TW473392B - Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug - Google Patents
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Description
a? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(1 ) 發明之背景 髙劑量藥物與特殊的制菌化合物是眾所周知必須給藥 用來做爲疾病之有效的治療。另外爲了增加患者的順應性 ,降低劑量頻率由每日4或3次降至每日2或1次亦是有 需要的。薬物的每日劑量因此可由3或4劑替代分配爲1 或2劑,意即每一劑型的藥量必須增加•有一些藥物藉由 其效力與藥物動力學的特性可被適當地併入所謂的變更釋 出製劑。其他的藥物例如安莫西林(amoxicillin),當 其併入可即刻釋出活性成份之組成物即呈現出其最佳的生 物利用性(Scand. J.Gastroentererol· ( 1 9 9 6 ) 3 1(1)· pages 49 — 53)。因爲對患者而言同時 服用2種或更多含相同藥劑之小的製劑來取代一種大的製 劑是不方便的,尤其對平時即必須進行多種藥物治療的老 年人而言,這些藥劑總需要用含最大藥量與最小賦型劑量 且仍具適當之速崩與速溶特性之易於吞嚥的劑型。自從 7 0年代起,無數次的嘗試著手進行以了解如此的劑量型 式,但如其所顯示該組成物與所發展的製藥方法僅適合於 特定選擇性的薬物。 I.M. Jalal 等人於 J. Pharm Sci ( 1 9 7 2 ) 6 1 : 9,pages 1466 -1467公開揭露含有80%藥 量與20%之九7 46 1@11〇58 1(微晶性織維素與羧甲 基纖維素鈉)結合物之錠劑,這些藥物是硫酸鎂、磺胺嘧 啶或對位乙醯胺基酚。錠劑藉由藥物與該結合物的混合來 製備,並使該混合物與水化成顆粒*將這些顆粒乾燥並將 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-=* 4 )% ^ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明(2 ) 之壓縮成薬片。不同的崩解時間從〇 . 8分鐘(硫酸鎂) 至3. 5分鐘(磺胺嘧啶)都有。在本發明的經歷中該結 果明顯的大大地依賴其薬物的特性:例如當它們應用上述 的方法製備含有8 Ow t %安莫西林三水化物之錠劑,觀 察其在水中崩解時間爲1 21/2鐘,含埃比波芬(ibup-rofen)之錠劑在5分鐘後崩解,而含磺胺甲氧吡咯圜需 要3 5分鐘才能於水中崩解。而如Jalal對磺胺嘧啶與對 位乙醯胺基酚所得的結果可能是依本發明者頗佳的再版。 O' Connor 等人於 Drug Devel. Ind. Pharm ( 1 9 8 5 ) 1 1 ( 9 & 1 0 ) pages 1 9 3 7 — 1 8 5 7評估了含有以不同比例混合並以濕性顆粒化繼而 壓擠與球化製備之不同薬物與稀釋劑(微晶性纖維素與2 種型式之水中可分散纖維素)之未包覆丸劑的生體外藥物 釋放輪廓,然而,終究無法觀察出快速的溶解率。 G. Barato 等人於 Labo — Pharma( 1 9 8 4 ) _2_ * no 3 4 2 pages 4 0 1 - 4 0 3中陳述含有高量藥物、 具水中溶解度1 : >10、含羧甲基纖維素與聚乙烯吡咯 烷酮並以傳統濕性成粒法製備之顆粒。以此顆粒爲原料做 成之錠劑被報告在僅13分鐘之後即崩解* 聲稱爲波帕費諾-氯化氫(propafenon-HCL)之快 速釋放藥錠的製備法於DE — 4 3 1 0 9 6 3中公開揭露 。如圖7該活性成份之釋出百分率在3 〇分鐘之後僅有 10%。美國專利1;5 49 1 1 92 1公開揭露含有髙 劑量埃比波芬(ibuprofen)之錠劑。該錠劑可藉由藥物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(3 ) 、結合物與濕性成粒法結合劑之傳統濕性成粒法來製備。 雖然可達成活性成份快速釋出之目的,但藥錠仍無法迅速 地崩解· A. A. C h a 1 m e r s 等人於 J. P h a r m. P h a r m a c . (1 9 7 6 ) 2 8,pages 234-238 中公開揭露含 有高量(> 9 0%)羥四環素與隨意選取之顆粒內微晶性 纖維素(7. 2%)和/或藻酸(2. 7%)之薬錠處方 。該錠劑藉由重擊或利用水或2. 5wt%聚乙烯吡咯烷 酮水溶液之傳統的濕性成粒技術來製備。僅藉由重擊法製 備之錠劑可達非常快速之崩解時間,藻酸亦被供給併入於 顆粒中》當這些技術被應用於如安莫西林等抗生素組成物 ,並無法獲得快速崩解的錠劑》 在美國專利1560475中公開含有重量超過90 %具口服活性之頭孢菌素的錠劑並因此有低於1 〇w t % 的賦形劑(結合劑,分解劑及潤滑劑)。該錠劑可藉由混 合頭孢菌素與賦形劑之後並壓縮該混合物來製備。較佳的 錠劑是藉由結合劑在水中或適當的有機溶劑中的溶解或散 佈並利用該液體使頭孢菌素成顆粒化來製備。這些乾性顆 粒之後與分解劑及潤滑劑混合並壓縮成藥錠。然而,如此 的錠劑在3 7 °C蒸餾水中測量之崩解時間在2至1 3分鐘 範圍之間。 DE — 2 2 5 9 6 4 6公開含有約9 0%頭孢菌素組 成物與約1 0%賦形劑(結晶纖維素,超支鏈澱粉與潤滑 劑)的藥錠。該錠劑藉由混合上述之成份作成乾性顆粒並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 6
