崩解剂和润滑剂混合再压制成片。但是，在37℃蒸馏水中所测得的这种片剂的崩解时间是从2分钟到13分钟。
DE-2259646公开了一种含有90％左右的头孢菌素化合物和10％左右的赋形剂(晶体纤维素、超支链淀粉(ultraamlopectin)和润滑剂)的片剂。该片剂的制备是混合上述成分、制成干颗粒并把所得到的颗粒压成片。据报导该片剂在37℃的人工胃液中3分钟内崩解。
EP-0200252公开了含有80-98％的混合物和人工树脂类型的离子交换化合物如AmberliteIRP88的片剂，其中的混合物是由甲氧苄啶或其盐和氨苯磺胺或其盐以1∶20和20∶1的比率组成的。该片剂的制备是使用一种含有湿颗粒粘合剂的乙醇或乙醇混合液和水的溶液的湿颗粒技术。据报导一般崩解时间少于1分钟，但是也指出这种应用看来不适用于其他药物或药物的组合。
EP-0330284-B公开了一种制剂技术，该技术一般适用于水溶解度低于10％的不同药物。把药物与20-100％(重量)的纤维素产品(它们是微晶纤维素、微细纤维素或其混合物)混合，用含有最多达0.5％(重量)的湿颗粒粘合剂的水溶液制成颗粒，所有的百分比都是以活性成分为准。干燥和筛选颗粒后，把它们与适当的赋形剂如崩解剂、润滑剂和调味剂混合来制成快速崩解的片剂。在EP-0281200-B中公开了一个具体的例子，它描述了快速崩解片剂，该片剂含有两性的β-内酰胺抗菌素、24-70％(重量)的第一种崩解剂和第二种崩解剂，其中第一种崩解剂是微晶纤维素和/或微细纤维素。据报导一般崩解时间在1分钟之内。例如三水阿莫西林的生物利用度显示出与商业上得到的悬浮液一样好并且不依赖于服用片剂的方式(在使该片在水中崩解后作为悬浮液或作为可嚼片)。但是，在本发明人的实践中，这种制剂技术看来不适用于制备含有高含量活性成分和相应很低含量的纤维素产品的快速崩解和快速溶解的片剂。
WO92/19227公开了含有高含量药物的片剂。该片剂是通过包括制备颗粒的压片技术制成的。尽管似乎能够实现快速崩解片，但不清楚使用该方法的评定及要满足的要求。没有提供溶解试验的结果。
本发明人解决的问题是提供了一种组合物或使用常规生产设备的制备方法，它们一般适用于水溶解度低于10％的各种活性成分从而可以得到含有高含量的活性成分的快速崩解和快速溶解的组合物。
本发明的目的是提供一种含有水溶解度为1∶＞10的活性成分和≤15％(重量)，最优选为2-5％(重量)的水分散性纤维素的颗粒，百分比以所述活性成分的重量为准。
本发明的另一个目的是提供含有该颗粒的快速崩解和快速溶解的组合物。
现已发现把水溶解度为1∶＞10的活性成分与≤15％(重量)的水分散性纤维素混合，百分比以所述活性成分的重量为准，用水或水溶液把该混合物制成颗粒，接着干燥该湿颗粒能够得到对制备快速崩解和快速溶解组合物有益的颗粒。
所用的水分散性纤维素即“微晶纤维素和羧甲基纤维素钠”在美国国家药典中也是已知的。微晶纤维素是一种部分纯化的α-纤维素的解聚形式并且能够通过用稀无机酸溶液处理来自于纤维植物的桨得到。该酸优先攻击纤维素聚合物链中较低顺序的或无定形的区域，由此暴露或游离形成纤维素晶体集合的晶体部位。把反应混合物洗涤来除去降解的副产物，把所得到的湿饼脱水并喷雾干燥从而形成具有较宽大小分布的干的多孔颗粒。微晶纤维素是白色、无序、无味的流动相对自由的粉末，不溶于水、有机溶剂、稀碱和稀酸。它可广泛用作药物赋形剂如在直接压片和湿颗粒制片中的粘合剂/稀释剂，作为片剂崩解剂、片剂的润滑剂/抗粘剂以及作为胶囊稀释剂。在商业上可以得到具有不同性能的不同颗粒大小级别如AvicelPH 101和102的微晶纤维素。羧甲基纤维素钠是通过把单氯代乙酸钠作用于碱化的纤维素制得的。它是一种白色到淡黄色、无色、吸湿性粉末或颗粒状物并且可根据取代程度、粘度、颗粒大小等以不同级别买到。已知其是悬浮剂和/或粘度增加剂及湿颗粒粘合剂。交联的产品发现可用作片剂崩解剂。水分散性纤维素是微晶纤维素的胶体形式，它的制备是把高度纯化的木浆的化学解聚、把纤维的初晶区与羧甲基纤维素钠结合并喷雾干燥。还发现它们可用作药物和化妆品的赋形剂，如水包油的乳化剂、乳化或泡沫稳定剂、作为药物悬浮液中的悬浮剂(备用以及重新配制的悬浮液)以及增稠剂。因为羧甲基纤维素钠能够改善粘合性能及挤压团块的可塑性，所以水分散性纤维素也被认为是通过湿成粒并随后挤压和成球制得的组合物中的优良赋形剂。因此这种水分散性纤维素在制备具有缓释活性成分的组合物中使用是有益的。市售四种类型的这类纤维素，商标名分别是AvicelRC-501(含有7.1-11.9％的羧甲基纤维素钠)、AvicelRC-581(含有8.3-13.8％的羧甲基纤维素钠)、AvicelRC-591(含有8.3-13.8％的羧甲基纤维素钠)、和AvicelRC-611(含有11.3-18.8％的羧甲基纤维素钠)。这些类型都是吸湿性粉末，不溶于有机溶剂和稀酸，部分溶于稀碱和水中(由于羧甲基纤维素钠组份)。就上述特性而言，出人意料的是所有四种类型都能用来制备本发明的颗粒，该颗粒可以用来制备快速释放活性成分的快速崩解的组合物。在上述级别中优选使用AvicelRC-581型而最有益的是把AvicelRC-591型掺合到颗粒中。水分散性纤维素的用量为≤15％(重量)，以活性成分的重量为准，但该纤维素的优选使用浓度为1至7.5％(重量)之间，较有益的浓度是2到5％(重量)，所有百分比都是以活性成分的重量为准。在本发明人的实践中，出人意料地是没有活性成分而微晶纤维素和羧甲基纤维素钠分别是相应用量的颗粒制剂不能形成快速崩解和快速溶解的组合物。
