CZ699A3 - Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva - Google Patents
Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ699A3 CZ699A3 CZ996A CZ699A CZ699A3 CZ 699 A3 CZ699 A3 CZ 699A3 CZ 996 A CZ996 A CZ 996A CZ 699 A CZ699 A CZ 699A CZ 699 A3 CZ699 A3 CZ 699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- granulate
- water
- tablets
- weight
- cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Oblast vynálezu:
Předmětný vynález se týká granulátu, který obsahuje aktivní složku s rozpustností ve vodě 1 :> 10, ve směsi s ve vodě díspcrgovatelnou celulózou, a rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, které obsahující zmíněný granulát.
Dosavadní stav techniky:
Je dobře známo, že pro efektivní léčbu nemocí musí být někdy podávány vysoké dái léčiv, speciálně pak antimikrobiálních látek. Navíc existuje potřeba redukovat frekvenci podávání léčiv ze 4 nebo 3 dávek denně na 2 nebo 1 dávky denně aby se zvýšila pacientova komplianee. Denní dávka léčiva tak může být rozdělena na 1 nebo 2 dávky namísto 3 nebo 4. To však znamená, že množství léčiva v lékové formě musí být zvýšeno. Některá léčiva v závislosti na síle jejich účinku a na farmakokinetických vlastnostech mohou být vhodně zabudována do tzv. přípravků s modifikovaným uvolňováním. Jiná léčiva, jako např. amoxicilin, vykazují nejlepší biologickou dostupnost pouze, jsou-lí obsažena v lékových formulacích s okamžitým uvolňováním aktivní složky (Scand. J. Gastroenterol. (1966) 31(1), strany 49-53). Pro pacienta, zvláště pak pro starší lidi, kteří normálně užívají několik medikamentů, není pohodlné brát současně dva nebo více malých přípravků obsahujících ten samý medikament namísto jednoho velkého přípravku. Proto existuje potřeba snadno polykatelných forem dávek, které obsahují maximální množství léčiva a minimální množství nosičů, při zachování schopnosti rychlého rozvolňování a rozpouštění. Od sedmdesátých let bylo provedeno mnoho pokusů o formulaci takovýchto dávkových forem. Jak se však ukázalo, vyvinuté formulace a produkční metody byly aplikovatelné pouze na některá vybraná léčiva.
I.M. Jalal a kol. v J.Pharm. Sci (1972) 6f:9, strany 1466-1467, popsali tablety, obsahující 80% léčiva, kterým je hydroxid horečnatý, sulfadiazin nebo acetaminofen a 20% pojivá, kterými je Avicel© RC581 (mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy). Tablety byly připraveny smícháním léčiva a uvedeného pojivá, granulací směsi s vodou, sušením granulí a jejich stlačením do tablet. Rozvolňovací časy se • · · · * « • •a* v* a a a ·»·«*·« a · · a·* a·· a* aa a aa aaa ·» a a pohybovaly od 0.8 minut (hydroxid horečnatý) do 3,5 minut (sulfadiazin). Podle zkušenosti autoru předmětného vynálezu je zřejmé, že výsledky značně závisí na vlastnostech léčiva: například při aplikaci výše zmíněné metody na přípravu tablet, obsahujících 80 hmot.% amoxicilin trihydrátu, byl pozorován dezintegrační čas 12,5 minuty. Tablety obsahující ibuprofcn se rozvoňovaly za více než 5 minut a tablety obsahující sulfamethoxazol vyžadovaly 35 minut k jejich rozvolnění ve vodě. Výsledky získané Jalalem pro sulfadiazin a acetaminofen byly dobře reprodukovány autory předmětného vynálezu.
0'Connor a kol. v Drug. Devel. Ind. Pharm (1985) _U (9& 10) strany 1837-1857 zhodnotil in-vitro profily uvolňování léčiv pro nepotahované tablety obsahující rozličná léčiva a plniva (mikrokrystalická celulóza a dva typy ve vodě dispergovatelné celulózy) v různých poměrech, připravených granulací za mokra s následnou extruzí a tvarováním. Bohužel nedošlo k rychlému rozpouštění připravených tablet.
(i. Barato a kol. v I.abo-Pharma (1984) 32, č. 342, strany 401-403 popisuje granuláty obsahující velké množství léčiva s rozpustností l:>10. karboxymethylcelulózu a polyvinylpyrrolídon, připravené konvenční granulací za mokra. Tablety připravené z tohoto granulátu se rozvolnily až po 13 minutách.
V DE-4310963 je popsána příprava tablet s údajně rychlým uvolňováním propalenon hydrochloridu. Podle obrázku 7 bylo po 30 minutách uvolněno pouze 10 % aktivní ingredience.
IJS 4911921 popisuje tablety obsahující vysoké dávky ibiiprolenu. Tablety byly připraveny běžnou granulací za mokra z léčiva, pojivá a pojivového činidla pro mokrou granulací. Ačkoli bylo dosaženo rychlého uvolňování aktivní složky, tablety se rozvolňovaly pomalu.
A.A. Chalmers a kol. v J. Pharm. Pharmac. (1976) 28. strany 234-238, popisuje formulace obsahující vysoké množství (>90%) oxytetracyklinu a podle volby intragranulární mikrokrystalickou celulózu (7,2%) a/nebo alginovou kyselinu (2,7%). Tablety byly připraveny litím nebo konvenční technikou granulacc za mokra s použitím vody a 2,5 hmot.% roztoku polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Velice rychlého rozvolnění tablet bylo dosaženo pouze u tablet připravených litím, a to v případě, že do granulátu byla inkorporována alginová kyselina. Při aplikaci těchto technik na např. amoxicilin, což je také antibiotikum, nedošlo k rychlému rozvolnění tablet.