A7 B7 五、發明説明(4 ) 壓縮此顆粒成藥錠來製備。這錠劑聲稱在3 7 °C人工胃液 中3分鐘即會崩解。 EP- 0200252公開含有80 — 98%,比例 1:20與20:1之間之三甲氧 二氨嘧啶或及其鹽類 與磺胺或及其鹽類,以及包含如Amber lite® I R P 8 8 人工合成樹脂之離子交換化合物的藥錠。該藥錠藉由使用 含於乙醇或乙醇混合物以及水中之濕性成粒結合劑的濕性 成粒技術來製備。此錠劑的崩解時間被報告普遍低於1分 鐘,但是在應用上所的教訓顯示並不適用於其他藥物或藥 劑混合物。 普遍適用於不同藥物的處方技術在 E P — 0 3 3 0 2 8 4 _ B公開揭露在水中有低於1 0% 的溶解度。藥物與20 — 1 00 wt%的微晶纖維素,微 細纖維素或及其混合物的纖維素產物結合,並與含有高達 0. 5%濕性成粒結合劑之水溶液進行顆粒化,所有的百 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分率均基於活性成份的重量。顆粒經過乾燥與篩濾之後可 和適當的賦型劑例如分解劑、潤滑劑及調味劑結合而獲得 速崩解錠劑。在EP- 028 1 200 — B公開一個特殊 的例子,其中陳述含有一種兩性Θ -內醯胺抗生素之速崩 錠劑,24 - 70wt%之初級分解劑如微晶性纖維素和 /或微細纖維素,以及一種二次分解劑。崩解時間被報告 普遍在1分鐘之內。如安莫西林三氫氧化物之生物利用性 顯示和商業上可利用的懸浮劑一樣,並且不需要依賴錠劑 給藥的方式(如藥錠在水中崩解後之懸浮劑或一種可吞嚥 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) a?
X A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明(5 ) 藥錠)。然而,在本發明者的經驗中該處方技術顯示並不 適用於製備含有高劑量活性成分以及因而相當低量之纖維 素產物的速崩且速溶之錠劑。 W 0 92/1 9227公開具高薬量的錠劑處方。 該錠劑包含其顆粒是藉由乾性壓縮技術來製備。雖然似乎 可獲得速崩之薬錠,但所使用之方法的評價與所需要的必 要條件並不清楚。溶解研究的結果並未提供。 藉由本發明所提供之混合物或製造方法,這些問題都 可被解決,而此方法爲了獲得含有髙量活性成分之速崩且 速溶的組成物,利用傳統的生產設備並適用於各種在水中 溶解度低於10%的活性成分。 發明之摘要 本發明之目的是提供一種含有活性成份、水中溶解度 1 : >10、混合物中有小於15wtt%,最佳是2 — 5w t %之水中可分散纖維素的顆粒,而百分率是根據該 活性成分的重量。 本發明的其他目的是提供含有該顆粒之速崩且速溶的 組成物。 發明之詳細說明 目前發現製備一種含活性成份、水中溶解度1:> 1 0、混合物中有小於1 5wt%之水中可分散纖維素, 而百分率是根據該活性成分之重量的混合物,並將該混合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'II 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 8 a? A7 B7 五、發明説明(6 ) 物和水或水溶液製成顆粒隨後乾燥此濕性顆粒而成顆粒化 是可得的,如此可方便地用來製備速崩且速溶的組成物。 所使用之水中可分散纖維素亦是所熟知的如美國藥典 /國家處方書中之"微晶性纖維素及羧甲基纖維素鈉# 。 微晶性纖維素是一種α -纖維素的部份純化聚合形式,並 由取自纖維性植物原料之已處理的果肉紙漿與弱無機酸溶 液所獲得•該酸質優先的侵襲纖維素聚合鏈之雜亂或非結 晶性的區域,因此暴露並游離該結晶性的區域而形成纖維 素結晶集合體。反應的混合物被清洗除去降解的副產物, 產生游離於水中與乾性噴霧的濕性塊狀物,並形成廣泛分 布之乾性多孔物質。微晶性纖維素是一種白色,無氣味, 無口味,相當游離平滑的粉末,不溶於水、有機溶劑、弱 鹼與弱酸·獲知其被廣泛的使用做爲藥物賦形劑,即是在 以直接壓縮法及濕性成粒法製造藥錠時做爲結合劑/稀釋 劑,做爲藥錠分解劑,藥錠滑動劑/抗黏著劑,及做爲膠 囊稀釋劑。