CZ699A3 - Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva - Google Patents
Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ699A3 CZ699A3 CZ996A CZ699A CZ699A3 CZ 699 A3 CZ699 A3 CZ 699A3 CZ 996 A CZ996 A CZ 996A CZ 699 A CZ699 A CZ 699A CZ 699 A3 CZ699 A3 CZ 699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- granulate
- water
- tablets
- weight
- cellulose
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 40
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 18
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 6
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- -1 beta-lactam compounds Chemical class 0.000 description 3
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 3
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003581 cosmetic carrier Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000004872 foam stabilizing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
Description
Oblast vynálezu:
Předmětný vynález se týká granulátu, který obsahuje aktivní složku s rozpustností ve vodě 1 :> 10, ve směsi s ve vodě díspcrgovatelnou celulózou, a rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, které obsahující zmíněný granulát.
Dosavadní stav techniky:
Je dobře známo, že pro efektivní léčbu nemocí musí být někdy podávány vysoké dái léčiv, speciálně pak antimikrobiálních látek. Navíc existuje potřeba redukovat frekvenci podávání léčiv ze 4 nebo 3 dávek denně na 2 nebo 1 dávky denně aby se zvýšila pacientova komplianee. Denní dávka léčiva tak může být rozdělena na 1 nebo 2 dávky namísto 3 nebo 4. To však znamená, že množství léčiva v lékové formě musí být zvýšeno. Některá léčiva v závislosti na síle jejich účinku a na farmakokinetických vlastnostech mohou být vhodně zabudována do tzv. přípravků s modifikovaným uvolňováním. Jiná léčiva, jako např. amoxicilin, vykazují nejlepší biologickou dostupnost pouze, jsou-lí obsažena v lékových formulacích s okamžitým uvolňováním aktivní složky (Scand. J. Gastroenterol. (1966) 31(1), strany 49-53). Pro pacienta, zvláště pak pro starší lidi, kteří normálně užívají několik medikamentů, není pohodlné brát současně dva nebo více malých přípravků obsahujících ten samý medikament namísto jednoho velkého přípravku. Proto existuje potřeba snadno polykatelných forem dávek, které obsahují maximální množství léčiva a minimální množství nosičů, při zachování schopnosti rychlého rozvolňování a rozpouštění. Od sedmdesátých let bylo provedeno mnoho pokusů o formulaci takovýchto dávkových forem. Jak se však ukázalo, vyvinuté formulace a produkční metody byly aplikovatelné pouze na některá vybraná léčiva.
I.M. Jalal a kol. v J.Pharm. Sci (1972) 6f:9, strany 1466-1467, popsali tablety, obsahující 80% léčiva, kterým je hydroxid horečnatý, sulfadiazin nebo acetaminofen a 20% pojivá, kterými je Avicel© RC581 (mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy). Tablety byly připraveny smícháním léčiva a uvedeného pojivá, granulací směsi s vodou, sušením granulí a jejich stlačením do tablet. Rozvolňovací časy se • · · · * « • •a* v* a a a ·»·«*·« a · · a·* a·· a* aa a aa aaa ·» a a pohybovaly od 0.8 minut (hydroxid horečnatý) do 3,5 minut (sulfadiazin). Podle zkušenosti autoru předmětného vynálezu je zřejmé, že výsledky značně závisí na vlastnostech léčiva: například při aplikaci výše zmíněné metody na přípravu tablet, obsahujících 80 hmot.% amoxicilin trihydrátu, byl pozorován dezintegrační čas 12,5 minuty. Tablety obsahující ibuprofcn se rozvoňovaly za více než 5 minut a tablety obsahující sulfamethoxazol vyžadovaly 35 minut k jejich rozvolnění ve vodě. Výsledky získané Jalalem pro sulfadiazin a acetaminofen byly dobře reprodukovány autory předmětného vynálezu.
0'Connor a kol. v Drug. Devel. Ind. Pharm (1985) _U (9& 10) strany 1837-1857 zhodnotil in-vitro profily uvolňování léčiv pro nepotahované tablety obsahující rozličná léčiva a plniva (mikrokrystalická celulóza a dva typy ve vodě dispergovatelné celulózy) v různých poměrech, připravených granulací za mokra s následnou extruzí a tvarováním. Bohužel nedošlo k rychlému rozpouštění připravených tablet.
(i. Barato a kol. v I.abo-Pharma (1984) 32, č. 342, strany 401-403 popisuje granuláty obsahující velké množství léčiva s rozpustností l:>10. karboxymethylcelulózu a polyvinylpyrrolídon, připravené konvenční granulací za mokra. Tablety připravené z tohoto granulátu se rozvolnily až po 13 minutách.
V DE-4310963 je popsána příprava tablet s údajně rychlým uvolňováním propalenon hydrochloridu. Podle obrázku 7 bylo po 30 minutách uvolněno pouze 10 % aktivní ingredience.
IJS 4911921 popisuje tablety obsahující vysoké dávky ibiiprolenu. Tablety byly připraveny běžnou granulací za mokra z léčiva, pojivá a pojivového činidla pro mokrou granulací. Ačkoli bylo dosaženo rychlého uvolňování aktivní složky, tablety se rozvolňovaly pomalu.
