TW473392B

TW473392B - Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug

Info

Publication number: TW473392B
Application number: TW086108821A
Authority: TW
Inventors: Bernardus Leonardus Dijkgraaf; Aart Muhlenbruch
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 2002-01-21
Also published as: JO1969B1; PE89798A1; HUP9903308A2; HU225115B1; EP0910344B1; EG23814A; DK0910344T3; ID17128A; EP0910344A1; PL330958A1; JP4159607B2; MY116124A; WO1998001114A1; HK1021511A1; CA2258841A1; ATE237314T1; DE69720995T2; PL188235B1; SI0910344T1; AU731276B2

Description

a? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明之背景髙劑量藥物與特殊的制菌化合物是眾所周知必須給藥用來做爲疾病之有效的治療。另外爲了增加患者的順應性，降低劑量頻率由每日4或3次降至每日2或1次亦是有需要的。薬物的每日劑量因此可由3或4劑替代分配爲1 或2劑，意即每一劑型的藥量必須增加•有一些藥物藉由其效力與藥物動力學的特性可被適當地併入所謂的變更釋出製劑。其他的藥物例如安莫西林（amoxicillin)，當其併入可即刻釋出活性成份之組成物即呈現出其最佳的生物利用性（Scand. J.Gastroentererol· ( 1 9 9 6 ) 3 1(1)· pages 49 — 53)。因爲對患者而言同時服用2種或更多含相同藥劑之小的製劑來取代一種大的製劑是不方便的，尤其對平時即必須進行多種藥物治療的老年人而言，這些藥劑總需要用含最大藥量與最小賦型劑量且仍具適當之速崩與速溶特性之易於吞嚥的劑型。自從 7 0年代起，無數次的嘗試著手進行以了解如此的劑量型式，但如其所顯示該組成物與所發展的製藥方法僅適合於特定選擇性的薬物。 I.M. Jalal 等人於 J. Pharm Sci ( 1 9 7 2 ) 6 1 : 9，pages 1466 -1467公開揭露含有80%藥量與20%之九7 46 1@11〇58 1(微晶性織維素與羧甲基纖維素鈉）結合物之錠劑，這些藥物是硫酸鎂、磺胺嘧啶或對位乙醯胺基酚。錠劑藉由藥物與該結合物的混合來製備，並使該混合物與水化成顆粒*將這些顆粒乾燥並將本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=* 4 )% ^ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（2 ) 之壓縮成薬片。不同的崩解時間從〇 . 8分鐘（硫酸鎂）至3. 5分鐘（磺胺嘧啶）都有。在本發明的經歷中該結果明顯的大大地依賴其薬物的特性：例如當它們應用上述的方法製備含有8 Ow t %安莫西林三水化物之錠劑，觀察其在水中崩解時間爲1 21/2鐘，含埃比波芬（ibup-rofen)之錠劑在5分鐘後崩解，而含磺胺甲氧吡咯圜需要3 5分鐘才能於水中崩解。而如Jalal對磺胺嘧啶與對位乙醯胺基酚所得的結果可能是依本發明者頗佳的再版。 O' Connor 等人於 Drug Devel. Ind. Pharm ( 1 9 8 5 ) 1 1 ( 9 & 1 0 ) pages 1 9 3 7 — 1 8 5 7評估了含有以不同比例混合並以濕性顆粒化繼而壓擠與球化製備之不同薬物與稀釋劑（微晶性纖維素與2 種型式之水中可分散纖維素）之未包覆丸劑的生體外藥物釋放輪廓，然而，終究無法觀察出快速的溶解率。 G. Barato 等人於 Labo — Pharma( 1 9 8 4 ) _2_ * no 3 4 2 pages 4 0 1 - 4 0 3中陳述含有高量藥物、具水中溶解度1 : >10、含羧甲基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮並以傳統濕性成粒法製備之顆粒。以此顆粒爲原料做成之錠劑被報告在僅13分鐘之後即崩解* 聲稱爲波帕費諾-氯化氫（propafenon-HCL)之快速釋放藥錠的製備法於DE — 4 3 1 0 9 6 3中公開揭露。如圖7該活性成份之釋出百分率在3 〇分鐘之後僅有 10%。美國專利1；5 49 1 1 92 1公開揭露含有髙劑量埃比波芬（ibuprofen)之錠劑。該錠劑可藉由藥物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 ) 、結合物與濕性成粒法結合劑之傳統濕性成粒法來製備。雖然可達成活性成份快速釋出之目的，但藥錠仍無法迅速地崩解· A. A. C h a 1 m e r s 等人於 J. P h a r m. P h a r m a c . (1 9 7 6 ) 2 8，pages 234-238 中公開揭露含有高量（> 9 0%)羥四環素與隨意選取之顆粒內微晶性纖維素（7. 2%)和/或藻酸（2. 7%)之薬錠處方。該錠劑藉由重擊或利用水或2. 5wt%聚乙烯吡咯烷酮水溶液之傳統的濕性成粒技術來製備。僅藉由重擊法製備之錠劑可達非常快速之崩解時間，藻酸亦被供給併入於顆粒中》當這些技術被應用於如安莫西林等抗生素組成物，並無法獲得快速崩解的錠劑》在美國專利1560475中公開含有重量超過90 %具口服活性之頭孢菌素的錠劑並因此有低於1 〇w t % 的賦形劑（結合劑，分解劑及潤滑劑）。該錠劑可藉由混合頭孢菌素與賦形劑之後並壓縮該混合物來製備。較佳的錠劑是藉由結合劑在水中或適當的有機溶劑中的溶解或散佈並利用該液體使頭孢菌素成顆粒化來製備。這些乾性顆粒之後與分解劑及潤滑劑混合並壓縮成藥錠。然而，如此的錠劑在3 7 °C蒸餾水中測量之崩解時間在2至1 3分鐘範圍之間。 DE — 2 2 5 9 6 4 6公開含有約9 0%頭孢菌素組成物與約1 0%賦形劑（結晶纖維素，超支鏈澱粉與潤滑劑）的藥錠。該錠劑藉由混合上述之成份作成乾性顆粒並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6