微晶性繅維素例如Av ice 1®ΡΗ 1 Ο 1與 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Ο 2在商業上可適用於具不同特性之各種不同的微量等 級。羧甲基纖維素鈉是藉由鹸性纖維素中單氯醋酸鈉的作 用來製備。它是一種白色至弱黃色,蒼白無色,具吸濕性 粉末或顆粒物質,並在商業上適用於多數關於替代、黏性 、微粒大小等不同的等級。眾所周知的其可做爲增加延遲 和/或黏性的藥劑以及濕性成粒法結合劑。其交叉產物發 現可用於做爲藥錠分解劑。水中可分散纖維素是微晶性纖 維素的膠質型式,藉由高度純化之木質紙漿之化學去聚合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -9 - A7 __B7 _ 五、發明説明(7 ) 作用來製備,而纖維的最初結晶區域會與羧甲基纖維素鈉 及乾性噴霧結合。這些亦發現廣泛使用於做爲藥物及化妝 品之賦形劑,即是做爲一種油水乳劑,乳劑或泡沬穩定劑 ,醫藥懸浮劑的延遲劑(預先製成與還原之懸浮劑相同) 及做爲一種增厚劑。水中可分散纖維素在混合物中亦被視 爲出色的賦形劑,因爲羧甲基纖維素成份增進團塊壓縮的 結合性與可塑性,其可藉由濕性成粒法隨繼壓製並球化來 製備*因此水中可分散纖維素可方便地被利用於具相同活 性成份之組成份的製備。該纖維素之四種型式以如下的商 品名被銷售:Avicel® R C — 5 0 1 (含有7 · 1至 11. 996 羧甲基纖維素鈉),Avicel®RC-581 ( 含有8. 3至13. 8%羧甲基纖維素鈉),Avicel® RC — 591 (含有7. 1至11. 9%羧甲基纖維素 鈉),Avicel®CL — 611 (含有 11. 3 至 18. 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %羧甲基纖維素鈉)。所有型式均是吸濕性粉末,且不溶 於有機溶劑與弱酸中,而微溶於弱鹸及水中(由於羧甲基 纖維素鈉成份)。由上述的特性看來,令人驚訝的所有四 種型式均可用來製備如發明中之顆粒,並容許含活性成份 迅速釋出之速崩性組成物的製備。在上述的等級中以 Avicel®RC — 5 8 1 型使用較佳,而 Avicel®RC — 5 9 1型最方便併於顆粒中。根據活性成分之重量,水中 可分散織維素使用量可髙達f 1 5w t %,而該纖維素較 佳的使用濃度是在1至7. 5wt%之間,更方便的濃度 範圍是2至5 w t %,所有的百分率均根據活性成分的重 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -10 -
附件2 :第86108821號專利申請案 中文說明書修正頁 民國90年5月呈 五、發明說明(§ ) -----------_ 裝.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 量。出乎意外的,在本發明者的經驗中出自於活性成份之 顆粒以及適量個別之微晶性纖維素與羧甲基纖維素鈉的製 備無法導致速崩且速溶的組成物。 併入於顆粒中之活性成份在室溫中有1 : > 1 0之水中溶 解度,但較佳的溶解度是1:$ 100。適當的活性成份必須是 在高劑量給要有效用之藥物。如此藥物的實施例普遍是選 自万-內醯胺化合物群組之抗微生物化合物,如盤尼西林( 安莫西林,安必西林)與頭孢菌素(西法洛);巨環內脂群組 如紅黴素與優薩黴素(josamycin);磺胺群組如擴胺甲基異 噁唑(Sulfamethoxazole);羥基奎寧與奎寧群組如西婆弗 薩辛(ciprofloxacin);咪唑與硝基咪唑群組如滅滴靈(met
K 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刺衣 roi_m_:idazole)與泰寧(tinidazole);其他不同的化合物如 奈啶酮酸與硝基弗南。然而其他不屬於抗微生物化合物之 藥物亦可如本發明被成功的進行顆粒化:制酸劑如水滑石; 止痢與抗炎症藥如埃比波芬,對位乙醯胺基酚與水揚酸; 抗糖尿病劑如脫糖麥(tolbutamide)抗瘧疾劑如安莫戴奎 鹽酸鹽(amodiaquine hydrochloride);抑結核菌及殺結核 菌劑如利福平(ri f^pic in);抗痙攣寄如卡巴馬平(carbarn -azepine);多巴胺類藥如左多巴(levodopa)。該活性成 份是一種非藥物但伴隨藥物給藥時能提升其治療效益的化 合物。例如;3 —內醯胺酵素抑制劑如棒酸(ci avu ian ic acid)或及其藥理可接受鹽類,其在內醯胺抗菌化合物的 治療效益上顯示出明顯的改善。在顆粒中如此的藥物若無 任何排斥產生不相容性的出現,顆粒中高量的活性成份亦 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 / _____B7_ 五、發明説明(9 ) 允許活性成份的化合。 