US patent 1560475 popisuje tablety obsahující více než 90 hmot.% orálně aktivního cefalosporinu a tedy méně než 10 hmot.% nosičů (pojivo, rozvolňovadlo a lubrikant). Tablety · ♦ · · • · · · · · · 4 4 • · * · · ·· • · 4 44« 4« 4· mohou být připraveny smícháním ccfalosporinu a nosičů a následným stlačením směsi. Přednostně jsou však tablety připravovány rozpouštěním nebo dispergací pojivá ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle a následným použitím této kapaliny ke granulaci ccfalosporinu. Vysušené granule jsou poté smíchány s rozvolňovadlem a lubrikantem a stlačeny do tablet. Doba ro/.volnění těchto tablet, měřená v destilované vodě při 37°C, se však pohybuje v rozsahu od 2 do 13 minut.
DU-2259646 popisuje tablety obsahující přibližně 90% ccfalosporinu a přibližně 10% nosičů (krystalická celulóza, ultraamylopektin a lubrikant). Tablety jsou připraveny smícháním výše uvedených komponent, vytvořením suchého granulátu a stlačením takto získaných granulí do tablet. Tablety se údajně rozvolňují v umělé žaludeční štávč při 37°C během 3 minut.
LP-0200252 popisuje tablety obsahující 80-98% směsi trimethoprimu nebo jeho soli, sulfonamidu nebo jeho soli v poměru mezi 1 : 20 a 20 : 1 a polymerního pryskyřičného iontoměniče, jako je Amberlite® IRP 88. Tablety jsou připravovány technikou granulace za mokra s použitím roztoku pojivá pro granulaci za mokra v ethanolu nebo směsi ethanolu a vody. Popsané rozvolňovací časy byly obecně nižší než 1 minuta. Postupy této aplikace se však ukázaly nepoužitelnými pro jiná léčiva nebo kombinace léčiv.
Formulační technika, která je obecně aplikovatelná na rozdílná léčiva s rozpustností ve vodě menší než 10%, je popsána v EP-0330284-B. Léčivo je smícháno s 20 -100 hmot.% celulózového produktu, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou těchto látek. Směs je granulována s vodným roztokem, který obsahuje až 0,5 hmot.% granulačního pojivá (všechny poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní látky). Aby se získaly rychle se rozvolňující tablety, mohou být granule po usušení a prosetí smíchány s vhodnými nosiči, jako jsou rozvolňovadla, lubrikanty a příchutě. Specifický příklad tohoto postupu je popsán v EP-0281200-B. Tento vynález, poskytuje rychle se rozvolňující tablety obsahuj ící amfoterní bcta-laktarnové antibiotikum, 24 -70 hmot.% prvního rozvolňovadla, kterým je mikrokrystalická celulóza a/nebo mikrojemná celulóza a druhé rozvolňovadlo. Popsané rozvolňovací časy byly obecně do 1 minuty. Biologická využitelnost například u amoxicilin trihydrátu byla stejně dobrá jako u komerčně dostupné suspenze a byla nezávislá na způsobu podání tablet (jako suspenze po rozvolnění tablet ve vodě nebo jako orálně podaná tableta). Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu se však tato formulační technika ukazuje jako nepoužitelná při přípravě rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných tablet, • 9 • · • ta • · a · 00 které obsahují větší množství aktivní látky a v důsledku toho značně menší množství celulózového produktu.
WO 92/19227 popisuje formulace tablet, které mají vysoký obsah léčiva. Tablety byly připraveny technikou suchého lisování, zahrnující přípravu granulátu. Ačkoli byly zřejmě připraveny rychle se rozvolňující tablety, není jasné jaká metoda byla použita pro vyhodnocení a jaké požadavky měly být splněny. Žádné výsledky studia rozpustnosti nebyly publikovány.
Problém, který je řešen předmětným vynálezem, je poskytnutí kompozice nebo výrobního postupu, které by byly použitelné pro všechny druhy aktivních ingrediencí s rozpustností ve vodě menší než 10%. Cílem je získat rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice s vysokým obsahem aktivní ingredience při použití standardního produkčního vybavení.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnutí granulátu, který osahuje aktivní látku s rozpustností ve vodě 1 :>10 %, ve směsi s <15 hmot.%, nejlépe pak 2 - 5 hmot.%, ve vodě dispcrgovatelné celulózy (poměry jsou založeny na hmotnosti zmíněné aktivní složky).
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, obsahujících zmíněný granulát.
Detailní popis vynálezu
Bylo zjištěno, že smísením aktivní složky, která má rozpustnost ve vodě 1 :> 10, s <15 hmot.% ve vodě dispergovatclné celulózy (poměry založeny na hmotnosti aktivní komponenty), granulováním směsi s vodou nebo vodným roztokem a následným sušením mokrého granulátu je získán granulát, který může být výhodně použit pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic.