A.A. Chalmers a kol. v J. Pharm. Pharmac. (1976) 28. strany 234-238, popisuje formulace obsahující vysoké množství (>90%) oxytetracyklinu a podle volby intragranulární mikrokrystalickou celulózu (7,2%) a/nebo alginovou kyselinu (2,7%). Tablety byly připraveny litím nebo konvenční technikou granulacc za mokra s použitím vody a 2,5 hmot.% roztoku polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Velice rychlého rozvolnění tablet bylo dosaženo pouze u tablet připravených litím, a to v případě, že do granulátu byla inkorporována alginová kyselina. Při aplikaci těchto technik na např. amoxicilin, což je také antibiotikum, nedošlo k rychlému rozvolnění tablet.
US patent 1560475 popisuje tablety obsahující více než 90 hmot.% orálně aktivního cefalosporinu a tedy méně než 10 hmot.% nosičů (pojivo, rozvolňovadlo a lubrikant). Tablety · ♦ · · • · · · · · · 4 4 • · * · · ·· • · 4 44« 4« 4· mohou být připraveny smícháním ccfalosporinu a nosičů a následným stlačením směsi. Přednostně jsou však tablety připravovány rozpouštěním nebo dispergací pojivá ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle a následným použitím této kapaliny ke granulaci ccfalosporinu. Vysušené granule jsou poté smíchány s rozvolňovadlem a lubrikantem a stlačeny do tablet. Doba ro/.volnění těchto tablet, měřená v destilované vodě při 37°C, se však pohybuje v rozsahu od 2 do 13 minut.
DU-2259646 popisuje tablety obsahující přibližně 90% ccfalosporinu a přibližně 10% nosičů (krystalická celulóza, ultraamylopektin a lubrikant). Tablety jsou připraveny smícháním výše uvedených komponent, vytvořením suchého granulátu a stlačením takto získaných granulí do tablet. Tablety se údajně rozvolňují v umělé žaludeční štávč při 37°C během 3 minut.
LP-0200252 popisuje tablety obsahující 80-98% směsi trimethoprimu nebo jeho soli, sulfonamidu nebo jeho soli v poměru mezi 1 : 20 a 20 : 1 a polymerního pryskyřičného iontoměniče, jako je Amberlite® IRP 88. Tablety jsou připravovány technikou granulace za mokra s použitím roztoku pojivá pro granulaci za mokra v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody. Popsané rozvolňovací časy byly obecně nižší než 1 minuta. Postupy této aplikace se však ukázaly nepoužitelnými pro jiná léčiva nebo kombinace léčiv.
Formulační technika, která je obecně aplikovatelná na rozdílná léčiva s rozpustností ve vodě menší než 10%, je popsána v EP-0330284-B. Léčivo je smícháno s 20 -100 hmot.% celulózového produktu, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou těchto látek. Směs je granulována s vodným roztokem, který obsahuje až 0,5 hmot.% granulačního pojivá (všechny poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní látky). Aby se získaly rychle se rozvolňující tablety, mohou být granule po usušení a prosetí smíchány s vhodnými nosiči, jako jsou rozvolňovadla, lubrikanty a příchutě. Specifický příklad tohoto postupu je popsán v EP-0281200-B. Tento vynález, poskytuje rychle se rozvolňující tablety obsahuj ící amfoterní bcta-laktarnové antibiotikum, 24 -70 hmot.% prvního rozvolňovadla, kterým je mikrokrystalická celulóza a/nebo mikrojemná celulóza a druhé rozvolňovadlo. Popsané rozvolňovací časy byly obecně do 1 minuty. Biologická využitelnost například u amoxicilin trihydrátu byla stejně dobrá jako u komerčně dostupné suspenze a byla nezávislá na způsobu podání tablet (jako suspenze po rozvolnění tablet ve vodě nebo jako orálně podaná tableta). Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu se však tato formulační technika ukazuje jako nepoužitelná při přípravě rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných tablet, • 9 • · • ta • · a · 00 které obsahují větší množství aktivní látky a v důsledku toho značně menší množství celulózového produktu.
WO 92/19227 popisuje formulace tablet, které mají vysoký obsah léčiva. Tablety byly připraveny technikou suchého lisování, zahrnující přípravu granulátu. Ačkoli byly zřejmě připraveny rychle se rozvolňující tablety, není jasné jaká metoda byla použita pro vyhodnocení a jaké požadavky měly být splněny. Žádné výsledky studia rozpustnosti nebyly publikovány.
Problém, který je řešen předmětným vynálezem, je poskytnutí kompozice nebo výrobního postupu, které by byly použitelné pro všechny druhy aktivních ingrediencí s rozpustností ve vodě menší než 10%. Cílem je získat rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice s vysokým obsahem aktivní ingredience při použití standardního produkčního vybavení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnutí granulátu, který osahuje aktivní látku s rozpustností ve vodě 1 :>10 %, ve směsi s <15 hmot.%, nejlépe pak 2 - 5 hmot.%, ve vodě dispcrgovatelné celulózy (poměry jsou založeny na hmotnosti zmíněné aktivní složky).
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, obsahujících zmíněný granulát.
Detailní popis vynálezu
Bylo zjištěno, že smísením aktivní složky, která má rozpustnost ve vodě 1 :> 10, s <15 hmot.% ve vodě dispergovatclné celulózy (poměry založeny na hmotnosti aktivní komponenty), granulováním směsi s vodou nebo vodným roztokem a následným sušením mokrého granulátu je získán granulát, který může být výhodně použit pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic.