如本發明中的顆粒依據I.M. Jalal等人所述之傳統 的濕性成粒法來製備。較佳的活性成份與水中可分散纖維 素在適當的混合器中被結合,其也許是一種高剪裁或高速 的旋繞移行混合器。混合的時間依據所使用的特殊器械而 有所不同。其後加入水或液體溶液直至溶質被充分的濡濕 。組成份的結合可在混合器中進行,粉末的結合可被移至 液化床成粒器,其中液體溶液被噴霧於物質之上。根據顆 粒重量,所使用水的用量範圍可在2 0至3 Ow t %之間 。濕性的團塊經過部份的乾燥之後經過第一次的篩選,隨 繼在4 0至6 0°C的通風氣溫中於液化床乾燥器進行進一 步的乾燥。顆粒的乾燥直至需要游離濕氣容量之後進行第 二次的篩選。另一部份的濕性團塊不經濕度的篩選被移至 液化床乾燥器中。乾燥後的顆粒經過第一及第二次的篩選 並隨機地進行個別的第三次篩選》 然而上述的活性物質沒有令人滿意的流暢特性,而如 發明中的顆粒具有充分良好的流暢性。由於良好的容積量 與適當的Hausner比例,其可易於被加工製成混合物。顆 粒的崩解或溶解狀態亦是令人滿意的。 如發明中的顆粒在其應用上是多方面的。隨機的加入 適當的賦形劑如潤滑劑,流質促成劑,抗黏著劑等,顆粒 可被填充入膠囊或小藥襄中。根據上述的顆粒’爲了獲得 髙劑量的組成物,較佳的組成物含有2 8 〇w t %的顆粒 含量。然而由於爲了獲得速崩且速溶組成物所需的高量活 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^ A7 _____B7_ _ 五、發明説明(10) 性成份與限量的賦形劑,含特殊活性成份的顆粒與其他外 覆於顆粒之活性成份的結合在薬物結合或藥物與所考慮爲 提升藥物活性之化合物的結合案例中是非常順利的》不言 而喻地,該顆粒亦可與較大部分的賦形劑一起被併於劑量 型式中。在所需要活性成份之口味掩飾案例中可能是非常 順利的· 爲了製備含高量薬物之速崩且速溶組成物,該顆粒可 便於與初級及次級分解劑結合。較佳的初級分解劑是一種 纖維素產物,其是微晶性纖維素(Avicel®PH101, Avicel®PHl〇2),細微纖維素或及其混合物。次級 分解劑可能是如Star— X 1 5 Ο Ο ®之澱粉或澱粉衍生物 如澱粉甘醇酸鈉,但較佳的是選自超分解劑群組如交叉連 結聚乙烯吡咯烷酮與低取代性羥丙基纖維素》兩種初級分 解劑與兩種次級分解劑是便於以大約2wt%如1. 5至 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8wt%的範圍加入,而較佳的是3 - 6wt%,其百分 率是根據組成物的重量而定。在組成物中初級分解劑與次 級分解劑含量的比例範圍可自<4 : 1至1 : 4,但以1 :1較佳。該組成物可額外的含有調味劑,甜化劑如葡萄 糖二酸及其鈉鹽或天門冬酸鹽,潤滑劑如膠體二氧化矽, 硬脂酸或及其鹽類,但如此較隹的賦形劑是以低於4w t %的量被加入,其百分率是根據組成物的重量而定。 速崩且速溶的組成物可出自含不同活性成份之兩種顆 粒而被製備。其亦可由於加入一些賦形劑於如發明中之顆 粒而方便地製備出顆粒。例如藉由乾性成粒法,顆粒可由 本紙張从適用+國國家標準(CNS)从赚(210X297公羞)' ' -13 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明(η ) 於調味劑,甜化劑及1或2種分解繼而可被方便地製備。 而該顆粒可與藥物或與併入於顆粒中提升活性成份之活性 的化合物結合,如案例中顆粒內活性成份之/8 —內醯胺酵 素抑制劑即是一種Θ —內醯胺化合物。 快速崩解意即在室溫(2 0°C)水中崩解的時間少於 2分鐘,而以低於1分鐘較佳。然而爲了評估關於如歐洲 薬典中之方法,模擬使用者的處境通常使用進一步趨向的 修飾(2 2mm替代5 5mm)。快速溶解被視爲大於 9 5%的藥物溶解於適當的溶解媒介中,例如陳述於 1 9 9 5年美國藥典中在3 7°C 3 0分鐘之後的每一個特 定藥物。較佳的是9 0%的藥物在1 0分鐘之後溶解(相 同的條件)。 如本發明中的組成物顯示出許多的優點。在生物可用 率等量的研究中,如本發明含有安莫西林與西法洛之錠劑 ,不論直接服用或先崩散於水中之後再服用,均顯示出等 量於商業上可利用之組成物。此外,如Jalal等人所陳述 之先前技藝組成物顯示,在相似介質中含有不同藥劑之組 成物間的崩解時間與溶解速率之相當多的變異曾被縮減。 藉由高劑量顆粒的使用,劑量型式的體積達到相當多的縮 減。由製造與處理的立場與患者接受的觀點來看縮減的尺 寸是令人滿意的。其相關的優點是多方面的:患者可更易 於吞嚥錠劑組成物,其結果將造成患者順應性的增加。從 經濟學的觀點如在生產成本上相當多的節約及物質包裝的 減少來看,以及從環境的觀點如鋁與聚氯乙烯耗損的降低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝·