A7 B7 五、發明説明（4 ) 壓縮此顆粒成藥錠來製備。這錠劑聲稱在3 7 °C人工胃液中3分鐘即會崩解。 EP- 0200252公開含有80 — 98%，比例 1:20與20:1之間之三甲氧二氨嘧啶或及其鹽類與磺胺或及其鹽類，以及包含如Amber lite® I R P 8 8 人工合成樹脂之離子交換化合物的藥錠。該藥錠藉由使用含於乙醇或乙醇混合物以及水中之濕性成粒結合劑的濕性成粒技術來製備。此錠劑的崩解時間被報告普遍低於1分鐘，但是在應用上所的教訓顯示並不適用於其他藥物或藥劑混合物。普遍適用於不同藥物的處方技術在 E P — 0 3 3 0 2 8 4 _ B公開揭露在水中有低於1 0% 的溶解度。藥物與20 — 1 00 wt%的微晶纖維素，微細纖維素或及其混合物的纖維素產物結合，並與含有高達 0. 5%濕性成粒結合劑之水溶液進行顆粒化，所有的百經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分率均基於活性成份的重量。顆粒經過乾燥與篩濾之後可和適當的賦型劑例如分解劑、潤滑劑及調味劑結合而獲得速崩解錠劑。在EP- 028 1 200 — B公開一個特殊的例子，其中陳述含有一種兩性Θ -內醯胺抗生素之速崩錠劑，24 - 70wt%之初級分解劑如微晶性纖維素和 /或微細纖維素，以及一種二次分解劑。崩解時間被報告普遍在1分鐘之內。如安莫西林三氫氧化物之生物利用性顯示和商業上可利用的懸浮劑一樣，並且不需要依賴錠劑給藥的方式（如藥錠在水中崩解後之懸浮劑或一種可吞嚥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） a?