Používána je ve vodě dispergovatelná celulóza také známá jako mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, například v U.S. Phramcopoeia/National Formulary, Mikrokrystalická celulóza je částečně čištěná depolymerizovaná forma a-celulózy.
která je získávána zpracováním papírovány pocházející z vláknitého rostlinného materiálu se zředěnou minerální kyselinou. Tato kyselina přednostně atakuje méně uspořádané nebo * ·« b · · ·« · ·· · amorfní oblasti celulózového polymerního řetězce a tím se uvolňují krystalizační centra, která tvoří cclulózové krystalické agregáty. Reakční směs je promyta, aby se odstranily vedlejší degradační produkty. Vzniklý mokrý koláč jc zbaven vody a usušen sprejováním za vzniku pórovitých částeček se širokou distribucí rozměrů. Mikrokrystalická celulóza je bílý, relativně tekutý prášek, bez zápachu, bez chutě, nerozpustilý ve vodě, organických rozpouštědlech, zředěných louzích a zředěných kyselinách. Je široce používána jako nosič ve farmacii, například jako poj ivoTedicí přísada při výrobě tablet přímým lisováním a grarsulací za mokra, jako rozvoíňovadlo, jako tabletová kluzná látkaůinidlo snižující přilnavost a jako ředící přísada v kapslích. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná v několika třídách podle velikosti Částic s rozdílnými vlastnosti, např. Avicel®- PH 101 a 102. Sodná sůl karboxycclulózy je připravována působením monochloroctanu sodného na alkalizovanou celulózu. Je to bílý až slabě žlutý, hygroskopický prášek nebo granulovaný materiál. Je komerčně dostupný ve velkém množství variant co do rozsahu substituce, viskozity, velikosti částic a pod. Sodná sůl karboxycclulózy je dobře známa jako suspenzní a/nebo viskozitu zvyšující činidlo a jako pojivo pro mokrou granulaci. Zesífovaný produkt je používán jako rozvoíňovadlo. Ve vodě dispergovatelné celulózy jsou koloidnínri formami míkrokrystalické celulózy, připravené chemickou depolymerizací vysoce čištěné dřeviny, kde jsou původní krystalická místa vláken kombinována se sodnou solí karboxycelulózy a sušeny sprejováním. Koloidní celulózy nacházejí také Širokc využití jako farmaceutické nebo kosmetické nosiče, např. jako olej ve vodě emulgátory, stabilizátory emulzí nebo pěn, suspenzní činidla ve farmaceutických suspenzích (připravených k použití nebo jako ředitelné suspenze) a jako zahušfovací činidla. Sodná sůl karboxycelulózy zlepšuje pojivové vlastnosti a plasticitu hmoty, která jc vytlačována. Proto jsou celulózy dispergovatelné ve vodě také považovány za vynikající nosiče v kompozicích, které jsou připravovány granulací za mokra a následným vytlačováním a tvarováním. Ve vodě dispergovatelné celulózy tak mohou být výhodně použity pro přípravu kompozic, které vykazují trvalé uvolňování aktivní složky. Čtyři druhy těchto celulóz jsou dostupné komerčně pod obchodními názvy Avicel® RC-501 (obsahující 7,1 - 11,9% sodné soli karboxymethylcelulózy), Avicel®! RC-581 (obsahující 8,3-13,8% sodné soli karboxymethylcelulózy), Avicel® RC-591 (obsahující 8,3-13,8% sodné soli karboxymethylcelulózy) a Avicel® CL-611 (obsahující 11.3-18,8% sodné soli karboxymethylcelulózy). Všechny typy jsou hygroskopické prášky, které jsou nerozpustné v organických rozpouštědlech a zředěných kyselinách a částečně rozpustné jak ve zředěných alkáliích, tak ve vodě (v důsledku přítomnosti sodné soli karboxymethylcelulózy). Z hlediska * · « · · ··· ·· · · výše zmíněných \laslností je překvapující, že všechny čtyři typy mohou být použity pro přípravu granulátu podle předmětného vynálezu a umožňují přípravu rychle se rozvolňujících kompozic, které rychle uvolňují aktivní složku. Z výše uvedených typů je přednostně používán Avicel® RC-581. Nejvýhodněji je do granulátu inkorporován Avicel® RC-591. Ve vodě dispergovatelné celulózy mohou být použity v množství až do 15 hmot.% (založeno na hmotnosti aktivní složky). Přednostně jsou však zmíněné celulózy používány v koncentraci mezi 1 a 7,5 lunot.%, nejvýhodněji pak v koncentračním rozsahu 2-5 hmot.%. Všechny poměry' jsou založeny na hmotnosti aktivní složky. Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu příprava granulátu z aktivní složky a odpovídajícího množství mikrokrystalické celulózy, respektive sodné soli karboxymethylcclulózy, překvapivě nevedla ke vzniku rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných směsí.
