JPH09505818A - 薬／ポリマー複合体含有の風味をマスクした組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 少なくとも１個の酸性基を有するポリマーと反応して複合体を形成する、所望により塩の形態であってもよい、少なくとも１個の塩基性基または原子を有する治療剤（または薬）からなることを特徴とする咀しゃく可能な風味をマスクした処方。

Description

【発明の詳細な説明】 薬／ポリマー複合体含有の風味をマスクした組成物 本発明は改良された風味特性を有する治療剤／ポリマーマトリックス複合体に 関する。 治療上活性な多くの物質は不快な味があるか、または患者に経口投与した時に 感覚を麻痺させる作用がある。 多くの治療剤／ポリマーの組み合わせが知られているが、それらはポリマーで 治療剤を被覆しているものである。このような生成物に伴う問題は、患者がその 生成物を経口投与した場合、特に咀しゃくした場合、その生成物は破壊されやす く、それにより治療剤が舌と直接接触することとなり、治療剤の味および／また は感覚を麻痺させる作用はもはや効果的にマスクされないことである。 メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーに伴う別の問題は、治療剤と 混合した場合、形成される生成物がガム状となる傾向にあることである。 ある特定の薬、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）は、動揺病に伴う症状 を治療するのに有用である。ジメンヒドリネートには感覚を麻痺させる風味があ る。 ジメンヒドリネートの好ましい処方は、チューインガムまたは咀しゃく錠の形 態であり、その形態は、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースとする アニオン性コポリマー（例、オイドラギット（Eudragit））のようなポリマーを 用いる通常のコーティング法は、通常のポリマーで被覆したジメンヒドリネート 複合体は患者により咀しゃくされると破壊されるため、感覚を麻痺させる味をマ スクするのに効果的でないことを意味する。 もう一つ別の薬、パロキセチン（paroxetine）は、鬱病、パニック障害および 脅迫障害の治療に有用である。パロキセチンは不快な苦味がある。 本発明は、優れた風味マスキング性を有し、他の賦形剤とより簡単に処方され 、通常の製剤を形成する散剤として調製できる治療剤／ポリマー複合体を提供す る ものである。 したがって、本発明は、少なくとも１個の酸性基を有するポリマーと反応して 複合体を形成する、所望により塩の形態であってもよい、少なくとも１個の塩基 性基または原子を有する治療剤（または薬）からなる咀しゃく可能な風味をマス クした処方を提供する。 好ましい治療剤はジメンヒドリネートまたはパロキセチンである。 「塩基性基または原子」なる語は、電子供与能を有する基を意味する。このよ うな基は、所望により置換されていてもよいアミノ基または所望により置換され ていてもよいチオ基を包含する。 治療剤の適当な塩は、パロキセチンでは、塩酸塩ヘミ水和物のような適宜医薬 上許容される塩である酸付加塩を包含する。 薬がジフェンヒドラミンの８−クロロテオフィリン塩であるジメンヒドリネー トのような塩形の２種類の活性成分、すなわち、塩基性成分および酸性成分から なる場合、塩形の治療剤なる語は、これら両方の成分に及ぶと解される。 適当なポリマーは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーであり、 約１３５.０００の平均分子量を有する、オイドラギットＬおよびＳのようなポ リメタクリレートを包含する。 「酸性基」なる語は、カルボン酸基のような電子受容能を有する基を意味する 。 治療剤（その塩を包含する）とポリマーとの複合体は、種々の重量比とするこ とができる。パロキセチンおよびジメンヒドリネートでは、治療剤のポリマーに 対する重量比が１：０.８ないし１：１.５である複合体が好ましい。好ましくは 、その重量比は１：１である。 治療剤（その塩を包含する）とポリマーとの複合体の調製は、適当には、ポリ マーおよび治療剤（その塩を包含する）を、イソプロパノール、エタノールまた はジエチルエーテルのような適当な溶媒中、所望により高温（例、４０℃）で溶 解させ、ついで例えば、ｎ−ヘキサンのような沈殿溶媒を加えるか、または溶媒 を蒸発させ、残渣をアセトンのような適当な溶媒でトリチュレートすることによ り行ってもよい。