Používána je ve vodě dispergovatelná celulóza také známá jako mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, například v U.S. Phramcopoeia/National Formulary, Mikrokrystalická celulóza je částečně čištěná depolymerizovaná forma a-celulózy.
která je získávána zpracováním papírovány pocházející z vláknitého rostlinného materiálu se zředěnou minerální kyselinou. Tato kyselina přednostně atakuje méně uspořádané nebo * ·« b · · ·« · ·· · amorfní oblasti celulózového polymerního řetězce a tím se uvolňují krystalizační centra, která tvoří cclulózové krystalické agregáty. Reakční směs je promyta, aby se odstranily vedlejší degradační produkty. Vzniklý mokrý koláč jc zbaven vody a usušen sprejováním za vzniku pórovitých částeček se širokou distribucí rozměrů. Mikrokrystalická celulóza je bílý, relativně tekutý prášek, bez zápachu, bez chutě, nerozpustilý ve vodě, organických rozpouštědlech, zředěných louzích a zředěných kyselinách. Je široce používána jako nosič ve farmacii, například jako poj ivoTedicí přísada při výrobě tablet přímým lisováním a grarsulací za mokra, jako rozvoíňovadlo, jako tabletová kluzná látkaůinidlo snižující přilnavost a jako ředící přísada v kapslích. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná v několika třídách podle velikosti Částic s rozdílnými vlastnosti, např. Avicel®- PH 101 a 102. Sodná sůl karboxycclulózy je připravována působením monochloroctanu sodného na alkalizovanou celulózu. Je to bílý až slabě žlutý, hygroskopický prášek nebo granulovaný materiál. Je komerčně dostupný ve velkém množství variant co do rozsahu substituce, viskozity, velikosti částic a pod. Sodná sůl karboxycclulózy je dobře známa jako suspenzní a/nebo viskozitu zvyšující činidlo a jako pojivo pro mokrou granulaci. Zesífovaný produkt je používán jako rozvoíňovadlo. Ve vodě dispergovatelné celulózy jsou koloidnínri formami míkrokrystalické celulózy, připravené chemickou depolymerizací vysoce čištěné dřeviny, kde jsou původní krystalická místa vláken kombinována se sodnou solí karboxycelulózy a sušeny sprejováním. Koloidní celulózy nacházejí také Širokc využití jako farmaceutické nebo kosmetické nosiče, např. jako olej ve vodě emulgátory, stabilizátory emulzí nebo pěn, suspenzní činidla ve farmaceutických suspenzích (připravených k použití nebo jako ředitelné suspenze) a jako zahušfovací činidla. Sodná sůl karboxycelulózy zlepšuje pojivové vlastnosti a plasticitu hmoty, která jc vytlačována. Proto jsou celulózy dispergovatelné ve vodě také považovány za vynikající nosiče v kompozicích, které jsou připravovány granulací za mokra a následným vytlačováním a tvarováním. Ve vodě dispergovatelné celulózy tak mohou být výhodně použity pro přípravu kompozic, které vykazují trvalé uvolňování aktivní složky. Čtyři druhy těchto celulóz jsou dostupné komerčně pod obchodními názvy Avicel® RC-501 (obsahující 7,1 - 11,9% sodné soli karboxymethylcelulózy), Avicel®! RC-581 (obsahující 8,3-13,8% sodné soli karboxymethylcelulózy), Avicel® RC-591 (obsahující 8,3-13,8% sodné soli karboxymethylcelulózy) a Avicel® CL-611 (obsahující 11.3-18,8% sodné soli karboxymethylcelulózy). Všechny typy jsou hygroskopické prášky, které jsou nerozpustné v organických rozpouštědlech a zředěných kyselinách a částečně rozpustné jak ve zředěných alkáliích, tak ve vodě (v důsledku přítomnosti sodné soli karboxymethylcelulózy). Z hlediska * · « · · ··· ·· · · výše zmíněných \laslností je překvapující, že všechny čtyři typy mohou být použity pro přípravu granulátu podle předmětného vynálezu a umožňují přípravu rychle se rozvolňujících kompozic, které rychle uvolňují aktivní složku. Z výše uvedených typů je přednostně používán Avicel® RC-581. Nejvýhodněji je do granulátu inkorporován Avicel® RC-591. Ve vodě dispergovatelné celulózy mohou být použity v množství až do 15 hmot.% (založeno na hmotnosti aktivní složky). Přednostně jsou však zmíněné celulózy používány v koncentraci mezi 1 a 7,5 lunot.%, nejvýhodněji pak v koncentračním rozsahu 2-5 hmot.%. Všechny poměry' jsou založeny na hmotnosti aktivní složky. Podle zkušenosti autorů předmětného vynálezu příprava granulátu z aktivní složky a odpovídajícího množství mikrokrystalické celulózy, respektive sodné soli karboxymethylcclulózy, překvapivě nevedla ke vzniku rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných směsí.
Aktivní látky, které jsou inkorporovány do granulátu, mají rozpustnost ve vodě l:>10 při pokojové teplotě, přednostně však rozpustnost 1 :>100. Výhodný je tento postup u léčiv, která musí být podávána ve velkých dávkách aby byla efektivní. Příkladem takových léčiv jsou obecně atimikrobiální látky, vybrané ze skupiny beta-laktamových sloučenin jako jsou peniciliny (amoxicilin, ampieilin) a cefalosporiny (cefaclor); skupiny ntakrolidů, jako jsou erytromycin a josamycin; skupiny sulfonamidů, jako je sulfamethoxazol; skupiny hydroxychinolonů a chinolonů, jako je ciprotloxacin; skupiny imidazolů a nitroimídazolů, jako je mctronidazol a tmidazol·, a různé jiné látky, jako je nalidixová kyselina a nitrofurantoin. Rovněž další léčiva, která nepatři mezi antimikrobiálni látky, mohou být úspěšně granulována na základě předmětného vynálezu: antacida jako je hydrotalcit, analgetika a protizánětlivá léčiva, jako je ibuprofen, acctaminofen a acetylsalicylová kyselina, antidiabetika, jako je tolbutamid, antimalarika jako je amodiachin hydrochlorid, antituberkulotika, jako je rifampicin, antikonvulsiva, jako je carbamazepin a antiparkinsonika, jako je levodopa. Aktivní ingrediencí nemusí být léčivo, ale také sloučeniny, které jsou schopné zvýšit účinnost léčiva, jsou-li podávány společně s léčivem (buď simultánně nebo následně). Příkladem takovéto látky jc inhibitor beta-laktamázy, jako je klavulová kyselina nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, která zlepšuje účinnost beta-laktamových antibiotik. Vysoký obsah aktivní ingredience v granulátu také umožňuje kombinovat aktivní složky, jakou jsou léčiva, vtom šatném granulátu, nevznikají-li žádné výhrady co do jejich kompatibility.