Aktivní látky, které jsou inkorporovány do granulátu, mají rozpustnost ve vodě l:>10 při pokojové teplotě, přednostně však rozpustnost 1 :>100. Výhodný je tento postup u léčiv, která musí být podávána ve velkých dávkách aby byla efektivní. Příkladem takových léčiv jsou obecně atimikrobiální látky, vybrané ze skupiny beta-laktamových sloučenin jako jsou peniciliny (amoxicilin, ampieilin) a cefalosporiny (cefaclor); skupiny ntakrolidů, jako jsou erytromycin a josamycin; skupiny sulfonamidů, jako je sulfamethoxazol; skupiny hydroxychinolonů a chinolonů, jako je ciprotloxacin; skupiny imidazolů a nitroimídazolů, jako je mctronidazol a tmidazol·, a různé jiné látky, jako je nalidixová kyselina a nitrofurantoin. Rovněž další léčiva, která nepatři mezi antimikrobiálni látky, mohou být úspěšně granulována na základě předmětného vynálezu: antacida jako je hydrotalcit, analgetika a protizánětlivá léčiva, jako je ibuprofen, acctaminofen a acetylsalicylová kyselina, antidiabetika, jako je tolbutamid, antimalarika jako je amodiachin hydrochlorid, antituberkulotika, jako je rifampicin, antikonvulsiva, jako je carbamazepin a antiparkinsonika, jako je levodopa. Aktivní ingrediencí nemusí být léčivo, ale také sloučeniny, které jsou schopné zvýšit účinnost léčiva, jsou-li podávány společně s léčivem (buď simultánně nebo následně). Příkladem takovéto látky jc inhibitor beta-laktamázy, jako je klavulová kyselina nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, která zlepšuje účinnost beta-laktamových antibiotik. Vysoký obsah aktivní ingredience v granulátu také umožňuje kombinovat aktivní složky, jakou jsou léčiva, vtom šatném granulátu, nevznikají-li žádné výhrady co do jejich kompatibility.
Granuláty jsou podle předmětného vynálezu připravovány konvenční metodou mokré granulace, například podle I.M.Jalala a kol. Přednostně je aktivní složka smíchána s ve vodě dispcrgovatelnou celulózou vc vhodném mixeru. Mixer může byl buď planetární, vysoko střižný nebo vysoko rychlostní. Doba míchání závisí na konkrétní použité aparatuře, Dále je přidávána voda nebo vodný roztok tak dlouho, dokud není materiál dostatečně zvlhčen. Tato operace může být uskutečněna buď v nádobě používané pro smíchání složek, anebo může být prášková směs převedena do granulátoru s fluidním ložem, kde je vodný roztok nastříkán na materiály. Použité množství vody může být v rozsahu 20 až 30 hmot.% (založeno na hmotnosti granulátu). Po částečném usušení je mokrá hmota převedena přes první síto a následně dále sušena v sušáku s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu mezi 40 a 60°C. Po usušení granulí na požadovanou vlhkost jsou granule převedeny přes druhé síto. Alternativně může být vlhká hmota převedena přímo do sušáku s fluidním ložem bez mokrého třídění. Po usušení granule přecházejí přes první a druhé síto. Je možno také použít síta tři.
Zatímco mnoho z výše uvedených aktivních ingrediencí má neuspokojivé přepravní vlastnosti, granule připravené podle předmětného vynálezu mají tyto vlastnosti dostatečné až dobré. Díky dobrému sypnému objemu a vhodnému Ilausnerovu poměru mohou být granule snadno zpracovány do kompozic. Chování granulí při rozvolňování a rozpouštění je také uspokojivé.
Granuláty připravené podle předmětného vynálezu jsou velice vhodné pro všestranné použití. Po přidání vhodných nosičů jako jsou lubrikanty, promotory tekutosti, anti-adherenty atd., mohou být granule rovněž plněny do kapslí a váčků. Kompozice založené na výše uvedeném granulátu obsahují granule v množství >80 hmot.%, aby byly získány kompozice s vysokými dávkami léčiva. V důsledku vysokého obsahu ingrediencí a limitovaného množství nosičů, potřebnému k získání rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, může být velice výhodné přimíchat ke granulátu další aktivní složku, a to v případě, kdy je možno výhodně kombinovat léčiva nebo kombinovat léčivo s látkou zvyšující aktivitu léčiva. Rozumí se samo sebou, že granulát může být také inkorporován do dávkové formy s větším podílem nosičů. To může být velmi výhodné v případě, že je vyžadováno maskování chuti aktivní látkv.
Aby byly připraveny rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice, obsahující vysoké množství léčiva, je výhodné smíchat granulát s prvním a druhým rozvolňovadlem. Prvním rozvolňovadlem je přednostně celulózový produkt, kterým je buď mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 101, Aviccl® PH 102) nebo mikrojemná celulóza a nebo směs obou těchto látek. Druhým rozvolňovadlem může být škrob, jako je Star-X 1500, derivát škrobu,
I • -» t 9 9 · ft V « ··«··»» · » · · » · 9 · »« * * » · 9 9 1 · f * jako je škrobový glykolát sodný. Druhé rozvolňovadlo je přednostně vybíráno ze skupiny superrozvolňovadel, jako jsou zesítovaný polyvinylpyrrolidon a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Je výhodné přidat jak první, tak druhé rozvolňovadlo v množství v rozsahu přibližně od 2, např. 1,5 hmot.%, do S hmot.%, ncjvýhodnčji pak v rozsahu 3 - 6 hmot.% (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice). Poměr množství prvního a druhého rozvolňovadía ve směsi může být v rozsahu <4:1 do 1:4, přednostně je však v poměru 1:1. Kompozice mohou dále obsahovat příchutě, sladidla, jako jc sacharinová kyselina, její sodná sůl nebo aspartám, lubrikanty, jako je koloidní oxid křemičitý, stearová kyselina a její sůl. Přednostně jsou takovéto nosiče přidávány v množstvích menším než 4 hmot.% (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice).