得られた沈殿複合体を、適宜、濾過し、乾燥させる。 別法として、かかる複合体は、治療剤（その塩を包含する）およびポリマーを 水中に２５〜６０℃のような外界温度または高温、好ましくは５０℃〜６０℃で 、５〜２４時間、懸濁させ、混合することによって調製してもよい。 治療剤（その塩を包含する）およびポリマーの複合体は、当該分野にて一般的 に知られている技法または実施例に記載されている方法もしくは記載方法に類似 する方法を用いて、咀しゃく錠、キャンディー、チューインガムまたはソフトチ ューインゼラチンカプセルのような通常の咀しゃく可能な投与形に処方すること ができる。 好ましくは、ジメンヒドリネート／ポリマーの複合体はチューインガムまたは 咀しゃく錠の形態であり、パロキセチン／ポリマーの複合体は咀しゃく錠または チューイングガムの形態である。 以下の実施例は本発明の例示である。 実施例１ ジメンヒドリネートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーの 複合体（ＣＤＣ）を、コポリマー（オイドラギットＬ）（１０ｇ）およびジメン ヒドリネート（１０ｇ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）に少しずつ溶かすこ とで得、それを４０℃に加熱して溶解させ、ついでｎ−ヘキサン（２００ｍｌ） を添加して得られた生成物を沈殿させ、ついでそれを濾過し、乾燥させた。 １６.８ｇのＣＤＣは以下の分析結果を示した。 外観 ：白色粉末 感覚を麻痺させる味 ：無 ジメンヒドリネート（ＨＰＬＣ検定） ：ＣＤＣ１００ｍｇ中に４５.７８ｍｇ 実施例２ ジメンヒドリネートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーの 複合体（ＣＤＣ）を、ジメンヒドリネート（１.５ｋｇ）およびコポリマー（オ イドラギットＬ）（１.５ｋｇ）を水（２２.５リッター）に加え、室温（約２０ ℃）で５時間撹拌し、５０℃に加熱し、５０℃で４時間撹拌し、室温に戻し、室 温で２時間撹拌し、濾過し、乾燥させることにより得た。 ２.８１ｋｇのＣＤＣは以下の分析結果を示した。 外観 ：白色粉末 感覚を麻痺させる味 ：無 ジメンヒドリネート（ＨＰＬＣ検定） ：ＣＤＣ１００ｍｇ中に４６.２７ｍｇ 水分（Ｋ.Ｆ.） ：０.５４％ 咀しゃく錠 実施例３−５ 以下の成分を常法にて造粒して混合し、各々、１５０ｍｇ錠（実施例３）、３ ００ｍｇ錠（実施例４）および６００ｍｇ錠（実施例５）に処方した。 キャンディー 実施例６ ジメンヒドリネートおよびメタクリル酸とメタクリル酸 １００ メチルのコポリマーの複合体（ＣＤＣ）（ｇ） シュークロース（ｇ） １９４４ 液体グルコース（ｇ） １９４４ ミントフレーバー（ｇ） １２ 実施例６の処方は、精製水に溶かしたシュークロースおよび液体グルコースを 加熱し、ついで得られた塊体を乾燥させ、その塊体にＣＤＣおよびミントフレー バーを分散させることにより調製した。最終分散物を各４ｇのキャンディーに圧 縮した。 チューインガム 実施例７＆８ 粉砕したガム基材をソルビトール（全量の約４０％）、メントール（全量の約 ９０％）およびアスパルテーム（全量の約２５％）と混合する。その混合物を精 製水で湿らせ、混練し、造粒し、ついで約４０℃で乾燥させる。その乾式顆粒を ＣＤＣ、ミント油、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのソルビトール、メン トールおよびアスパルテームと混合する。この最終混合物を各１２３０ｍｇのチ ューインガムに圧縮する。そのチューインガムは慣用的フィルムコーティング操 作によりフィルムコーティングできる。 ソフト咀しゃくゼラチンカプセル 実施例９ ジメンヒドリネートおよびメタクリル酸とメタクリル酸 １００ メチルのコポリマーの複合体（ＣＤＣ）（ｇ） ゼラチン（ｇ） ９００ グリセロール（ｇ） ３４５ サッカリンナトリウム（ｇ） ５ オレンジフレーバー ５０ 精製水（ｇ） ４５０ 実施例１１の処方を、ゼラチンおよびグリセロールを７０℃に加熱した精製水 に溶かし、ついで５０℃に冷却し、サッカリンナトリウム、オレンジフレーバー およびＣＤＣを添加することにより製造する。得られた塊体を連続的に撹拌し、 通常のロータリーダイ操作を用いて加工処理し、各１８５０ｍｇのソフト咀しゃ くゼラチンカプセルを得る。 ついで、そのソフトゼラチンカプセルを２０℃および２０％相対湿度で５日間 乾燥させる。 