掺合到该颗粒中的活性成分具有室温下1∶＞10的水溶解度，但优选溶解度为1∶≥100。有益的活性成分是一种必须以高剂量服用才有效的药物。这类药物的例子一般是抗菌化合物，其选自于β-内酰胺化合物，如青霉素类(阿莫西林、氨苄西林)和头孢菌素类(头孢克洛)；大环内酯类组，如红霉素和交沙霉素；磺胺类药，如磺胺噁唑；羟基喹诺酮类和喹诺酮类，如环丙氟哌酸；咪唑类和硝基咪唑类组，如甲硝唑和替硝唑；以及各类其他化合物，如啶酸和硝基呋喃妥因。但是不属于抗菌药的其他药物也能按照本发明成功地制成颗粒：抗酸药如铝碳酸镁，止痛药和消炎药如布洛芬、对乙酰氨基酚和乙酰水杨酸，抗糖尿病药，如甲苯磺丁脲，抗疟药，如盐酸阿莫地喹，结核菌抑制药和杀结核菌药，如利福平，抗惊厥药，如卡马西平以及多巴胺能剂，如左旋多巴。另一方面，活性成分不是药物，但是如果与药物共同服用(或者同时或者连续)能够促进药物功效的化合物。这种例子是β-内酰胺抑制剂，如克拉维酸或其药学上可接受的盐类，它具有显著促进β-内酰胺抗菌化合物作用。如果没有引起相反的配伍禁忌的话，颗粒中高活性成分含量也容许在相同颗粒中结合活性成分如药物。
本发明的颗粒可以按照常规的湿颗粒法制得，如I.M.Jalal等所教导的。优选在一个适当的混合机中把活性成分和水分散性纤维素混合，该混合器是一种行星式、高剪切或高速的混合机。混合时间取决于所用的特殊设备。之后加入水或水溶液直到把物质完全湿润。这可以在用于搅拌组份的混合机中进行或另一方面把所混合的粉末转移到流化床制粒机，在其中向该物质喷洒水溶液。所用的水量可以从20到30％(重量)之间变化，百分比基于该颗粒的重量。部分干燥后，把湿团块通过第一道筛，接着在气体进口温度为40至60℃的流化床干燥机上进一步干燥。把颗粒干燥到所要求的湿度含量后，通过第二道筛。或者不进行湿筛分就把湿团块转移到流化床干燥机上。干燥后分别把该颗粒通过第一道筛和第二道筛并任选第三道筛。
当上述许多活性成分具有不能令人满意的流动性时，本发明的颗粒具有足够好的流动性。由于较好的总体积和适当的Hausner比率，它们可能被很容易地制成组合物。该颗粒的崩解性和溶解性也是满意的。
本发明的颗粒在使用中是很容易通用的。任选加入适当的赋形剂如润滑剂、流动促进剂、抗粘剂等后，把该颗粒填充到胶囊或药囊(sachets)。以上述颗粒为主的组合物优选含有≥80％(重量)用量的颗粒从而得到高剂量的组合物。但是，由于为了得到快速崩解和快速溶解组合物需要活性成分的含量较高并且所需赋形剂的数目有限，在药物联用或药物和能够促进药物活性的化合物联用的情况下，把含有特定活性成分的颗粒与另一活性成分在颗粒外混合是有利的。不用说该颗粒也能与更大部分的赋形剂掺入到剂型中。在需要对活性成分矫味时这可能是非常有利。
为了制备含有高剂量药物的快速崩解和快速溶解的组合物，把该颗粒与第一种崩解剂和第二种崩解剂掺合是有益的。优选第一种崩解剂是纤维素产品，它们是微晶纤维素(AvicelPH 101,AvicelPH 102)、微细纤维素或其混合物。第二种崩解剂可以是淀粉，如Star-X 1500，或淀粉衍生物，如羟乙酸淀粉钠，但优选选自于超级崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素。第一种崩解剂和第二种崩解剂都以约例如1.5％(重量)至8％(重量)，更优选3-6％(重量)的量加入是有益的，百分比以组合物的重量为准。在组合物中第一种崩解剂和第二种崩解剂的比率可以从＜4∶1到1∶4，但优选1∶1。该组合物还可以包括调味剂、甜味剂如糖酸、它的钠盐或阿司帕坦，润滑剂，如二氧化硅胶体、硬脂酸或其盐，但优选把这类赋形剂以少于4％(重量)的量加入，百分比以组合物的重量为准。
另一方面，快速崩解和快速溶解的组合物能够由含有不同活性成分的两种颗粒制成。制备由一些赋形剂组成的颗粒加入本发明的颗粒中也是有益的。例如，通过干颗粒法把调味剂、甜味剂和一种或两种崩解剂制成颗粒是有益的。任选把该颗粒与药物或能够促进颗粒中掺入的活性成分活性的化合物混合，当颗粒内的活性成分是β-内酰胺化合物时，其中所述的化合物是β-内酰胺抑制剂。
快速崩解指在室温(20℃)的水中的崩解时间少于2分钟，最好少于1分钟。对测定来说，使用欧洲药典中所述的方法但是活动范围有进一步的改进(用22mm替代55mm)，模拟使用者的状态。把快速溶解看作是37℃30分钟后＞95％的药物溶于适当的溶解介质，如在美国药典1995中对特定药物所规定的。优选10分钟后(相同条件)溶解90％的药物。