X A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（5 ) 藥錠）。然而，在本發明者的經驗中該處方技術顯示並不適用於製備含有高劑量活性成分以及因而相當低量之纖維素產物的速崩且速溶之錠劑。 W 0 92/1 9227公開具高薬量的錠劑處方。該錠劑包含其顆粒是藉由乾性壓縮技術來製備。雖然似乎可獲得速崩之薬錠，但所使用之方法的評價與所需要的必要條件並不清楚。溶解研究的結果並未提供。藉由本發明所提供之混合物或製造方法，這些問題都可被解決，而此方法爲了獲得含有髙量活性成分之速崩且速溶的組成物，利用傳統的生產設備並適用於各種在水中溶解度低於10%的活性成分。發明之摘要本發明之目的是提供一種含有活性成份、水中溶解度 1 : >10、混合物中有小於15wtt%，最佳是2 — 5w t %之水中可分散纖維素的顆粒，而百分率是根據該活性成分的重量。本發明的其他目的是提供含有該顆粒之速崩且速溶的組成物。發明之詳細說明目前發現製備一種含活性成份、水中溶解度1:> 1 0、混合物中有小於1 5wt%之水中可分散纖維素，而百分率是根據該活性成分之重量的混合物，並將該混合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 a? A7 B7 五、發明説明（6 ) 物和水或水溶液製成顆粒隨後乾燥此濕性顆粒而成顆粒化是可得的，如此可方便地用來製備速崩且速溶的組成物。所使用之水中可分散纖維素亦是所熟知的如美國藥典 /國家處方書中之"微晶性纖維素及羧甲基纖維素鈉# 。微晶性纖維素是一種α -纖維素的部份純化聚合形式，並由取自纖維性植物原料之已處理的果肉紙漿與弱無機酸溶液所獲得•該酸質優先的侵襲纖維素聚合鏈之雜亂或非結晶性的區域，因此暴露並游離該結晶性的區域而形成纖維素結晶集合體。反應的混合物被清洗除去降解的副產物，產生游離於水中與乾性噴霧的濕性塊狀物，並形成廣泛分布之乾性多孔物質。微晶性纖維素是一種白色，無氣味，無口味，相當游離平滑的粉末，不溶於水、有機溶劑、弱鹼與弱酸·獲知其被廣泛的使用做爲藥物賦形劑，即是在以直接壓縮法及濕性成粒法製造藥錠時做爲結合劑/稀釋劑，做爲藥錠分解劑，藥錠滑動劑/抗黏著劑，及做爲膠囊稀釋劑。微晶性繅維素例如Av ice 1®ΡΗ 1 Ο 1與經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Ο 2在商業上可適用於具不同特性之各種不同的微量等級。羧甲基纖維素鈉是藉由鹸性纖維素中單氯醋酸鈉的作用來製備。它是一種白色至弱黃色，蒼白無色，具吸濕性粉末或顆粒物質，並在商業上適用於多數關於替代、黏性、微粒大小等不同的等級。眾所周知的其可做爲增加延遲和/或黏性的藥劑以及濕性成粒法結合劑。其交叉產物發現可用於做爲藥錠分解劑。水中可分散纖維素是微晶性纖維素的膠質型式，藉由高度純化之木質紙漿之化學去聚合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -9 - A7 __B7 _ 五、發明説明（7 ) 作用來製備，而纖維的最初結晶區域會與羧甲基纖維素鈉及乾性噴霧結合。這些亦發現廣泛使用於做爲藥物及化妝品之賦形劑，即是做爲一種油水乳劑，乳劑或泡沬穩定劑，醫藥懸浮劑的延遲劑（預先製成與還原之懸浮劑相同）及做爲一種增厚劑。水中可分散纖維素在混合物中亦被視爲出色的賦形劑，因爲羧甲基纖維素成份增進團塊壓縮的結合性與可塑性，其可藉由濕性成粒法隨繼壓製並球化來製備*因此水中可分散纖維素可方便地被利用於具相同活性成份之組成份的製備。該纖維素之四種型式以如下的商品名被銷售：Avicel® R C — 5 0 1 (含有7 · 1至 11. 996 羧甲基纖維素鈉），Avicel®RC-581 ( 含有8. 3至13. 8%羧甲基纖維素鈉），Avicel® RC — 591 (含有7. 1至11. 9%羧甲基纖維素鈉），Avicel®CL — 611 (含有 11. 3 至 18. 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %羧甲基纖維素鈉）。所有型式均是吸濕性粉末，且不溶於有機溶劑與弱酸中，而微溶於弱鹸及水中（由於羧甲基纖維素鈉成份）。由上述的特性看來，令人驚訝的所有四種型式均可用來製備如發明中之顆粒，並容許含活性成份迅速釋出之速崩性組成物的製備。在上述的等級中以 Avicel®RC — 5 8 1 型使用較佳，而 Avicel®RC — 5 9 1型最方便併於顆粒中。根據活性成分之重量，水中可分散織維素使用量可髙達f 1 5w t %，而該纖維素較佳的使用濃度是在1至7. 5wt%之間，更方便的濃度範圍是2至5 w t %，所有的百分率均根據活性成分的重本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 -