Granuláty jsou podle předmětného vynálezu připravovány konvenční metodou mokré granulace, například podle I.M.Jalala a kol. Přednostně je aktivní složka smíchána s ve vodě dispcrgovatelnou celulózou vc vhodném mixeru. Mixer může byl buď planetární, vysoko střižný nebo vysoko rychlostní. Doba míchání závisí na konkrétní použité aparatuře, Dále je přidávána voda nebo vodný roztok tak dlouho, dokud není materiál dostatečně zvlhčen. Tato operace může být uskutečněna buď v nádobě používané pro smíchání složek, anebo může být prášková směs převedena do granulátoru s fluidním ložem, kde je vodný roztok nastříkán na materiály. Použité množství vody může být v rozsahu 20 až 30 hmot.% (založeno na hmotnosti granulátu). Po částečném usušení je mokrá hmota převedena přes první síto a následně dále sušena v sušáku s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu mezi 40 a 60°C. Po usušení granulí na požadovanou vlhkost jsou granule převedeny přes druhé síto. Alternativně může být vlhká hmota převedena přímo do sušáku s fluidním ložem bez mokrého třídění. Po usušení granule přecházejí přes první a druhé síto. Je možno také použít síta tři.
Zatímco mnoho z výše uvedených aktivních ingrediencí má neuspokojivé přepravní vlastnosti, granule připravené podle předmětného vynálezu mají tyto vlastnosti dostatečné až dobré. Díky dobrému sypnému objemu a vhodnému Ilausnerovu poměru mohou být granule snadno zpracovány do kompozic. Chování granulí při rozvolňování a rozpouštění je také uspokojivé.
Granuláty připravené podle předmětného vynálezu jsou velice vhodné pro všestranné použití. Po přidání vhodných nosičů jako jsou lubrikanty, promotory tekutosti, anti-adherenty atd., mohou být granule rovněž plněny do kapslí a váčků. Kompozice založené na výše uvedeném granulátu obsahují granule v množství >80 hmot.%, aby byly získány kompozice s vysokými dávkami léčiva. V důsledku vysokého obsahu ingrediencí a limitovaného množství nosičů, potřebnému k získání rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic, může být velice výhodné přimíchat ke granulátu další aktivní složku, a to v případě, kdy je možno výhodně kombinovat léčiva nebo kombinovat léčivo s látkou zvyšující aktivitu léčiva. Rozumí se samo sebou, že granulát může být také inkorporován do dávkové formy s větším podílem nosičů. To může být velmi výhodné v případě, že je vyžadováno maskování chuti aktivní látkv.
Aby byly připraveny rychle se rozvolňující a rychle rozpustné kompozice, obsahující vysoké množství léčiva, je výhodné smíchat granulát s prvním a druhým rozvolňovadlem. Prvním rozvolňovadlem je přednostně celulózový produkt, kterým je buď mikrokrystalická celulóza (Avicel® PH 101, Aviccl® PH 102) nebo mikrojemná celulóza a nebo směs obou těchto látek. Druhým rozvolňovadlem může být škrob, jako je Star-X 1500, derivát škrobu,
I • -» t 9 9 · ft V « ··«··»» · » · · » · 9 · »« * * » · 9 9 1 · f * jako je škrobový glykolát sodný. Druhé rozvolňovadlo je přednostně vybíráno ze skupiny superrozvolňovadel, jako jsou zesítovaný polyvinylpyrrolidon a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Je výhodné přidat jak první, tak druhé rozvolňovadlo v množství v rozsahu přibližně od 2, např. 1,5 hmot.%, do S hmot.%, ncjvýhodnčji pak v rozsahu 3 - 6 hmot.% (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice). Poměr množství prvního a druhého rozvolňovadía ve směsi může být v rozsahu <4:1 do 1:4, přednostně je však v poměru 1:1. Kompozice mohou dále obsahovat příchutě, sladidla, jako jc sacharinová kyselina, její sodná sůl nebo aspartám, lubrikanty, jako je koloidní oxid křemičitý, stearová kyselina a její sůl. Přednostně jsou takovéto nosiče přidávány v množstvích menším než 4 hmot.% (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice).
Alternativně mohou být rychle se rozvolňující směsi připraveny ze dvou granulátů, obsahujících různé aktivní složky. Může také být výhodné připravit granulát z některých nosičů, které budou později přidány ke granulátu připravenému podle předmětného vynálezu. Například pomocí suché granulační metody může být výhodně připraven granulát z příchutí, sladidel a jednoho nebo obou rozvolňovadel. Granulát také může být smíchán s léčivem nebo s látkou, která zvyšuje aktivitu aktivní složky inkorporované do granule, jako je inhibitor beta-laktamázy v případě, že intra-granulovou aktivní ingrediencí je beta-laktamová sloučenina.