本发明的组合物具有许多优点。在生物价试验中，含有阿莫西林和头孢克洛的本发明片剂服用该片剂本身或者在水中溶解后服用都证实相当于商业上可得到的组合物。而且，正如Jalal等所描述的现有技术的组合物所显示的，在相似载体中含有不同药物的组合物之间在崩解时间和溶解率方面的显著变化已经减少。使用高剂量颗粒，已经实现了剂型体积的显著减小。从生产和处理角度和患者的可接受性角度来看，减小体积是需要的。它们的优点是多种的：患者能够更容易地吞咽片状组合物，从而增加了患者的顺应性。由于减少了所用赋形剂的量，新组合物也具有许多优点，从经济角度看，如产品费用的极大节约和包装物的减少，从环境角度看，如减少了来自不能回收的包装物如铝和聚乙烯氯产生的废物。
虽然为了清楚和理解的目的，通过详细说明和实施例细致地描述了前面的发明，但是在不超出本发明构思和所附的权利要求的范围所做的某些变化和改良对本领域普通技术人员来说根据本发明的教导是显而易见的。
下列实施例进一步详细说明本发明。
                        实施例
                        实施例1
在行星式混合机中把970g头孢克洛(如单水合物)和30g分散性纤维素(AvicelRC591)混合5分钟。缓慢地向该混合物加入约320ml的水并再继续混合另外的5分钟。在空气进口温度为50的流化床干燥机上干燥该湿颗粒，接着分别通过1.00mm和0.630mm的筛筛选。
                        实施例2
在TURBULA-混合机中把实施例1得到的864g颗粒与98g微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物(1∶1)、调味剂和甜味剂混合10分钟。加入润滑剂后再继续混合3分钟，然后把该混合物压成平均重量为625mg的片。
所得到的片具有下列特性：脆性        ：＜0.01％硬度        ：6.9kP平均片重    ：627mg崩解时间(在20℃的水)：22秒溶解    ：10分钟后98％头孢克洛溶解
    ：30分钟后99％头孢克洛溶解
               实施例3单水头孢克洛                   524.0mg分散性纤维素(AvicelRC591)    15.7mg微晶纤维素                     13.5mg低取代的羟丙基纤维素           13.5mg调味剂                          9.1mg甜味剂                          9.1mg润滑剂                          9.2mg
按照实施例1和2所述的方法用上述组份制备颗粒和片剂。所得到的片剂具有下列特性：脆性        ：＜0.01％硬度        ：7.4kP平均片重    ：597mg崩解时间(在20℃的水)：100秒溶解        ：10分钟后92％头孢克洛溶解
        ：30分钟后96％头孢克洛溶解
                   实施例4阿莫西林(三水合物)                 86.9％分散性纤维素(AvicelRC591)         2.6％交联聚乙烯吡咯烷酮                  3.8％微晶纤维素                          3.8％调味剂                              1.6％甜味剂                              1.0％润滑剂                 0.4％
按照实施例1和2所述的方法用上述组份制备颗粒和片剂。所得到的片剂具有下列特性：崩解时间(在20℃的水)    ：48-50秒溶解            ：30分钟后98.5％阿莫西林溶解平均片重        ：1330mg硬度            ：20kP脆性            ：＜0.01％
                     实施例5
按照实施例1和2所述的方法用实施例4中所述的相同组份制备颗粒和片剂，但用选自于无水阿莫西林、对乙酰氨基酚、磺胺噁唑、布洛芬和环丙氟哌酸的其它药物替代三水阿莫西林。按这种方法所得到的片具有下列特性：
    药物 硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S) 溶解(％10分钟后)     溶解(％30分钟后)
三水阿莫西林     7.5     45     92.0     97.2
无水氨苄西林     7.1     41     86.7     97.2
对乙酰氨基酚     3.7     25     93.7     102.0
磺胺噁唑     7.3     36     66.9  86.2(20分钟后)
布洛芬     5.5     54     98.0     101.8
环丙氟哌酸     6.0     32     95.9     99.3