附件2 :第86108821號專利申請案中文說明書修正頁民國90年5月呈五、發明說明（§ ) -----------_ 裝.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量。出乎意外的，在本發明者的經驗中出自於活性成份之顆粒以及適量個別之微晶性纖維素與羧甲基纖維素鈉的製備無法導致速崩且速溶的組成物。併入於顆粒中之活性成份在室溫中有1 : > 1 0之水中溶解度，但較佳的溶解度是1:$ 100。適當的活性成份必須是在高劑量給要有效用之藥物。如此藥物的實施例普遍是選自万-內醯胺化合物群組之抗微生物化合物，如盤尼西林（安莫西林，安必西林）與頭孢菌素（西法洛）；巨環內脂群組如紅黴素與優薩黴素（josamycin);磺胺群組如擴胺甲基異噁唑（Sulfamethoxazole);羥基奎寧與奎寧群組如西婆弗薩辛（ciprofloxacin);咪唑與硝基咪唑群組如滅滴靈（met

K 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刺衣 roi_m_:idazole)與泰寧（tinidazole);其他不同的化合物如奈啶酮酸與硝基弗南。然而其他不屬於抗微生物化合物之藥物亦可如本發明被成功的進行顆粒化：制酸劑如水滑石；止痢與抗炎症藥如埃比波芬，對位乙醯胺基酚與水揚酸；抗糖尿病劑如脫糖麥（tolbutamide)抗瘧疾劑如安莫戴奎鹽酸鹽（amodiaquine hydrochloride);抑結核菌及殺結核菌劑如利福平（ri f^pic in);抗痙攣寄如卡巴馬平（carbarn -azepine);多巴胺類藥如左多巴（levodopa)。該活性成份是一種非藥物但伴隨藥物給藥時能提升其治療效益的化合物。例如；3 —內醯胺酵素抑制劑如棒酸（ci avu ian ic acid)或及其藥理可接受鹽類，其在內醯胺抗菌化合物的治療效益上顯示出明顯的改善。在顆粒中如此的藥物若無任何排斥產生不相容性的出現，顆粒中高量的活性成份亦本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 / _____B7_ 五、發明説明（9 ) 允許活性成份的化合。如本發明中的顆粒依據I.M. Jalal等人所述之傳統的濕性成粒法來製備。較佳的活性成份與水中可分散纖維素在適當的混合器中被結合，其也許是一種高剪裁或高速的旋繞移行混合器。混合的時間依據所使用的特殊器械而有所不同。其後加入水或液體溶液直至溶質被充分的濡濕。組成份的結合可在混合器中進行，粉末的結合可被移至液化床成粒器，其中液體溶液被噴霧於物質之上。根據顆粒重量，所使用水的用量範圍可在2 0至3 Ow t %之間。濕性的團塊經過部份的乾燥之後經過第一次的篩選，隨繼在4 0至6 0°C的通風氣溫中於液化床乾燥器進行進一步的乾燥。顆粒的乾燥直至需要游離濕氣容量之後進行第二次的篩選。另一部份的濕性團塊不經濕度的篩選被移至液化床乾燥器中。乾燥後的顆粒經過第一及第二次的篩選並隨機地進行個別的第三次篩選》然而上述的活性物質沒有令人滿意的流暢特性，而如發明中的顆粒具有充分良好的流暢性。由於良好的容積量與適當的Hausner比例，其可易於被加工製成混合物。顆粒的崩解或溶解狀態亦是令人滿意的。如發明中的顆粒在其應用上是多方面的。隨機的加入適當的賦形劑如潤滑劑，流質促成劑，抗黏著劑等，顆粒可被填充入膠囊或小藥襄中。根據上述的顆粒’爲了獲得髙劑量的組成物，較佳的組成物含有2 8 〇w t %的顆粒含量。然而由於爲了獲得速崩且速溶組成物所需的高量活 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ A7 _____B7_ _ 五、發明説明（10) 性成份與限量的賦形劑，含特殊活性成份的顆粒與其他外覆於顆粒之活性成份的結合在薬物結合或藥物與所考慮爲提升藥物活性之化合物的結合案例中是非常順利的》不言而喻地，該顆粒亦可與較大部分的賦形劑一起被併於劑量型式中。在所需要活性成份之口味掩飾案例中可能是非常順利的· 爲了製備含高量薬物之速崩且速溶組成物，該顆粒可便於與初級及次級分解劑結合。較佳的初級分解劑是一種纖維素產物，其是微晶性纖維素（Avicel®PH101， Avicel®PHl〇2)，細微纖維素或及其混合物。次級分解劑可能是如Star— X 1 5 Ο Ο ®之澱粉或澱粉衍生物如澱粉甘醇酸鈉，但較佳的是選自超分解劑群組如交叉連結聚乙烯吡咯烷酮與低取代性羥丙基纖維素》兩種初級分解劑與兩種次級分解劑是便於以大約2wt%如1. 5至經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8wt%的範圍加入，而較佳的是3 - 6wt%，其百分率是根據組成物的重量而定。在組成物中初級分解劑與次級分解劑含量的比例範圍可自<4 : 1至1 : 4，但以1 :1較佳。該組成物可額外的含有調味劑，甜化劑如葡萄糖二酸及其鈉鹽或天門冬酸鹽，潤滑劑如膠體二氧化矽，硬脂酸或及其鹽類，但如此較隹的賦形劑是以低於4w t %的量被加入，其百分率是根據組成物的重量而定。速崩且速溶的組成物可出自含不同活性成份之兩種顆粒而被製備。其亦可由於加入一些賦形劑於如發明中之顆粒而方便地製備出顆粒。例如藉由乾性成粒法，顆粒可由本紙張从適用+國國家標準（CNS)从赚（210X297公羞)' ' -13 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（η ) 於調味劑，甜化劑及1或2種分解繼而可被方便地製備。而該顆粒可與藥物或與併入於顆粒中提升活性成份之活性的化合物結合，如案例中顆粒內活性成份之/8 —內醯胺酵素抑制劑即是一種Θ —內醯胺化合物。快速崩解意即在室溫（2 0°C)水中崩解的時間少於 2分鐘，而以低於1分鐘較佳。然而爲了評估關於如歐洲薬典中之方法，模擬使用者的處境通常使用進一步趨向的修飾（2 2mm替代5 5mm)。快速溶解被視爲大於 9 5%的藥物溶解於適當的溶解媒介中，例如陳述於 1 9 9 5年美國藥典中在3 7°C 3 0分鐘之後的每一個特定藥物。較佳的是9 0%的藥物在1 0分鐘之後溶解（相同的條件）。如本發明中的組成物顯示出許多的優點。在生物可用率等量的研究中，如本發明含有安莫西林與西法洛之錠劑，不論直接服用或先崩散於水中之後再服用，均顯示出等量於商業上可利用之組成物。此外，如Jalal等人所陳述之先前技藝組成物顯示，在相似介質中含有不同藥劑之組成物間的崩解時間與溶解速率之相當多的變異曾被縮減。藉由高劑量顆粒的使用，劑量型式的體積達到相當多的縮減。由製造與處理的立場與患者接受的觀點來看縮減的尺寸是令人滿意的。其相關的優點是多方面的：患者可更易於吞嚥錠劑組成物，其結果將造成患者順應性的增加。從經濟學的觀點如在生產成本上相當多的節約及物質包裝的減少來看，以及從環境的觀點如鋁與聚氯乙烯耗損的降低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝·