、1T 相 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -14 - A7 ___B7 五、發明説明(i2) 來看,由於賦形劑使用量的縮減,該新的組成物亦有許多 的優點。 雖然先前的發明爲了清楚並了解而經由例證與實施例 陳述一些細節,普通熟於此技藝的人士於本發明確實的改 變與修飾之教旨的啓發可被履行而不脫離所附加之申請專 利範圍的精神與範圍,這將是顯而易見的。 如下的實施例進一步的對本發明進行例證。 實施例 實施例1 9 7 0克的西法洛(如單水化物)與3 0克的可分散 纖維素(AviceI®RC - 5 9 1 )在一個旋繞移行混合器 中混合5分鐘。大約3 2 0毫升的水逐漸地被加於該結合 中並持續混合另5分鐘。該濕性顆粒於5 0°C的通氣溫度 下在一個液化床乾燥器進行乾燥並隨後經由1. 00mm 與0. 630mm的篩子分別進行篩濾。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 如實施例1中所獲得之8 6 4克的顆粒與9 8克的微 晶性纖維素及交叉連結聚乙烯吡咯烷酮(1:1),調味 劑與甜化劑混合物於T UR B U L A —混合器中進行混合 1 0分鐘。在潤滑劑加入之後持續混合另3分鐘,該混合 物並被壓縮成錠劑,平均重6 2 5克6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 五、發明説明(13 ) A7 B7 所獲得的錠劑具有如下的特性: 脆性 硬度 錠劑平均重量 崩解時間(於2 0 °C水中) 溶解度 :< 0 • 0 1 % :6 9 k P :6 2 7 m g :2 2 秒 1 0分鐘之後9 8%西 法洛溶解 3 0分鐘之後9 9%西 法洛溶解 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 實施例3 西法洛單水化物 可分散纖維素(Avicel®RC-591) 微晶性纖維素 低取代性羥丙基纖維素 調味劑 甜化劑 潤滑劑 5 2 4 . 0毫克 1 5 . 7毫克 1 3 . 5毫克 1 3 . 5毫克 9 . 1 毫克 9 . 1毫克 9 . 2 毫克 如陳述於實施例1與2中之方法,顆粒與錠劑可由於 上述的成份來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性: 脆性 :< 0 . 0 1% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -16 - A7 _____B7__ 五、發明説明(14 )
硬度 :7 . 4 k P 錠劑平均重量 :597mg 崩解時間(於20 °C水中):1〇〇秒 溶解度 :1〇分鐘之後92%西 法洛溶解 3 〇分鐘之後9 6%西 法洛溶解 實施例4 安莫西林(如三水化物) 8 ί 3 . 9 可分散纖維素(Avicel®RC-591) 2 . 6 % 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 3 · 8 % 微晶性纖維素 3 . 8 % 調味劑 1 . 6 % 甜化劑 1 . 0 % 潤滑劑 0 . 4 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如陳述於實施例1與2中之方法,顆粒與錠劑可由於 上述的成份來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性: 崩解時間(於20 °C水中):48 — 50秒 溶解度 :30分鐘之後98·5% 安莫西林溶解 錠劑平均重量 ·· 1 3 3 0 m g 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -17 -
五、發明說明(丨5 )
硬度 :2 〇 k P 脆性 :< 0 . 0 1% 實施例5 如陳述於實施例1與2中之方法,顆粒與錠劑可由於 如實施例4所述相同的成份來製備,但安莫西林三水化物 亦被其他選自脫水安必西林’對位乙醯胺基酚,磺胺甲基 異囉哩,埃比波芬與西婆弗薩辛(ciprofloxacin)的藥 物所取代。以此方法所獲得的錠劑具有如下的特性: (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥物 硬度 (kP) 於20°C水中之 崩解時間(S) 溶解度(%, 10分鐘之後) 溶解度(%, 30分鐘之後) 安莫西林三水化物 7.5 45 92. 0 97.2 脫水安必西林 7. 1 41 86. 7 97.2 對位乙醯胺基酚 3. 7 25 93. 7 102. 0 磺胺甲基異噁唑 7.3 36 66. 9 86.2(20 分鐘之後) 埃比波芬 5.5 54 98. 0 101.8 西婆弗薩辛 6. 0 32 95. 9 99. 