注：按照USP’95中所述的方法测定除含有阿莫西林片剂外的所有片剂的溶解。
                       实施例6
类似于实施例5，按照实施例1和2所述的方法用实施例4中所述的相同组份制备颗粒和片剂，但用选自于无水阿莫西林、对乙酰氨基酚、磺胺噁唑、红霉素乙基琥珀酸酯和环丙氟哌酸的其他药物替代三水阿莫西林。按这种方法所得到的片具有下列特性：
    药物 硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S) 硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
三水阿莫西林 10.4     47     14.7     47
无水阿莫西林 10.6     40     15.4     59
磺胺噁唑 10.1     57     13.8     66
红霉素琥珀酸乙基酯 10.6     67     13.9     111
环丙氟哌酸  9.1     34     14.1     65
                     实施例7
按照实施例1和2所述的方法用实施例4中所述的相同组份制备颗粒和片剂，但用其他类型的分散性纤维素。按这种方法所得到的片具有下列特性：
分散性纤维素的类型 硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
    AvicelRC-501     6.8     77
    AvicelCL-611     6.4     93
                      实施例8颗粒(=三水阿莫西林/分散性纤维素(AvicelRC581)98/2)         89.6％交联聚乙烯吡咯烷酮                        3.9％微晶纤维素                                3.9％调味剂                                    1.6％甜味剂                                    1.0％
按照实施例1和2所述的方法制备颗粒和片剂。这样得到的片剂在20℃水中的崩解时间为92秒。所观察到的片剂硬度为7kP。
                        实施例9
颗粒(=三水阿莫西林/
分散性纤维素(AvicelRC581)97/3)        84.75％
交联聚乙烯吡咯烷酮                         4％
微晶纤维素                                11％
润滑剂                                  0.25％
    按照实施例1和2所述的方法制备颗粒和片。所得到的片具有下列
特性：
    硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
    61218     102120114
                         实施例10颗粒(=三水阿莫西林/分散性纤维素(AvicelRC581)96/4)            84％交联聚乙烯吡咯烷酮                           4％微晶纤维素                                 8.7％润滑剂                                     3.3％
按照实施例1和2所述的方法制备颗粒和片剂。所得到的片剂具有下列特性：
    硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
    5915     9490115
                          实施例11颗粒(=三水阿莫西林/分散性纤维素(AvicelRC581)92/8)         89.3％交联聚乙烯吡咯烷酮                        4.0％微晶纤维素                                6.4％润滑剂                                    0.2％
按照实施例1和2所述的方法制备颗粒和片剂。这样得到的片剂在20℃水中的崩解时间为80秒。所观察到的片剂硬度为6kP。
                     实施例12
按照实施例1和2所述的方法用实施例4中所述的组份制备颗粒和片剂，但在颗粒中三水阿莫西林和分散性纤维素的比率不同。按这种方法所得到的片剂具有下列特性：
三水阿莫西林/分散性纤维素(AvicelRC-591的比率 硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
    95/5    7.3     77
    92.5/7.5    7.1     87