、1T 相本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -14 - A7 ___B7 五、發明説明（i2) 來看，由於賦形劑使用量的縮減，該新的組成物亦有許多的優點。雖然先前的發明爲了清楚並了解而經由例證與實施例陳述一些細節，普通熟於此技藝的人士於本發明確實的改變與修飾之教旨的啓發可被履行而不脫離所附加之申請專利範圍的精神與範圍，這將是顯而易見的。如下的實施例進一步的對本發明進行例證。實施例實施例1 9 7 0克的西法洛（如單水化物）與3 0克的可分散纖維素（AviceI®RC - 5 9 1 )在一個旋繞移行混合器中混合5分鐘。大約3 2 0毫升的水逐漸地被加於該結合中並持續混合另5分鐘。該濕性顆粒於5 0°C的通氣溫度下在一個液化床乾燥器進行乾燥並隨後經由1. 00mm 與0. 630mm的篩子分別進行篩濾。經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 如實施例1中所獲得之8 6 4克的顆粒與9 8克的微晶性纖維素及交叉連結聚乙烯吡咯烷酮（1:1)，調味劑與甜化劑混合物於T UR B U L A —混合器中進行混合 1 0分鐘。在潤滑劑加入之後持續混合另3分鐘，該混合物並被壓縮成錠劑，平均重6 2 5克6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）五、發明説明（13 ) A7 B7 所獲得的錠劑具有如下的特性：脆性硬度錠劑平均重量崩解時間（於2 0 °C水中）溶解度 :< 0 • 0 1 % :6 9 k P :6 2 7 m g ：2 2 秒 1 0分鐘之後9 8%西法洛溶解 3 0分鐘之後9 9%西法洛溶解經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝實施例3 西法洛單水化物可分散纖維素（Avicel®RC-591) 微晶性纖維素低取代性羥丙基纖維素調味劑甜化劑潤滑劑 5 2 4 . 0毫克 1 5 . 7毫克 1 3 . 5毫克 1 3 . 5毫克 9 . 1 毫克 9 . 1毫克 9 . 2 毫克如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於上述的成份來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性：脆性：< 0 . 0 1% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - A7 _____B7__ 五、發明説明（14 )