Rychlým rozvolnčním je míněno rozvolnění ve vodě při pokojové teplotě (20°C) s rozvolňovacím časem kratším než 2 minuty a nejlépe v čase kratším než 1 minuta. Pro vyhodnocení rozvolňovacího procesu je použita metoda podle European Pharmacopoeia, avšak s další modifikací pohybu (22 mm místo 55 mm), simulující situaci uživatele. Rychlé rozpouštění je definováno jako rozpuštění 95% léčiva ve vhodném rozpouštědle, např. jak je předepsáno v U.S. Pharmacopoeia 1995 pro každé jednotlivé léčivo, při 37°C po 30 minutách, Nejlépe 90% léčiva bylo rozpuštěno po 10 minutách (za stejných podmínek).
Kompozice podle předmětného vynálezu vykazují mnoho výhod. Studium bioekvivalence tablet obsahujících amoxieilin a cefalor připravených podle předmětného vynálezu, buď jako takových nebo po předchozím rozptýlení ve vodě, prokázalo výsledky ekvivalentní komerčně dostupným kompozicím. Dále byl redukován značný rozdíl v rozvotňovacích časech a rozpouštěcích rychlostech mezi kompozicemi, obsahujícími rozdílné medikamenty v podobném nosiči, který’ vykazují kompozice popsané Jalalem a kol. Při použití granulátu s vysokými dávkami léčiva bylo dosaženo značné redukce objemu lékové formy. Redukce objemu je žádaná jak z pohledu výroby, tak z hlediska manipulace a ·
V 9 9 * 9 9 4 ·
9« 9 99 49« <9 99 přijatelnosti pro pacienta. Výhody redukce objemu jsou mnohonásobné. Pacient může snadněji spolknout kompozici. Následkem toho se zvýší pacientova kompliance. Vzhledem k redukci množství použitých nosičů, je nová kompozice výhodná jak z ekonomického hlediska, a to značnou úsporou produkčních nákladů a snížením množství potřebného obalového materiálu, tak z hlediska životního prostředí, redukcí množství odpadů vyrobených např. z hliníku a póly vínylchloridu. které jako balící materiály nelze recyklovat.
Ačkoli předmětný vynález by! pro jasnost a porozumění popsán v detailech pomocí ilustrací a příkladů, těm s běžnými znalostmi v oblasti předmětného vynálezu bude zřejmé, že jisté změny a modifikace mohou být učiněny bez opuštění ducha a rozsahu připojených nároků.
Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
970 g eefaloru (jako monohvdrátu) a 30 g díspergovatclné celulózy (Avicel® RC591) byl míchány 5 minut v planetárním mixeru. Postupně bylo přidáno k této směsi asi 320 ml vody a míchání pokračovalo dalších 5 minut. Mokrý granulát byl sušen v sušárně s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu 50°C' a následně prosyt přes 1,00 mm a 0,630 mm síta.
Příklad 2
864 g granulátu, připraveného podle příkladu 1 bylo mícháno s 98 g směsi mikrokrystalické celulózy a zesilovaného polyvinylpyrrolidonu (1:1), příchutěmi a sladidly v TURBfJLA mixeru po dobu 10 minut. Poté byl přidán lubrikant a míchání pokračovalo další 3 minuty. Směs byla stlačena do tablet se střední hmotností 625 mg.
Získané tablety měly následující charakteristiky:
Drobí vost :<0.011%
Tvrdost :6.9 kP
Střední hmotnost tablet :627 mg
Rozvolňovací čas (ve vodě 20°C) :22 sekund
Rozpouštění :98% eefaloru rozpuštěno po 10 minutách :99% eefaloru rozpuštěno po 30 minutách
I
Příklad 3
Ccfalor monohydrát 524 mg
Dispergovatclná celulóza (Avicel® RC591) 15,7 mg
Mikrokrystalická celulóza 13,5 mg
Nízkosubslituovaná hydroxypropylcclulóza 13,5 mg
Příchuť 9,1 mg
Sladidlo 9,1 mg
Lubrikantv 9,2 mg
Granulát a tablety byli připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
Drobí vost
Tvrdost
Střední hmotnost tablet Rozvolňovací doba (ve vodě 20°C) Rozpouštění :<0,01% :7,4kP :597 mg :100 sekund :92% cefacloru rozpuštěno za 10 minut ;96% cefacloru rozpuštěno za 30 minut
Příklad 4
Amixicilin (jako trihydráí) | 86,9% |
Dispergovatelná celulóza (Avicel® RC591) | 2,6% |
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon | 3,8% |
Mikrokrystatická celulóza | 3,8% |
Příchutě | 1,6% |
Sladidlo | 1,0% |
Lubrikant | 0,4% |
4 4
Granulát a tablety byli připraveny z výše uvedených komponent metodou, popsanou v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky.