Alternativně mohou být rychle se rozvolňující směsi připraveny ze dvou granulátů, obsahujících různé aktivní složky. Může také být výhodné připravit granulát z některých nosičů, které budou později přidány ke granulátu připravenému podle předmětného vynálezu. Například pomocí suché granulační metody může být výhodně připraven granulát z příchutí, sladidel a jednoho nebo obou rozvolňovadel. Granulát také může být smíchán s léčivem nebo s látkou, která zvyšuje aktivitu aktivní složky inkorporované do granule, jako je inhibitor beta-laktamázy v případě, že intra-granulovou aktivní ingrediencí je beta-laktamová sloučenina.
Rychlým rozvolnčním je míněno rozvolnění ve vodě při pokojové teplotě (20°C) s rozvolňovacím časem kratším než 2 minuty a nejlépe v čase kratším než 1 minuta. Pro vyhodnocení rozvolňovacího procesu je použita metoda podle European Pharmacopoeia, avšak s další modifikací pohybu (22 mm místo 55 mm), simulující situaci uživatele. Rychlé rozpouštění je definováno jako rozpuštění 95% léčiva ve vhodném rozpouštědle, např. jak je předepsáno v U.S. Pharmacopoeia 1995 pro každé jednotlivé léčivo, při 37°C po 30 minutách, Nejlépe 90% léčiva bylo rozpuštěno po 10 minutách (za stejných podmínek).
Kompozice podle předmětného vynálezu vykazují mnoho výhod. Studium bioekvivalence tablet obsahujících amoxieilin a cefalor připravených podle předmětného vynálezu, buď jako takových nebo po předchozím rozptýlení ve vodě, prokázalo výsledky ekvivalentní komerčně dostupným kompozicím. Dále byl redukován značný rozdíl v rozvotňovacích časech a rozpouštěcích rychlostech mezi kompozicemi, obsahujícími rozdílné medikamenty v podobném nosiči, který’ vykazují kompozice popsané Jalalem a kol. Při použití granulátu s vysokými dávkami léčiva bylo dosaženo značné redukce objemu lékové formy. Redukce objemu je žádaná jak z pohledu výroby, tak z hlediska manipulace a ·
V 9 9 * 9 9 4 ·
9« 9 99 49« <9 99 přijatelnosti pro pacienta. Výhody redukce objemu jsou mnohonásobné. Pacient může snadněji spolknout kompozici. Následkem toho se zvýší pacientova kompliance. Vzhledem k redukci množství použitých nosičů, je nová kompozice výhodná jak z ekonomického hlediska, a to značnou úsporou produkčních nákladů a snížením množství potřebného obalového materiálu, tak z hlediska životního prostředí, redukcí množství odpadů vyrobených např. z hliníku a póly vínylchloridu. které jako balící materiály nelze recyklovat.
Ačkoli předmětný vynález by! pro jasnost a porozumění popsán v detailech pomocí ilustrací a příkladů, těm s běžnými znalostmi v oblasti předmětného vynálezu bude zřejmé, že jisté změny a modifikace mohou být učiněny bez opuštění ducha a rozsahu připojených nároků.
Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
970 g eefaloru (jako monohvdrátu) a 30 g díspergovatclné celulózy (Avicel® RC591) byl míchány 5 minut v planetárním mixeru. Postupně bylo přidáno k této směsi asi 320 ml vody a míchání pokračovalo dalších 5 minut. Mokrý granulát byl sušen v sušárně s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu 50°C' a následně prosyt přes 1,00 mm a 0,630 mm síta.
Příklad 2
864 g granulátu, připraveného podle příkladu 1 bylo mícháno s 98 g směsi mikrokrystalické celulózy a zesilovaného polyvinylpyrrolidonu (1:1), příchutěmi a sladidly v TURBfJLA mixeru po dobu 10 minut. Poté byl přidán lubrikant a míchání pokračovalo další 3 minuty. Směs byla stlačena do tablet se střední hmotností 625 mg.
Získané tablety měly následující charakteristiky:
Drobí vost :<0.011%
Tvrdost :6.9 kP
Střední hmotnost tablet :627 mg
Rozvolňovací čas (ve vodě 20°C) :22 sekund
Rozpouštění :98% eefaloru rozpuštěno po 10 minutách :99% eefaloru rozpuštěno po 30 minutách
I
Příklad 3
Ccfalor monohydrát 524 mg
Dispergovatclná celulóza (Avicel® RC591) 15,7 mg
Mikrokrystalická celulóza 13,5 mg
Nízkosubslituovaná hydroxypropylcclulóza 13,5 mg
Příchuť 9,1 mg
Sladidlo 9,1 mg
Lubrikantv 9,2 mg
Granulát a tablety byli připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
Drobí vost
Tvrdost
Střední hmotnost tablet Rozvolňovací doba (ve vodě 20°C) Rozpouštění :<0,01% :7,4kP :597 mg :100 sekund :92% cefacloru rozpuštěno za 10 minut ;96% cefacloru rozpuštěno za 30 minut
Příklad 4
| Amixicilin (jako trihydráí) | 86,9% |
| Dispergovatelná celulóza (Avicel® RC591) | 2,6% |
| Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon | 3,8% |
| Mikrokrystatická celulóza | 3,8% |
| Příchutě | 1,6% |
| Sladidlo | 1,0% |
| Lubrikant | 0,4% |
4 4
Granulát a tablety byli připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.