    85/15     6.5     127
                       实施例13颗粒(=三水阿莫西林/分散性纤维素(AvicelRC581)95/5)        84.1％交联聚乙烯吡咯烷酮                       6.3％微晶纤维素                               6.3％调味剂                                   1.6％甜味剂          1.0％润滑剂          0.7％
按照实施例1和2所述的方法用上述的组份制备颗粒和片剂。按这种方法所得到的片剂具有下列特性：
    硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
    71118     52-5656-6158-62
                      实施例14
按照实施例1中所述的方法制备由300g的三水阿莫西林和分散性纤维素(AvicelRC-591)组成的第一种颗粒。第二种颗粒的制备是把微晶纤维素(59.9％(重量))、调味剂(23.3％(重量))和甜味剂(5.5％(重量))混合，压制成由该混合物组成的硬度为1.5-2kP的片剂并用Frewitt振荡制粒机破碎相同的片剂以形成颗粒。混合第一种和第二种颗粒，接着与交联的聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂混合，之后压制成由这样得到的混合物组成的片剂。该片剂具有下列特性：
    片剂组份     ％     ％     ％   ％
    颗粒1     79.6    84.6     89.5  94.5
    颗粒2     12.5     9.4     6.4  3.1
交联的聚乙烯吡咯烷酮     7.4     5.6     3.8  1.9
    润滑剂     0.4     0.4     0.4  0.5
    片剂特性
    硬度(kP)     5.0     7.3     7.5  6.8
在20℃水中的崩解时间    31.8    43.8     45.0  92.3
实施例15
按照实施例1和2所述的方法用实施例4中所述的组份制备颗粒和片剂，但用选自于淀粉(Star-X1500)、淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素和玉米淀粉的其它崩解剂替代第二种颗粒外的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮。这样得到的片剂具有下列特性：
第二种颗粒外的崩解剂 硬度(kP) 在20℃水中的崩解时间(S)
淀粉(Stra-X 1500)   5.8     73
    淀粉羟乙酸钠   4.8     124
低取代的羟丙基纤维素   5.1     53
    玉米淀粉   5.9     71

Claims (9)

1．一种含有与水可分散的纤维素混合的具有1∶＞10水溶解度的活性成分的颗粒，其中的水可分散的纤维素是一种微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，其特征在于水分散性纤维素是以活性成分重量的≤15％(重量)的含量存在。
2．根据权利要求1的颗粒，其特征在于它含有1-7.5％(重量)的水分散性纤维素。
3．根据权利要求1或2的颗粒，其特征在于它含有2-5％(重量)的水分散性纤维素。
4．根据权利要求1-3中的任何一种颗粒，其特征在于水分散性纤维素是AvicelRC-591。
5．根据权利要求1-4任一中的颗粒，其特征在于它是采用常规的湿颗粒技术制备的。
6．一种快速崩解和快速溶解的组合物，它含有权利要求1-5任一中的至少一种颗粒，药学上可接受的赋形剂及选择性能够促进掺合到颗粒中活性成分的活性的药物或化合物。
7．根据权利要求6的组合物，其特征在于权利要求1-5任一中的任何一种或多种颗粒是以总量≥80％(重量)存在的，并与2-8％(重量)的第一种崩解剂和2-8％(重量)的第二种崩解剂混合，百分比以组合物的重量为准。
8．根据权利要求7的组合物，其特征在于第一种崩解剂是微晶纤维素、微细纤维素或其混合物，而第二种崩解剂是淀粉或淀粉衍生物、交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代的羟丙基纤维素。
9．根据权利要求7或8的组合物，其特征在于第一种崩解剂和第二种崩解剂是以1∶1的比率存在的。
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Granted publication date: 20031217

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