Rozvolňovací doba (ve vodě 20°C)
Rozpouštění
Střední hmotnost tablet
Tvrdost
Drobivost :48-50 sekund :98,5% amoxicilinu rozpuštěno za 30 minut : 1330 mg :20 kP :<0,01%
Příklad 5
Granulát a tablety byli připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z těch samýcli komponent, jako je uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však také substituován jiným léčivem, vybraným z bezvodcho ampicilinu, acetaminofenu, sulfamethoxazolu, ibuprofenu a ciprofloxacinit. Tablety připravené touto cestou měly následující charakteristiky:
léčivo | tvrdost fkP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C ís) | rozpouštění (% po 10 minutách) | rozpouštění (% po 30 minutách) |
amoxicilin trihydrát | 7,5 | 45 | 92,0 | 97,2 |
bezvodý ampicilin | 7,1 | 41 | 86,7 | 97,2 |
acetaminofen | 3,7 | 25 | 93,7 | 102,0 |
sulfamethoxazol | 7,3 | 36 | 66,9 | 86,2 (po 20 min.) |
ibuprofen | 5,5 | 54 | 98,0 | 101,8 |
ciprofloxacin | 6,0 | 32 | 95,9 | 99,3 |
Poznámka: rozpouštění všech tablet, s výjimkou těch, které obsahujících amoxicilin, bylo stanoveno metodami popsanými v USP '95.
Příkladů
Podobně jako v příkladu 5. granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z těch samých komponent, jako bylo uvedeno v příkladě 4. Amoxicilin trihydrát byl však nahrazen jiným léčivem vybraným z bezvodčho ampicilinu, sulíamethoxazolu. crytromycin ethylsukcinátu a ciprofloxacinu. Tablety získané touto cestou měly následující charakteristiky:
léčivo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C £sl | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C ω |
amoxicilin trihydrát | 10,4 | 47 | 14,7 | 47 |
bezvodý ampicitin | 10,6 | 40 | 15,4 | 59 |
sulfamethoxazol | 10,1 | 57 | 13,8 | 66 |
erytromycin ethylsukcinát | 10,6 | 67 | 13,9 | 111 |
ciprofloxacin | 9,1 | 34 | 14,1 | 65 |
Přiklad 7
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladě 4. Byl však použit jiný typ dispergovatelné celulózy. Připravené tablety mají následující charakteristiky:
typ disperqovatelné ceulózy | tvrdost fkP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
Avicei® RC-501 | 6,8 | 77 |
Avicel® RC-611 | 6,4 | 93 |
« * · · · 3 · · » • « 3 · · * · 4 » • ··«· * » ♦ · « ··· »3« • 4 · · · · «· · · · 3 · ·3
Příklad 8
Granulát (-amoxicilin trihydrát/ dispcrgovatelná celulóza (Avicel® RC581)98/2) Zcsíťovaný polyvinylpyiTolidon M ikrokry st al i cká c c 1 u lóza Příchutě
Sladidla
89,6%
3,9% 3,9% 1,6% 1,0%
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety vykázaly rozvolňovací čas ve vodě při 20°C 92 sekund. Tablety měly tvrdost 7 kP.
Příklad 9
Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® RC581)97/3) 84,75%
Zesíťovaný pylyvinylpyrrolidon 4,0%
Mikrokrystalická celulóza 11,0%
Lubrikant 0,25%
Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
6 | 102 |
12 | 120 |
18 | 140 |
Příklad 10
Granulát (=amoxicílin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avícel® RC581 )96/4) 84,0% Zesíťovaný póly vinyl pyrrolidon 4,0%
Mikrokrystalická celulóza 8,7%
Lubrikant 3,3%
Granulát a tablety byl připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
5 | 94 |
9 | 90 |
15 | 115 |
Příklad 11
Granulát (= amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Aviccl® RC581 )92/8) 89,3 %
Zesíťovaný polyvinylpyrrolidon 4,0 %
Mikrokiystalická celulóza 6,4 %
Lubrikant 0,2 %
Granulát a tablety byly připraveny postupy, popsanými v příkladech 1 a 2. Takto získané tablety mely rozvolňovací čas ve vodě 20°C 80 sekund. Pozorovaná tvrdost byla 6 kP.
Příklad 12
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 z komponent uvedených v příkladu 4. Pouze poměr amoxicilin trihydrátu a dispergovatelné celulózy (Avicel® RC-591) v granulátu byl proměnný. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
poměr amoxicilin trihydrát/diperqovatelná celulóza (Avicel® RC-591) | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
95/5 | 7,3 | 77 |
Q9 Γ/7 n 1— | \J/ 1 j | 7,1 | 87 |
85/15 | 6,5 | 127 |
Přiklad 1 3
Granulát (=amoxicilin trihydrát/ dispergovatelná celulóza (Avicel® R.C591 )95/5) 84,1%
Zesítbvaný póly viny lpyrrolidon 6,3%
Mikrokrystalická celulóza 6,3%
Příchutě 1,6%
Sladidlo 1,0%
Lubrikant 0,7%
Granulát a tablety byly připraveny metodami, popsanými v příkladech I a 2 z výše uvedených komponent. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
7 | 52-56 |
11 | 56-61 |
18 | 58-62 |
Příklad 14
První granulát byl připraven z 300 mg amoxicilin trihydrátu a dispergovatelná celulózy (Avicel® RC-591) metodou popsanou v příkladě 1. Druhý granulát byl připraven smícháním
ΦΦΦ φφφ φφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φ φ · φ φ · φ φ φ φ φ · φ φφ · · φ φφ φφ mikrokrystalické celulózy (59,5 hmot.%), příchutí (23,3 hmot.%) a sladidla (5,5 hmot.%), následným stlačením směsi do tablet s tvrdostí 1,5-2 kP a rozdrcením tablet pomocí oscilačního Frewitt granulátoru. První a druhý granulát byly smíchány. Následně byl přimíšen zesít ováný polyvinylpyrrolidon a lubrikant. Stlačením takto vzniklé směsi byly připraveny tablety, které měly následující charakteristiky:
Složení tablet | % | % | % | % |
granulát 1 | 79,6 | 84,6 | 89,5 | 94,5 |
granulát 2 | 12,5 | 9,4 | 6,4 | 3,1 |
zesíťovaný polyvinylpyrrolidon | 7,4 | 5,6 | 3,8 | 1,9 |
lubrikant | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 0,5 |
vlastnosti tablet | ||||
tvrdost (kP) | 5,0 | 7,3 | 7,5 | 6,8 |
rozvolňovací čas ve vodě 20°C | 31,8 | 43,8 | 45,0 | 92,3 |
Příklad 15
Granulát a tablety byl připraveny metodami, popsanými v příkladech 1 a 2 /komponent uvedených v příklade 4. Pouze druhé extragranulární rozvolňovadlo bylo nahrazeno jiným rozvolňovadlcm. vybraným ze škrobu (Star-X I500R), sodné soli škrobového glykolátu, nízko substituované celulózy a kukuřičného škrobu. Takto získané tablety měly následující charakteristiky:
druhé extraqranulární rozvolňovadlo | tvrdost (kP) | rozvolňovací čas ve vodě 20°C (s) |
škrob (Star-X 1500®) | 5,8 | 73 |
škrob glykolát sodný | 4,8 | 124 |
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza | 5,1 | 53 |
kukuřičný škrob | 5,9 | 71 |
• • ·
Claims (9)
- Patentové nároky1. Granulát, obsahující aktivní složku, která má rozpustnost ve vodě 1 :> 10, ve směsi s ve vodě dispcrgovatelnou celulózou, kterou je mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelná celulóza je přítomna v množství <15 hmot.% (poměry jsou založeny na hmotnosti aktivní složky).