Rozvolňovací doba (ve vodě 20°C)
Rozpouštění
Střední hmotnost tablet
Tvrdost
Drobivost :48-50 sekund :98,5% amoxicilinu rozpuštěno za 30 minut : 1330 mg :20 kP :<0,01%
Příklad 5
Granulát a tablety byli připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z těch samýcli komponent, jako je uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však také substituován jiným léčivem, vybraným z bezvodcho ampicilinu, acetaminofenu, sulfamethoxazolu, ibuprofenu a ciprofloxacinit. Tablety připravené touto cestou měly následující charakteristiky:
| léčivo | tvrdost fkP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C ís) | rozpouštění (% po 10 minutách) | rozpouštění (% po 30 minutách) |
| amoxicilin trihydrát | 7,5 | 45 | 92,0 | 97,2 |
| bezvodý ampicilin | 7,1 | 41 | 86,7 | 97,2 |
| acetaminofen | 3,7 | 25 | 93,7 | 102,0 |
| sulfamethoxazol | 7,3 | 36 | 66,9 | 86,2 (po 20 min.) |
| ibuprofen | 5,5 | 54 | 98,0 | 101,8 |
| ciprofloxacin | 6,0 | 32 | 95,9 | 99,3 |
Poznámka: rozpouštění všech tablet, s výjimkou těch, které obsahujících amoxicilin, bylo stanoveno metodami popsanými v USP '95.
Příkladů
Podobně jako v příkladu 5. granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z těch samých komponent, jako bylo uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však nahrazen jiným léčivem vybraným z bezvodčho ampicilinu, sulíamethoxazolu. crytromycin ethylsukcinátu a ciprofloxacinu. Tablety získané touto cestou měly následující charakteristiky:
| léčivo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C £sl | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C ω |
| amoxicilin trihydrát | 10,4 | 47 | 14,7 | 47 |
| bezvodý ampicitin | 10,6 | 40 | 15,4 | 59 |
| sulfamethoxazol | 10,1 | 57 | 13,8 | 66 |
| erytromycin ethylsukcinát | 10,6 | 67 | 13,9 | 111 |
| ciprofloxacin | 9,1 | 34 | 14,1 | 65 |
Přiklad 7
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladě 4. Byl však použit jiný typ dispergovatelné celulózy. Připravené tablety mají následující charakteristiky:
| typ disperqovatelné ceulózy | tvrdost fkP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
| Avicei® RC-501 | 6,8 | 77 |
| Avicel® RC-611 | 6,4 | 93 |
« * · · · 3 · · » • « 3 · · * · 4 » • ··«· * » ♦ · « ··· »3« • 4 · · · · «· · · · 3 · ·3
Příklad 8
Granulát (-amoxicilin trihydrát/ dispcrgovatelná celulóza (Avicel® RC581)98/2) Zcsíťovaný polyvinylpyiTolidon M ikrokry st al i cká c c 1 u lóza Příchutě
Sladidla
89,6%
3,9% 3,9% 1,6% 1,0%
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety vykázaly rozvolňovací čas ve vodě při 20°C 92 sekund. Tablety měly tvrdost 7 kP.
Příklad 9
Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC581)97/3) 84,75%
Zesíťovaný pylyvinylpyrrolidon 4,0%
Mikrokrystalická celulóza 11,0%
Lubrikant 0,25%
Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
| 6 | 102 |
| 12 | 120 |
| 18 | 140 |
Příklad 10
Granulát (=amoxicílin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avícel® RC581 )96/4) 84,0% Zesíťovaný póly vinyl pyrrolidon 4,0%
Mikrokrystalická celulóza 8,7%
Lubrikant 3,3%
Granulát a tablety byl připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
| 5 | 94 |
| 9 | 90 |
| 15 | 115 |
Příklad 11
Granulát (= amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Aviccl® RC581 )92/8) 89,3 %
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 4,0 %
Mikrokiystalická celulóza 6,4 %
Lubrikant 0,2 %
Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety mely rozvolňovací čas ve vodě 20°C 80 sekund. Pozorovaná tvrdost byla 6 kP.