硬度：7 . 4 k P 錠劑平均重量：597mg 崩解時間（於20 °C水中）：1〇〇秒溶解度：1〇分鐘之後92%西法洛溶解 3 〇分鐘之後9 6%西法洛溶解實施例4 安莫西林（如三水化物） 8 ί 3 . 9 可分散纖維素（Avicel®RC-591) 2 . 6 % 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 3 · 8 % 微晶性纖維素 3 . 8 % 調味劑 1 . 6 % 甜化劑 1 . 0 % 潤滑劑 0 . 4 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於上述的成份來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性：崩解時間（於20 °C水中）：48 — 50秒溶解度：30分鐘之後98·5% 安莫西林溶解錠劑平均重量 ·· 1 3 3 0 m g 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 -

五、發明說明（丨5 )

硬度：2 〇 k P 脆性 :< 0 . 0 1% 實施例5 如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於如實施例4所述相同的成份來製備，但安莫西林三水化物亦被其他選自脫水安必西林’對位乙醯胺基酚，磺胺甲基異囉哩，埃比波芬與西婆弗薩辛（ciprofloxacin)的藥物所取代。以此方法所獲得的錠劑具有如下的特性： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藥物硬度 (kP) 於20°C水中之崩解時間（S) 溶解度（％, 10分鐘之後）溶解度（％, 30分鐘之後）安莫西林三水化物 7.5 45 92. 0 97.2 脫水安必西林 7. 1 41 86. 7 97.2 對位乙醯胺基酚 3. 7 25 93. 7 102. 0 磺胺甲基異噁唑 7.3 36 66. 9 86.2(20 分鐘之後）埃比波芬 5.5 54 98. 0 101.8 西婆弗薩辛 6. 0 32 95. 9 99. 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - A7 _B7__ 五、發明説明（16 ) 註解：除了含安莫西林之外，所有錠劑的溶解均如 1 9 9 5年美國專利所描述之方法來評估。實施例6 與實施例5相似的，如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於如實施例4所述相同的成份來製備，但安莫西林三水化物亦被其他選自脫水安必西林’磺胺甲氧吡咯圜，紅黴素乙基琥珀酸鹽與西婆弗薩辛（ ciprofloxacin)的薬物所取代。以此方法所獲得的錠劑具有如下的特性： f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝藥物硬度 (kP) 於20°C水中之崩解時間（S) 硬度 (kP) 於20°C水中之崩解時間（S) 安莫西林三水化物 10.4 47 14.7 47 脫水安又西林 10.6 40 15.4 59 磺胺甲氧吡咯圜 10.1 57 13.8 66 紅撇素乙基琥珀酸鹽 10.6 67 13.9 111 西婆弗薩辛 9.1 34 14. 1 65 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公楚） ? >-

