PL188235B1

PL188235B1 - Granulat do wytwarzania szybko dezintegrującej się i szybko rozpuszczającej się kompozycji oraz kompozycja ulegająca szybkiej dezintegracji i szybkiemu rozpuszczaniu

Info

Publication number: PL188235B1
Application number: PL97330958A
Authority: PL
Inventors: Bernardus Leonardus Johannes Dijkgraaf; Aart Mühlenbruch
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2004-12-31
Also published as: JP4159607B2; IL127364A0; BR9710181B1; UA61917C2; ATE237314T1; EG23814A; CN1224348A; SI0910344T1; ID17128A; HUP9903308A3; CZ699A3; EP0910344A1; AU731276B2; AR008252A1; HUP9903308A2; IL127364A; HK1021511A1; AU3342197A; BR9710181A; EA199900075A1

Abstract

1. Granulat do wytwarzania szybko dezintegrujacej sie i szybko rozpuszczajacej sie kompozycji, zawierajacy aktywny skladnik, o rozpuszczalnosci w wodzie 1 : 10, w mie- szaninie z dyspergujaca w wodzie celuloza bedaca mikrokrystaliczna celuloza i sola so- dowa karboksymetylocelulozy znamienny tym, ze dyspergujaca w wodzie celuloza wy- stepuje w ilosci <15% wagowych, przy czym procenty podano w przeliczeniu na mase aktywnego skladnika. 6. Kompozycja ulegajaca szybkiej dezintegracji i szybkiemu rozpuszczaniu, zna- mienna tym, ze zawiera co najmniej jeden granulat okreslony w zastrz. 1 w mieszaninie z pierwsza substancja dezintegrujaca i druga substancja dezintegrujaca oraz farmaceu- tycznie dopuszczalna zaróbke i ewentualnie lek lub zwiazek wzmagajacy aktywnosc skladnika aktywnego wprowadzonego do granulatu. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest granulat zawierający aktywny składnik o rozpuszczalności w wodzie 1:>10, w mieszaninie z dyspergującą w wodzie celulozą i ulegające szybkiej dezintegracji i rozpuszczeniu kompozycje, zawierające ten granulat.

Podstawa wynalazku

Jest sprawą dobrze znaną że w efektywnym leczeniu chorób może wystąpić konieczność podawania leków w dużych dawkach, a zwłaszcza związków o działaniu przeciwbakteryjnym. Występuje ponadto potrzeba zmniejszenia częstości dawkowania z 4 lub 3 razy dziennie do dwóch lub jednokrotnego w celu zwiększenia podatności pacjenta. Dzienna dawka leku może zatem zostać podzielona na 1 lub 2 zamiast 3 lub 4 dawek, co oznacza, że musi zwiększyć się ilość leku przypadająca na dawkę. Pewne leki, zależnie od ich siły i właściwości farmakokinetycznych można odpowiednio wprowadzać do tzw. preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu. Inne leki, takie jak np. amoksycylina, zapewniają zapewne najlepszą biodostępność gdy wprowadzone są do kompozycji posiadających tylko natychmiast uwalniany

188 235 aktywny składnik (Scand. J. Gastroentererol. (1996) 31(1), str. 49-53). Choć nie jest dla pacjenta wygodne branie w tym samym czasie dwóch lub więcej małych preparatów zawierających ten sam lek zamiast jednego dużego preparatu, zwłaszcza dla starszych, którzy zazwyczaj biorą wiele leków, to zawsze występuje zapotrzebowanie na takie łatwe do połykania formy dawkujące, które zawierają maksymalną ilość leku i minimalną ilość rozczynników i jeszcze posiadających właściwości ulegania szybkiej dezyntegracji i szybkiego rozpuszczania. W celu zrealizowania takich form dawkujących przedsięwzięto do lat siedemdziesiątych liczne próby lecz okazuje się, że osiągnięte kompozycje i metody wytwarzania można stosować tylko do niektórych wybranych leków.

I.M. Jalal i in. w J. Pharm Sci (1972) 61:9, str. 1466-1467, ujawniają tabletki zawierające 80% leku będącego wodorotlenkiem magnezu, sulfadiazyną lub acetaminofenem z dodatkiem 20% substancji wiążącej występującej pod nazwą Avicel® RC581 (mikrokrystaliczna celuloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy). Tabletki wytworzono przez zmieszanie leku i tej substancji wiążącej, zgranululowanie mieszanki z wodą, wysuszenie granulek i sprasowanie tej masy na tabletki. Czasy dezyntegracji zmieniały się od 0,8 minuty (wodorotlenek magnezu) do 3,5 minuty (sulfadiazyna). Zgodnie z obecnym doświadczeniem współtwórców wynalazku stało się jasne, że wyniki w dużej mierze zależą od właściwości leku: np. gdy stosowano powyższą metodę do otrzymywania tabletek zawierających 80% wagowych trihydratu amoksycyliny, zaobserwowano czas dezyntegracji 12,5 minuty, tabletki zawierające ibuprofen ulegały dezyntegracji po czasie powyżej 5 minut a tabletki zawierające sulfametoksazol potrzebowały 35 minut do dezyntegracji w wodzie. Wyniki otrzymane metodą Jalala dla sulfadiazyny i acetaminofenu, współtwórcy wynalazku mogli powtórzyć raczej z powodzeniem.