Příklad 12
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladu 4. Pouze poměr amoxicilin trihydrátu a dispergovatelné celulózy (Avicel® RC-591) v granulátu byl proměnný. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| poměr amoxicilin trihydrát/diperqovatelná celulóza (Avicel® RC-591) | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
| 95/5 | 7,3 | 77 |
| Q9 Γ/7 n 1— | \J/ 1 j | 7,1 | 87 |
| 85/15 | 6,5 | 127 |
Přiklad 1 3
Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® R.C591 )95/5) 84,1%
Zesítbvaný póly viny lpyrrolidon 6,3%
Mikrokrystalická celulóza 6,3%
Příchutě 1,6%
Sladidlo 1,0%
Lubrikant 0,7%
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech I a 2 z výše uvedených komponent. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
| 7 | 52-56 |
| 11 | 56-61 |
| 18 | 58-62 |
Příklad 14
První granulát byl připraven z 300 mg amoxicilin trihydrátu a dispergovatelná celulózy (Avicel® RC-591) metodou popsanou v příkladě 1. Druhý granulát byl připraven smícháním
ΦΦΦ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ · φ φφ · · φ φφ φφ mikrokrystalické celulózy (59,5 hmot.%), příchutí (23,3 hmot.%) a sladidla (5,5 hmot.%), následným stlačením směsi do tablet s tvrdostí 1,5-2 kP a rozdrcením tablet pomocí oscilačního Frewitt granulátoru. První a druhý granulát byly smíchány. Následně byl přimíšen zesít ováný polyvinylpyrrolidon a lubrikant. Stlačením takto vzniklé směsi byly připraveny tablety, které měly následující charakteristiky:
| Složení tablet | % | % | % | % |
| granulát 1 | 79,6 | 84,6 | 89,5 | 94,5 |
| granulát 2 | 12,5 | 9,4 | 6,4 | 3,1 |
| zesíťovaný polyvinylpyrrolidon | 7,4 | 5,6 | 3,8 | 1,9 |
| lubrikant | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,5 |
| vlastnosti tablet | ||||
| tvrdost (kP) | 5,0 | 7,3 | 7,5 | 6,8 |
| rozvolňovací čas ve vodě 20°C | 31,8 | 43,8 | 45,0 | 92,3 |
Příklad 15
Granulát a tablety byl připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 /komponent uvedených v příklade 4. Pouze druhé extragranulární rozvolňovadlo bylo nahrazeno jiným rozvolňovadlcm. vybraným ze škrobu (Star-X I500R), sodné soli škrobového glykolátu, nízko substituované celulózy a kukuřičného škrobu. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
| druhé extraqranulární rozvolňovadlo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
| škrob (Star-X 1500®) | 5,8 | 73 |
| škrob glykolát sodný | 4,8 | 124 |
| nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza | 5,1 | 53 |
| kukuřičný škrob | 5,9 | 71 |
• • ·
Claims (9)
- Patentové nároky1. Granulát, obsahující aktivní složku, která má rozpustnost ve vodě 1 :> 10, ve směsi s ve vodě dispcrgovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství <15 hmot.% (poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní složky).
- 2. Granulát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1 - 7,5 hmot.% ve vodě dispergovatelné celulózy.
- 3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2-5 hmot. % ve vodě dispergovatelné celulózy.
- 4. Granulát podle nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že ve vodě dispcrgovatelnou celulózou je Aviccl® RC-591.
- 5. Granulát podle kteréhokoli z nároků 1 - 4. vyznačující se tím, že byl připraven konvenční granulací za mokra.
- 6. Rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice, obsahující alespoň jeden granulát podle kteréhokoli z nároků 1 - 5 ve směsi s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči a léčivem nebo látkou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporovanč do granulátu.I
- 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jeden nebo více granulátů podle kteréhokoli z návrhů I - 5 jsou přítomny v celkovém množství >80 hmot.%, vc směsi s 2 - 8 hmot.% prvního rozvolňovacího činidla a 2 - 8 hmot.% druhého rozvolňovacího činidla (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice).
- 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že první rozvolňovací činidlo je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou a druhým rozvolňovacím činidlem je škrob nebo derivát škrobu, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza.♦ »*
- 9. Kompozice podle návrhů 7 a 8, vyznačující se tím. že první rozvolňovací činidlo a druhé rozvolňovací činidlo jsou přítomny v poměru 1:1.I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201829 | 1996-07-03 | ||
| US08/770,421 US5837292A (en) | 1996-07-03 | 1996-12-20 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ699A3 true CZ699A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ295893B6 CZ295893B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=8224133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19996A CZ295893B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-06-19 | Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837292A (cs) |
| EP (1) | EP0910344B1 (cs) |
| JP (1) | JP4159607B2 (cs) |
| CN (1) | CN1131025C (cs) |
| AR (1) | AR008252A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237314T1 (cs) |
| AU (1) | AU731276B2 (cs) |
| BG (1) | BG64114B1 (cs) |
| BR (1) | BR9710181B1 (cs) |
| CA (1) | CA2258841C (cs) |
| CO (1) | CO4890859A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295893B6 (cs) |
| DE (1) | DE69720995T2 (cs) |
| DK (1) | DK0910344T3 (cs) |
| EA (1) | EA001537B1 (cs) |
| EG (1) | EG23814A (cs) |
| ES (1) | ES2197351T3 (cs) |
| HU (1) | HU225115B1 (cs) |
| ID (1) | ID17128A (cs) |
| IL (1) | IL127364A (cs) |
| JO (1) | JO1969B1 (cs) |
| MY (1) | MY116124A (cs) |
| NO (1) | NO320767B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333247A (cs) |
| PE (1) | PE89798A1 (cs) |
| PL (1) | PL188235B1 (cs) |
| PT (1) | PT910344E (cs) |
| SI (1) | SI0910344T1 (cs) |
| SK (1) | SK284175B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN97114A1 (cs) |
| TR (1) | TR199802762T2 (cs) |
| TW (1) | TW473392B (cs) |
| UA (1) | UA61917C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998001114A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA975848B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| IN186245B (cs) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| EA004311B1 (ru) * | 1998-06-11 | 2004-02-26 | Фармация Энд Апджон Компани | Таблетированная фармацевтическая композиция непролонгированного действия |
| US20090060995A1 (en) * | 2005-01-13 | 2009-03-05 | Kamalinder Kaur Singh | Dispersible sustained release pharmaceutical compositions |
| IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
| WO2000069417A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
| HU227070B1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production |
| UY26615A1 (es) * | 2000-03-16 | 2001-10-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidor de la glucogeno fosforilasa. |
| FR2816507B1 (fr) * | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| US6733781B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-05-11 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
| HUP0303178A3 (en) * | 2001-02-05 | 2008-03-28 | R P Scherer Technologies | Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents |
| EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
| KR20040079967A (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-16 | 화이자 프로덕츠 인크. | 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형 |
| US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
| EA200500213A1 (ru) * | 2002-07-16 | 2005-08-25 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Диспергируемые таблетки для орального назначения |
| US20070014850A1 (en) * | 2002-08-02 | 2007-01-18 | Ramalingam Manikandan | Process for the preparation of dispersible tablets of cephalexin |
| JP4702763B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2011-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | 結晶セルロースを含有する安定な錠剤 |
| US7838029B1 (en) | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| PT3395339T (pt) * | 2003-09-12 | 2019-07-15 | Amgen Inc | Formulação de dissolução rápida de um cinacalcet hcl |
| US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| WO2008008120A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Fmc Corporation | Solid form |
| JP5201819B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2013-06-05 | エスエス製薬株式会社 | 固形組成物 |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP5637624B2 (ja) * | 2009-02-12 | 2014-12-10 | 富士化学工業株式会社 | 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物 |
| EP2575777A1 (en) * | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Formulation comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| CN101912373B (zh) * | 2010-08-24 | 2012-01-04 | 北京京丰制药有限公司 | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 |
| WO2013151517A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Mahmut Bilgic | Tablet formulations comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| JP2015063521A (ja) * | 2013-09-02 | 2015-04-09 | 科研製薬株式会社 | 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法 |
| JP6566934B2 (ja) * | 2014-04-21 | 2019-08-28 | 株式会社ダイセル | 微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物 |
| CN110051639B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-08-31 | 河北嘉迈医药科技有限公司 | 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法 |
| CN117683469B (zh) * | 2023-10-24 | 2024-08-27 | 绍兴拓邦新能源股份有限公司 | 一种晶硅片背面碱抛光固态添加剂及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
| BE795766A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules |
| DE2259646C2 (de) * | 1972-12-06 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| NL184308C (nl) * | 1975-07-24 | 1989-06-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Werkwijze voor het bereiden van l-ascorbienzuurgranules. |
| JPS58403B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ |
| GB1560475A (en) * | 1975-10-11 | 1980-02-06 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| HU187215B (en) * | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
| EP0200252B1 (en) * | 1985-05-02 | 1999-03-10 | Yamanouchi Europe B.V. | Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| DE4122217C2 (de) * | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
| IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
-
1996
- 1996-12-20 US US08/770,421 patent/US5837292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 EP EP97929241A patent/EP0910344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CA CA002258841A patent/CA2258841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 ES ES97929241T patent/ES2197351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CZ CZ19996A patent/CZ295893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HU HU9903308A patent/HU225115B1/hu unknown
- 1997-06-19 PL PL97330958A patent/PL188235B1/pl unknown
- 1997-06-19 NZ NZ333247A patent/NZ333247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 WO PCT/EP1997/003250 patent/WO1998001114A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 EA EA199900075A patent/EA001537B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 PT PT97929241T patent/PT910344E/pt unknown
- 1997-06-19 AT AT97929241T patent/ATE237314T1/de active
- 1997-06-19 IL IL12736497A patent/IL127364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 TR TR1998/02762T patent/TR199802762T2/xx unknown
- 1997-06-19 BR BRPI9710181-8A patent/BR9710181B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AU AU33421/97A patent/AU731276B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 CN CN97196057A patent/CN1131025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 SK SK1767-98A patent/SK284175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 SI SI9730487T patent/SI0910344T1/xx unknown
- 1997-06-19 UA UA99020610A patent/UA61917C2/uk unknown
- 1997-06-19 JP JP50470198A patent/JP4159607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 DE DE69720995T patent/DE69720995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 DK DK97929241T patent/DK0910344T3/da active
- 1997-06-24 TW TW086108821A patent/TW473392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 JO JO19971969A patent/JO1969B1/en active
- 1997-06-30 ID IDP972281A patent/ID17128A/id unknown
- 1997-07-01 MY MYPI97002981A patent/MY116124A/en unknown
- 1997-07-01 AR ARP970102930A patent/AR008252A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-01 TN TNTNSN97114A patent/TNSN97114A1/fr unknown
- 1997-07-01 PE PE1997000563A patent/PE89798A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 ZA ZA975848A patent/ZA975848B/xx unknown
- 1997-07-02 EG EG62397A patent/EG23814A/xx active
- 1997-07-03 CO CO97037091A patent/CO4890859A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986157A patent/NO320767B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 BG BG103047A patent/BG64114B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ699A3 (cs) | Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva | |
| SK282594B6 (sk) | Spôsob prípravy tabletkového prípravku | |
| JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
| US20040197402A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| KR20090092288A (ko) | 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 | |
| CZ293718B6 (cs) | Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně účinné beta-laktamové antibiotikum a orální dávkovací forma obsahující orálně účinné beta-laktamové antibiotikum | |
| EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
| CZ20011845A3 (cs) | Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil | |
| SK50442006A3 (sk) | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu | |
| JPH10504295A (ja) | 医薬処方 | |
| CA2445606A1 (en) | Taste masking pharmaceutical composition | |
| WO2010026597A1 (en) | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation | |
| KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
| JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
| HK1021511B (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| WO2008015686A1 (en) | Stable multiparticulate formulations of didanosine | |
| NZ528766A (en) | Taste masking pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170619 |