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18 - A7 _B7__ 五、發明説明(16 ) 註解:除了含安莫西林之外,所有錠劑的溶解均如 1 9 9 5年美國專利所描述之方法來評估。 實施例6 與實施例5相似的,如陳述於實施例1與2中之方法 ,顆粒與錠劑可由於如實施例4所述相同的成份來製備, 但安莫西林三水化物亦被其他選自脫水安必西林’磺胺甲 氧吡咯圜,紅黴素乙基琥珀酸鹽與西婆弗薩辛( ciprofloxacin)的薬物所取代。以此方法所獲得的錠劑 具有如下的特性: f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 藥物 硬度 (kP) 於20°C水中之 崩解時間(S) 硬度 (kP) 於20°C水中之 崩解時間(S) 安莫西林三水化物 10.4 47 14.7 47 脫水安又西林 10.6 40 15.4 59 磺胺甲氧吡咯圜 10.1 57 13.8 66 紅撇素乙基琥珀酸鹽 10.6 67 13.9 111 西婆弗薩辛 9.1 34 14. 1 65 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公楚) ? >-
7 B 五、發明説明(π) 實施例7 如陳述於實施例1與2中之方法,顆粒與錠劑可由於 如實施例4所述的成份來製備,但其他型式的可分散纖維 素被利用。以此方法所獲得的錠劑具有如下的特性: 可分散纖維素 的型式 硬度 (kP) 於20°C水中之崩解時間 Avicel ® RC-501 6.8 77 Avicel ® CL-611 6.4 93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 實施例8 顆粒(=安莫西林三水化物/ 可分散纖維素(Av ice 1®RC-581) 98/2) 8 9 · 6% 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 微晶性纖維素 3 · 9 % 調味劑 1 · 6 % 甜化劑 1 · 0 % 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備 。所得的錠劑於2 0°C水中的崩解時間是9 2秒。錠劑可 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -20 - a? A7 B7 五、發明説明(w) 觀察的硬度是7 k P。 實施例9 顆粒(二安莫西林三水化物/ 可分散纖維素(Av ice 1®RC-581)97/3)8 4· 7 5% 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 4 % 微晶性纖維素 1 1 % 潤滑劑 0.25% 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備 。所獲得的錠劑具有如下的特性= (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 硬度(kP) 於20°C水中之崩解時間(s) 6 102 12 120 18 114 實施例1 0 顆粒(=安莫西林三水化物/ 可分散纖維素(Avicel ® RC-581 )96/4) 8 4 % 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 4% 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公董) -21 - 五、發明説明() A7 B7 微晶性纖維素 8.7% 潤滑劑 3.3% 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備 。所獲得的錠劑具有如下的特性= 硬度(kP) 於20 °C水中之崩解時間(s) 5 94 9 90 15 115 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本S·) 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 1 顆粒(==安莫西林三水化物/ 可分散纖維素(Avicel®RC-581 )92/8) 8 9_ 3% 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 4.0% 微晶性纖維素 6.4% 潤滑劑 0.2% 顆粒與錠劑可如陳述於實施例1與2中之方法來製備 。所得的錠劑於2 0°C水中的崩解時間是9 2秒》錠劑可 觀察的硬度是7 k P。 本紙张尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -22 - ? 