7 B 五、發明説明（π) 實施例7 如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於如實施例4所述的成份來製備，但其他型式的可分散纖維素被利用。以此方法所獲得的錠劑具有如下的特性：可分散纖維素的型式硬度 (kP) 於20°C水中之崩解時間 Avicel ® RC-501 6.8 77 Avicel ® CL-611 6.4 93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製實施例8 顆粒（=安莫西林三水化物/ 可分散纖維素（Av ice 1®RC-581) 98/2) 8 9 · 6% 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮微晶性纖維素 3 · 9 % 調味劑 1 · 6 % 甜化劑 1 · 0 % 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備。所得的錠劑於2 0°C水中的崩解時間是9 2秒。錠劑可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20 - a? A7 B7 五、發明説明（w) 觀察的硬度是7 k P。實施例9 顆粒（二安莫西林三水化物/ 可分散纖維素（Av ice 1®RC-581)97/3)8 4· 7 5% 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 4 % 微晶性纖維素 1 1 % 潤滑劑 0.25% 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性= (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝硬度（kP) 於20°C水中之崩解時間（s) 6 102 12 120 18 114 實施例1 0 顆粒（=安莫西林三水化物/ 可分散纖維素（Avicel ® RC-581 )96/4) 8 4 % 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 4% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -21 - 五、發明説明（) A7 B7 微晶性纖維素 8.7% 潤滑劑 3.3% 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性= 硬度（kP) 於20 °C水中之崩解時間（s) 5 94 9 90 15 115 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本S·) 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實施例1 1 顆粒（==安莫西林三水化物/ 可分散纖維素（Avicel®RC-581 )92/8) 8 9_ 3% 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 4.0% 微晶性纖維素 6.4% 潤滑劑 0.2% 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備。所得的錠劑於2 0°C水中的崩解時間是9 2秒》錠劑可觀察的硬度是7 k P。本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 - ? 五 4 7 l A7 B7 、發明説明（20 ) 實施例1 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於如實施例4所述的成份來製備，但安莫西林三水化物與可分散繊維素（Av ice 1®RC - 5 9 1)在顆粒中的比例是不同的。所獲得的錠劑具有如下的特性：、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印装實施例1 3 顆粒（二安莫西林三水化物/ 可分散纖維素（Av ice 1® RC-591)95)/5) 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮微晶性纖維素調味劑 8 4 6 1 % 3 96 3 966 96 安莫西林/可分敬纖維素硬度 _______ 於2 0。〇水中之^ (Avicel ® RC-591)之比例 (kP) 崩解時間（s) 95/5 7.3 77 92.5/7.5 7. 1 87 _____ 85/15 6. 5 127 ^ 本纸柒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -23 - 4 7 ^ A7 B7 五、發明説明（21 ) 甜化劑潤滑劑 1.0% 0.7% 如陳述於實施例1與2中之方法，顆粒與錠劑可由於上述的成份來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性：硬度（kP) 於20 °C水中之崩解時間（s) 7 52-56 11 56-61 18 58-62 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝實施例1 4 如陳述於實施例1之方法初級顆粒被製成3 0 0克的安莫西林三水化物與可分散纖維素（Avicel® r C — 59 1)。次級顆粒藉由微晶性纖維素（59. 5wt% )，調味劑（23_ 3wt%)與一種甜化劑（5. 5 w t %)的結合被製成，由於藉由Frew it t振動成粒器使相同的錠劑結合與破碎以形成顆粒，壓縮錠劑具有1. 5 一 2 k P的硬度。初級與次級顆粒被結合並隨即與交叉連結聚乙烯吡咯烷酮及一種潤滑劑混合。由於所獲得的混合物使錠劑可被壓縮。該錠劑具有如下的特性：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐）一 24 - a ? 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（22) 錠劑之組成 2L %_ %_ 顆粒1 79.6 84.6 89. 5 94. 5 顆粒2 12.5 9.4 6.4 3. 1 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 7.4 5. 6 3. 8 1.9 潤滑劑 0.4 0.4 0.4 0. 5 綻劑之特件硬度（kP) 5. 0 7. 3 7.5 6.8 於2 0 °C水中之崩解時間 31. 8 43. 8 45.0 92.3 實施例1 5 如陳述於實施例1與2中之方法’顆粒與錠劑可由於如實施例4所述的成份來製備’但次級顆粒外分解劑交叉連結聚乙烯吡咯烷酮被選自澱粉（Star-X 1 5 Ο Ο ®) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 y > 4 J ^ B7 五、發明説明（23 ) ，澱粉甘醇酸鈉，低取代性羥丙基纖維素與玉米澱粉等其他的分解劑所取代。所獲得的錠劑具有如下的特性：次級顆粒外硬度於2 0 °C水中之分解劑崩解時間（S) 澱粉（Star-X1 5 00 ® ) 5.8 73 澱粉甘醇酸鈉 4.8 124 低取代性羥丙基纖 5.1 53 維素玉米澱粉 5. 9 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-26 - 7 ^ 附件1-1 : 第8 6 1 0 8 8 2 1號專利申請案中文補充藥理實驗民國8 9年3月呈顆粒崩散時間之比較本發明之顆粒與錠劑係根據實例1之組成物與實例2 之方法製備。粒劑係以Braun成粒器製備’其使用數種水可分散纖維素，或，微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之組合’ 製得之錠劑的崩散時間如下表所示：補充表1 製備顆粒係使用錠劑於20 °C水中之崩散時間（秒）水可分散纖維素（Avicel ®RC-591) 69-79 水可分散纖維素（Avicel ®RC-591) 64-106 水可分散纖維素（Avicel ®RC-591) 85-99 水可分散纖維素（Avicel ®RC-581) 96-148 水可分散纖維素（Avicel ®RC-611) 123-142 微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉 >240 之組合

Claims

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7,4厂修正補充衣年月曰 90. 5· -4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範，圍附件 1 - 1 第 86 1 0882 1 號專利串請案中文申請專利範圍修正本民國90年S 月修正 1 一種顆粒，其含有水中溶解度 1 : >1 0 之活性成份與水中可分散纖維素混合，該水中可分散纖 m 素爲微晶性纖維素與羧甲基纖維素鈉，其特徵爲該水中可分散纖維素的量小於 1 5 w t %，此重量百分率是根據該活性成分的重量〇 2 如中請專利範圍第 1項之顆粒，其特徵在於該活性成分是一種抗微生物化合物，其選白 β - 內醯胺化合物巨環內脂磺胺、羥基奎寧、奎寧 \ 咪唑、硝基咪唑奈 U定酮酸硝基弗南、制酸劑、止痢劑、抗炎症藥、抗糖尿病劑抗瘧疾劑、抑結核菌劑 \ 殺結核菌劑' 抗痙攣劑、多巴胺類藥劑、或能提高藥物效力之非藥物。 3 如串請專利範圍第 2項之顆粒，其特徵在於該活性成份是安莫西林(amox i c i 1 1 i ne ) 、安比西林 ( amp i c i 1 - 1 i ne ) 西法洛（c e f a c 1 or ) 紅黴素、優薩黴素 ( j 0 samy c i η ) 磺胺甲基異噁唑 (S ul f am e t h oxaz 〇 1 e ) 、西婆弗薩辛 ( c i prof] oxac i η )、滅滴靈 (me t r on id azo 1 e ) - 泰寧 ( 11 n i dazo1e)、水滑石 ( hy d r 〇 t a 1 cite ) 埃比波分 ( ib up r ο f e n )、對位乙醯胺基酚（ ace t u^i i no ph en ) 、水揚酸 ( ac e t y1sa] i c y 1 i c ac id ) 脫糖麥〔t ο 1 bu t a mi de ) 安莫戴奎鹽酸鹽（ amod i aqu in e hydyoc hi or id e ) 、利福平 ( r i c i η ) 卡巴馬平（ …… 1 car bamazepi n e ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-i - a ：? A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍、左多巴（levodopa)或棒酸（clavulanic acid)。 4. 如申請專利範圍第3項之顆粒，其特徵在於該活性成份是安莫西林、安比西林、西法洛、紅黴素、磺胺甲基異噁唑、西婆弗薩辛、埃比波芬或對位乙醯胺基酚。 5. 如申請專利範圍第1項之顆粒，其特徵在含有1 —7_ 5wt%之水中可分散纖維素。 6. 如申請專利範圍第1項之顆粒，其特徵在含有2 —5w t %之水中可分散纖維素》 7. 如申請專利範圍第5項之顆粒，其特徵在含有2 —5w t %水中可分散纖維素。 8. 如申請專利範圍第1至第7項中任一項之顆粒，其特徵在該水中可分散纖維素含有8. 3—13. 8%之羧甲基纖維素鈉》 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之顆粒，其特徵在藉由傳統濕性成粒技術及隨後篩濾法來製備顆粒。 1 0 .如申請專利範圍第8項之顆粒，其特徵在藉由傳統濕性成粒技術及隨後篩濾法來製備顆粒。 1 1 . 一種速崩且速溶之組成物，其含有如申請專利範圍第1至第1 0項中任一項之顆粒，混合於藥理上可接受之賦形劑中，及隨機含有提升併入顆粒中之活性成份之活性的藥劑或化合物。 12. 如申請專利範圍第11項之組成物，其特徵在具有一種以上或多種如申請專利範圍第1至10項中任一項之顆粒，佔總量大於8 0 w t %，並混合2 — 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐〉_ z ------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n^-OJ· n I I #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製