- 2. Granulát podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1 - 7,5 hmot.% ve vodě dispergovatelné celulózy.
- 3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2-5 hmot. % ve vodě dispergovatelné celulózy.
- 4. Granulát podle nároků 1 - 3, vyznačující se tím, že ve vodě dispcrgovatelnou celulózou je Aviccl® RC-591.
- 5. Granulát podle kteréhokoli z nároků 1 - 4. vyznačující se tím, že byl připraven konvenční granulací za mokra.
- 6. Rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice, obsahující alespoň jeden granulát podle kteréhokoli z nároků 1 - 5 ve směsi s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči a léčivem nebo látkou, zvyšující aktivitu aktivní ingredience inkorporovanč do granulátu.I
- 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jeden nebo více granulátů podle kteréhokoli z návrhů I - 5 jsou přítomny v celkovém množství >80 hmot.%, vc směsi s 2 - 8 hmot.% prvního rozvolňovacího činidla a 2 - 8 hmot.% druhého rozvolňovacího činidla (poměry jsou založeny na hmotnosti kompozice).
- 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že první rozvolňovací činidlo je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo směs obou a druhým rozvolňovacím činidlem je škrob nebo derivát škrobu, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon nebo nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza.♦ »*
- 9. Kompozice podle návrhů 7 a 8, vyznačující se tím. že první rozvolňovací činidlo a druhé rozvolňovací činidlo jsou přítomny v poměru 1:1.I
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96201829 | 1996-07-03 | ||
US08/770,421 US5837292A (en) | 1996-07-03 | 1996-12-20 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ699A3 true CZ699A3 (cs) | 1999-04-14 |
CZ295893B6 CZ295893B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=8224133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19996A CZ295893B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-06-19 | Granulát a rychle se rozvolňující a rychle rozpustná kompozice |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5837292A (cs) |
EP (1) | EP0910344B1 (cs) |
JP (1) | JP4159607B2 (cs) |
CN (1) | CN1131025C (cs) |
AR (1) | AR008252A1 (cs) |
AT (1) | ATE237314T1 (cs) |
AU (1) | AU731276B2 (cs) |
BG (1) | BG64114B1 (cs) |
BR (1) | BR9710181B1 (cs) |
CA (1) | CA2258841C (cs) |
CO (1) | CO4890859A1 (cs) |
CZ (1) | CZ295893B6 (cs) |
DE (1) | DE69720995T2 (cs) |
DK (1) | DK0910344T3 (cs) |
EA (1) | EA001537B1 (cs) |
EG (1) | EG23814A (cs) |
ES (1) | ES2197351T3 (cs) |
HK (1) | HK1021511A1 (cs) |
HU (1) | HU225115B1 (cs) |
ID (1) | ID17128A (cs) |
IL (1) | IL127364A (cs) |
JO (1) | JO1969B1 (cs) |
MY (1) | MY116124A (cs) |
NO (1) | NO320767B1 (cs) |
NZ (1) | NZ333247A (cs) |
PE (1) | PE89798A1 (cs) |
PL (1) | PL188235B1 (cs) |
PT (1) | PT910344E (cs) |
SI (1) | SI0910344T1 (cs) |
SK (1) | SK284175B6 (cs) |
TN (1) | TNSN97114A1 (cs) |
TR (1) | TR199802762T2 (cs) |
TW (1) | TW473392B (cs) |
UA (1) | UA61917C2 (cs) |
WO (1) | WO1998001114A1 (cs) |
ZA (1) | ZA975848B (cs) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
CA2328703C (en) | 1998-06-11 | 2007-10-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Delavirdine tablet formulation |
US20090060995A1 (en) * | 2005-01-13 | 2009-03-05 | Kamalinder Kaur Singh | Dispersible sustained release pharmaceutical compositions |
IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
AU4441899A (en) * | 1999-05-14 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
HU227070B1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production |
UY26615A1 (es) * | 2000-03-16 | 2001-10-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidor de la glucogeno fosforilasa. |
FR2816507B1 (fr) * | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
US6733781B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-05-11 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
CZ20032138A3 (cs) * | 2001-02-05 | 2005-03-16 | R. P. Scherer Technologies, Inc. | Způsoby a prostředky pro zeslabení chuti farmaceuticky aktivních činidel |
EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
JP2005517690A (ja) * | 2002-02-01 | 2005-06-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形 |
US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
EA200500213A1 (ru) * | 2002-07-16 | 2005-08-25 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Диспергируемые таблетки для орального назначения |
AU2003247023A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of dispersible tablet of cephalexin |
JP4702763B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2011-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | 結晶セルロースを含有する安定な錠剤 |
US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
JP5026077B2 (ja) * | 2003-09-12 | 2012-09-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | カルシウム受容体−活性化合物の急速溶解処方 |
US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
JP5201819B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2013-06-05 | エスエス製薬株式会社 | 固形組成物 |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
JP5637624B2 (ja) * | 2009-02-12 | 2014-12-10 | 富士化学工業株式会社 | 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物 |
WO2011152808A1 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Formulation comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
CN101912373B (zh) * | 2010-08-24 | 2012-01-04 | 北京京丰制药有限公司 | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 |