実施例１０ パロキセチンおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーの複合体 （ＣＰＣ）を、コポリマー（オイドラギットＬ）（３ｇ）のエタノール（１５０ ｍｌ）中溶液をパロキセチン塩基（３ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）中 溶液と混合し、室温で１２時間撹拌することにより得た。ついで、溶媒を真空下 で蒸発させ、残渣をアセトンでトリチュレートした。沈殿物を吸引濾過により収 集し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。 ４.６ｇのＣＰＣは以下の分析結果を示した。 外観 ：白色粉末 苦味 ：無 融点 ：２４１５−２３０℃ パロキセチン（ＨＰＬＣ検定） ：ＣＰＣ１００ｍｇ中に４２.５０ｍｇ 乾燥後の重量喪失 ：０.４％ 実施例１１ パロキセチンおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーの複合体 （ＣＰＣ）を、パロキセチン塩酸塩・ヘミ水和物（１０ｇ）、コポリマー（オイ ドラギットＬ）（１０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２.３ｇ）を水（３００ ｍｌ）に添加することにより得た。その混合物を室温で１２時間撹拌し、６０℃ に加熱し、６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を吸引濾過に より収集し、水で洗浄し、乾燥させた。 １８ｇのＣＰＣは以下の分析結果を示した。 外観 ：灰白色粉末 苦味 ：無 融点 ：１９５−２３５℃ パロキセチン（ＨＰＬＣ検定） ：ＣＰＣ１００ｍｇ中に４３.５３ｍｇ 水分（Ｋ.Ｆ） ：６.３％ 咀しゃく錠 実施例１２、１３＆１４ ＣＰＣおよび予めゼラチン化した澱粉を混合し、精製水で湿らせ、混練し、造 粒し、ついで約４０℃で乾燥させた。この乾式顆粒をソルビトール、ラクトース 、サッカリンナトリウム、グリシルリジン酸アンモニウム、ミント乾燥芳香剤お よびステアリン酸マグネシウムと混合し、ついで最終混合物を１５０ｍｇ、３０ ０ｍｇまたは６００ｍｇに打錠する。 生物学的等価実験 １２人の健康なボランティアに対する交差単一投与実験にて、咀しゃく錠５０ ｍｇ（複合したジメンヒドリネート１００ｍｇに相当）が非複合ジメンヒドリネ ート製品の嚥下ソフトゼラチンカプセル（５０ｍｇ）と生体的に等価であること が測定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/52 47/48 7433−4Ｃ 47/48 Ｌ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マネスキ，マッシモ イタリア国ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ (72)発明者 オルダニ，ディエゴ イタリア国ミラノ20021バランツァーテ、 ヴィア・ザンベレッティ（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティチ・ソシエタ・ペル・アチ オニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１個の酸性基を有するポリマーと反応して複合体を形成する、 所望により塩形であってもよい、少なくとも１個の塩基性基または原子を有する 治療剤（または薬）からなることを特徴とする咀しゃく可能な風味をマスクした 処方。 ２．治療剤がジメンヒドリネートまたはパロキセチンである請求項１記載の咀 しゃく可能な風味をマスクした処方。 ３．治療剤がパロキセチンの塩酸塩・ヘミ水和物の形態である請求項１記載の 咀しゃく可能な風味をマスクした処方。 ４．ポリマーがオイドラギットである請求項１〜３のいずれか１つに記載の咀 しゃく可能な風味をマスクした処方。 ５．治療剤のポリマーに対する重量比が１：０.８〜１：１.５である請求項１ 〜４のいずれか１つに記載の咀しゃく可能な風味をマスクした処方。 ６．治療剤およびポリマーの複合体が咀しゃく錠、キャンディー、チューイン ガムまたはソフト咀しゃくゼラチンカプセルに処方される請求項１〜５のいずれ か１つに記載の咀しゃく可能な風味をマスクした処方。 ７．ポリマー複合体がチューインガムまたは咀しゃく錠の形態である請求項６ 記載の咀しゃく可能な風味をマスクした処方。