五 4 7 l A7 B7 、發明説明(20 ) 實施例1 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如陳述於實施例1與2中之方法,顆粒與錠劑可由於 如實施例4所述的成份來製備,但安莫西林三水化物與可 分散繊維素(Av ice 1®RC - 5 9 1)在顆粒中的比例是 不同的。所獲得的錠劑具有如下的特性: 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 實施例1 3 顆粒(二安莫西林三水化物/ 可分散纖維素(Av ice 1® RC-591)95)/5) 交叉連結聚乙烯吡咯烷酮 微晶性纖維素 調味劑 8 4 6 1 % 3 96 3 966 96 安莫西林/可分敬纖維素 硬度 _______ 於2 0。〇水中之^ (Avicel ® RC-591)之比例 (kP) 崩解時間(s) 95/5 7.3 77 92.5/7.5 7. 1 87 _____ 85/15 6. 5 127 ^ 本纸柒尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -23 - 4 7 ^ A7 B7 五、發明説明(21 ) 甜化劑 潤滑劑 1.0% 0.7% 如陳述於實施例1與2中之方法,顆粒與錠劑可由於 上述的成份來製備。所獲得的錠劑具有如下的特性: 硬度(kP) 於20 °C水中之崩解時間(s) 7 52-56 11 56-61 18 58-62 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 實施例1 4 如陳述於實施例1之方法初級顆粒被製成3 0 0克的 安莫西林三水化物與可分散纖維素(Avicel® r C — 59 1)。次級顆粒藉由微晶性纖維素(59. 5wt% ),調味劑(23_ 3wt%)與一種甜化劑(5. 5 w t %)的結合被製成,由於藉由Frew it t振動成粒器使 相同的錠劑結合與破碎以形成顆粒,壓縮錠劑具有1. 5 一 2 k P的硬度。初級與次級顆粒被結合並隨即與交叉連 結聚乙烯吡咯烷酮及一種潤滑劑混合。由於所獲得的混合 物使錠劑可被壓縮。該錠劑具有如下的特性: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】0X297公釐) 一 24 - a ? 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(22) 錠劑之組成 2L %_ %_ 顆粒1 79.6 84.6 89. 5 94. 5 顆粒2 12.5 9.4 6.4 3. 1 交叉連結聚乙 烯吡咯烷酮 7.4 5. 6 3. 8 1.9 潤滑劑 0.4 0.4 0.4 0. 5 綻劑之特件 硬度(kP) 5. 0 7. 3 7.5 6.8 於2 0 °C水中 之崩解時間 31. 8 43. 8 45.0 92.3 實施例1 5 如陳述於實施例1與2中之方法’顆粒與錠劑可由於 如實施例4所述的成份來製備’但次級顆粒外分解劑交叉 連結聚乙烯吡咯烷酮被選自澱粉(Star-X 1 5 Ο Ο ®) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 y > 4 J ^ B7 五、發明説明(23 ) ,澱粉甘醇酸鈉,低取代性羥丙基纖維素與玉米澱粉等其 他的分解劑所取代。所獲得的錠劑具有如下的特性: 次級顆粒外 硬度 於2 0 °C水中之 分解劑 崩解時間(S) 澱粉(Star-X1 5 00 ® ) 5.8 73 澱粉甘醇酸鈉 4.8 124 低取代性羥丙基纖 5.1 53 維素 玉米澱粉 5. 9 71 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-26 - 7 ^ 附件1-1 : 第8 6 1 0 8 8 2 1號專利申請案中文補充藥理實驗 民國8 9年3月呈 顆粒崩散時間之比較 本發明之顆粒與錠劑係根據實例1之組成物與實例2 之方法製備。粒劑係以Braun成粒器製備’其使用數種水 可分散纖維素,或,微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之組合’ 製得之錠劑的崩散時間如下表所示: 補充表1 製備顆粒係使用 錠劑於20 °C水中之崩散 時間(秒) 水可分散纖維素(Avicel ®RC-591) 69-79 水可分散纖維素(Avicel ®RC-591) 64-106 水可分散纖維素(Avicel ®RC-591) 85-99 水可分散纖維素(Avicel ®RC-581) 96-148 水可分散纖維素(Avicel ®RC-611) 123-142 微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉 >240 之組合
Claims (1)
- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7,4厂 修正 補充 衣年月曰 90. 5· -4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範 ,圍 附 件 1 - 1 第 86 1 0882 1 號 專利 串 請 案 中 文申請專利 範圍 修 正 本 民國90年S 月 修 正 1 一 種 顆 粒,其含有 水中 溶 解 度 1 : >1 0 之 活 性 成 份 與 水 中 可 分 散纖維素混 合, 該 水 中 可分 散纖 m 素 爲 微 晶 性 纖 維 素 與 羧 甲基纖維素 鈉, 其 特 徵 爲該 水中 可 分 散 纖 維 素 的 量 小 於 1 5 w t %, 此重 量 百 分 率是 根據 該 活 性 成 分 的 重 量 〇 2 如 中 請 專利範圍第 1項 之 顆 粒 ,其 特徵 在 於 該 活 性 成 分 是 一 種 抗 微生物化合 物, 其 選 白 β - 內醯 胺 化 合 物 巨 環 內 脂 磺 胺、羥基奎 寧、 奎 寧 \ 咪唑 、硝 基 咪 唑 奈 U定 酮 酸 硝 基 弗南 、制酸 劑、 止 痢 劑 、抗 炎症 藥 、 抗 糖 尿 病 劑 抗 瘧 疾 劑、抑結核 菌劑 \ 殺 結 核菌 劑' 抗 痙 攣 劑 、 多 巴 胺 類 藥 劑 、或能提高 藥物 效 力 之 非藥 物。 3 如 串 請 專利範圍第 2項 之 顆 粒 ,其 特徵 在 於 該 活 性 成 份 是 安 莫 西 林(amox i c i 1 1 i ne ) 、 安比 西林 ( amp i c i 1 - 1 i ne ) 西 法 洛(c e f a c 1 or ) 紅 黴 素、 優薩 黴 素 ( j 0 samy c i η ) 磺胺甲 基異噁唑 (S ul f am e t h oxaz 〇 1 e ) 、 西 婆 弗 薩 辛 ( c i prof] oxac i η )、 滅 滴 靈 (me t r on id azo 1 e ) - 泰 寧 ( 11 n i dazo1e)、水 滑石 ( hy d r 〇 t a 1 cite ) 埃 比 波 分 ( ib up r ο f e n )、 對位乙醯胺基酚( ace t u^i i no ph en ) 、 水 揚 酸 ( ac e t y1sa] i c y 1 i c ac id ) 脫糖 麥 〔t ο 1 bu t a mi de ) 安 莫 戴 奎鹽酸鹽( amod i aqu in e hydyoc hi or id e ) 、 利 福 平 ( r i c i η ) 卡巴馬平( …… 1 car bamazepi n e ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)-i - a :? A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、左多巴(levodopa)或棒酸(clavulanic acid)。 4. 如申請專利範圍第3項之顆粒,其特徵在於該活 性成份是安莫西林、安比西林、西法洛、紅黴素、磺胺甲 基異噁唑、西婆弗薩辛、埃比波芬或對位乙醯胺基酚。 5. 如申請專利範圍第1項之顆粒,其特徵在含有1 —7_ 5wt%之水中可分散纖維素。 6. 如申請專利範圍第1項之顆粒,其特徵在含有2 —5w t %之水中可分散纖維素》 7. 如申請專利範圍第5項之顆粒,其特徵在含有2 —5w t %水中可分散纖維素。 8. 如申請專利範圍第1至第7項中任一項之顆粒, 其特徵在該水中可分散纖維素含有8. 3—13. 8%之 羧甲基纖維素鈉》 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之顆粒,其 特徵在藉由傳統濕性成粒技術及隨後篩濾法來製備顆粒。 1 0 .如申請專利範圍第8項之顆粒,其特徵在藉由 傳統濕性成粒技術及隨後篩濾法來製備顆粒。 1 1 . 一種速崩且速溶之組成物,其含有如申請專利 範圍第1至第1 0項中任一項之顆粒,混合於藥理上可接 受之賦形劑中,及隨機含有提升併入顆粒中之活性成份之 活性的藥劑或化合物。 12. 如申請專利範圍第11項之組成物,其特徵 在具有一種以上或多種如申請專利範圍第1至10項中任 一項之顆粒,佔總量大於8 0 w t %,並混合2 — 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐〉_ z ------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n n n^-OJ· n I I #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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