WO2013151517A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Mahmut Bilgic | Tablet formulations comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
JP2015063521A (ja) * | 2013-09-02 | 2015-04-09 | 科研製薬株式会社 | 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法 |
JP6566934B2 (ja) * | 2014-04-21 | 2019-08-28 | 株式会社ダイセル | 微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物 |
CN110051639B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-08-31 | 河北嘉迈医药科技有限公司 | 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
BE795766A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules |
DE2259646C2 (de) * | 1972-12-06 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
JPS58403B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | L− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ |
NL184308C (nl) * | 1975-07-24 | 1989-06-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Werkwijze voor het bereiden van l-ascorbienzuurgranules. |
GB1560475A (en) * | 1975-10-11 | 1980-02-06 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical formulation |
GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
HU187215B (en) * | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
EP0200252B1 (en) * | 1985-05-02 | 1999-03-10 | Yamanouchi Europe B.V. | Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
ES2060737T3 (es) * | 1988-02-25 | 1994-12-01 | Yamanouchi Europ Bv | Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico. |
US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
DE4122217C2 (de) * | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
-
1996
- 1996-12-20 US US08/770,421 patent/US5837292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 AU AU33421/97A patent/AU731276B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 AT AT97929241T patent/ATE237314T1/de active
- 1997-06-19 CA CA002258841A patent/CA2258841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 IL IL12736497A patent/IL127364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 SK SK1767-98A patent/SK284175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 EA EA199900075A patent/EA001537B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 UA UA99020610A patent/UA61917C2/uk unknown
- 1997-06-19 DK DK97929241T patent/DK0910344T3/da active
- 1997-06-19 TR TR1998/02762T patent/TR199802762T2/xx unknown
- 1997-06-19 SI SI9730487T patent/SI0910344T1/xx unknown
- 1997-06-19 PL PL97330958A patent/PL188235B1/pl unknown
- 1997-06-19 CN CN97196057A patent/CN1131025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 JP JP50470198A patent/JP4159607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 DE DE69720995T patent/DE69720995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 BR BRPI9710181-8A patent/BR9710181B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 EP EP97929241A patent/EP0910344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 NZ NZ333247A patent/NZ333247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 ES ES97929241T patent/ES2197351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CZ CZ19996A patent/CZ295893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HU HU9903308A patent/HU225115B1/hu unknown
- 1997-06-19 WO PCT/EP1997/003250 patent/WO1998001114A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 PT PT97929241T patent/PT910344E/pt unknown
- 1997-06-24 TW TW086108821A patent/TW473392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 JO JO19971969A patent/JO1969B1/en active
- 1997-06-30 ID IDP972281A patent/ID17128A/id unknown
- 1997-07-01 MY MYPI97002981A patent/MY116124A/en unknown
- 1997-07-01 AR ARP970102930A patent/AR008252A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-01 TN TNTNSN97114A patent/TNSN97114A1/fr unknown
- 1997-07-01 PE PE1997000563A patent/PE89798A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 ZA ZA975848A patent/ZA975848B/xx unknown
- 1997-07-02 EG EG62397A patent/EG23814A/xx active
- 1997-07-03 CO CO97037091A patent/CO4890859A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986157A patent/NO320767B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 BG BG103047A patent/BG64114B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-28 HK HK00100533A patent/HK1021511A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ699A3 (cs) | Granulát pro přípravu rychle se rozvolňujících a rychle rozpustných kompozic s vysokým obsahem léčiva | |
SK282594B6 (sk) | Spôsob prípravy tabletkového prípravku | |
JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
US20040197402A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
KR20090092288A (ko) | 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 | |
AU759517B2 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
CZ293718B6 (cs) | Způsob přípravy granulátu obsahujícího orálně účinné beta-laktamové antibiotikum a orální dávkovací forma obsahující orálně účinné beta-laktamové antibiotikum | |
EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
JPH10504295A (ja) | 医薬処方 | |
SK50442006A3 (sk) | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu | |
WO2010026597A1 (en) | Oral dosage forms of linezolid and processes for their preparation | |
CA2445606A1 (en) | Taste masking pharmaceutical composition | |
KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
WO2008015686A1 (en) | Stable multiparticulate formulations of didanosine | |
CN101119712A (zh) | 包含环氧合酶-2抑制剂的口服药物及其制备方法 | |
NZ528766A (en) | Taste masking pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170619 |