O'Connor i in., w Drug Devel. Ind. Pharm (1985) 11(9 & 10) str. 1837-1857 oszacowali zarys uwalniania leku in vitro dla niepowłekanych tabletek, składających się z różnych leków i rozcieńczalników (mikrokrystaliczna celuloza i dwa rodzaje dyspergującej w wodzie celulozy) w różnych stosunkach i wytworzonych na drodze granulowania na mokro i późniejszego wytłaczania i nadania kształtu kulistego. Jednakże, w ogóle nie zaobserwowano szybkiego rozpuszczania.

G. Barato i in. w Labo-Pharma (1984) 32, no 342 str. 401-403 opisują granulaty składające się z dużej ilości leku o rozpuszczalności w wodzie 1:> 10, karboksymetylocelulozy i poliwinylopirolidonu i wytworzonych typową metodą granulowania na mokro. Opisano, że tabletki otrzymane z tego granulatu ulegały dezyntegracji dopiero po 13 minutach.

W opisie DE-4310963 ujawniono wytwarzanie rzekomo szybko uwalniających tabletek chlorowodorku propafenonu. Zgodnie z fig. 7, procent uwalniania aktywnego składnika po 30 minutach wynosił tylko 10%.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4911921 ujawniono tabletki zawierające dużą dawkę ibuprofenu. Tabletki można wytwarzać typową metodą granulowania na mokro leku, substancji wiążącej i granulowania na mokro środka wiążącego. Chociaż można osiągnąć szybkie uwalnianie aktywnego składnika, to tabletki nie ulegały szybkiemu dezyntegracji.

A.A. Chalmers i in. w J. Pharm, Pharmac. (1976) 28, str. 234-238, ujawniają preparaty w tabletkach zawierające dużą ilość (>90%) oksytetracykliny i ewentualnie wewnątrzkrystalicznej mikrokrystalicznej celulozy (7,2%) i/lub kwasu alginowego (2,7%). Tabletki wytworzono albo przez zbrylanie lub metodą granulowania na mokro stosując wodę lub 2,5% wagowo roztwór poliwinylopirolidonu w wodzie. Bardzo krótkie czasy dezyntegracji można było osiągnąć dla tabletek wytwarzanych tylko przez zbrylanie, również pod warunkiem, że w granulacie znajdował się kwas alginowy. Gdy te metody zastosowano np. do amoksycyliny, będącej także antybiotykiem, nie otrzymano tabletek ulegających szybkiej dezyntegracji.

Opis patentowy GB 1560475 ujawnia tabletki zawierające powyżej 90% wagowych aktywnej przy podawaniu doustnym cefalosporyny i w konsekwencji poniżej 10% wagowych rozczynników (substancja wiążąca, substancja dezyntegrująca i środek smarny). Tabletki można wytwarzać przez zmieszanie cefalosporyny i rozczynników i następnie przez sprasowanie mieszaniny, lecz korzystnie tabletki wytwarza się przez rozpuszczenie lub zdyspergowanie substancji wiążącej w wodzie lub odpowiednim organicznym rozpuszczalniku i użyciu

188 235 tej cieczy do granulowania cefalosporyny. Osuszone granulki miesza się następnie z substancją dezyntegrującą i środkiem smarnym i prasuje na tabletki. Jednakże, czas dezyntegracji takich tabletek zmierzony w destylowanej wodzie w temperaturze 37°C wynosił od 2 do 13 minut.

Opis DE-2259646 ujawnia tabletki zawierające około 90% związku cefalosporyny i około 10% rozczynników (krystaliczna celuloza, ultraamylopektyna i środek smarny). Tabletki wytwarza się przez zmieszanie powyższych składników, przygotowanie suchego granulatu i sprasowanie tak uzyskanych granulek na tabletki. Stwierdzono, że tabletki ulegają dezyntegracji w sztucznym soku żołądkowym w temperaturze 37°C w ciągu 3 minut.

Opis EP-0200252 ujawnia tabletki zawierające 80-98% mieszaniny składającej się z trymetoprymu lub jego soli i sulfonamidu lub jego soli w stosunku pomiędzy 1:20 a 20:1 oraz jonowymiennego związku typu sztucznej żywicy takiej jak Amberlite® IRP 88. Tabletki wytwarza się metodą granulowania na mokro stosując roztwór zawierający granulowany na mokro środek wiążący w etanolu lub mieszaninie etanolu i wody. Wskazano, że czasy dezyntegracji wynosiły na ogól poniżej 1 minuty lecz zalecenia tego zgłoszenia nie dały się zastosować do innych leków lub kombinacji leków.

Metodę wytwarzania dającą się na ogół zastosować do różnych leków o rozpuszczalności w wodzie poniżej 10%, ujawnia opis EP-0330284-B. Lek miesza się z 20-100% wagowych celulozy, będącej mikrokrystaliczną celulozą, mikrorozdrobnioną celulozą lub ich mieszaniną i granuluje się stosując roztwór wodny zawierający do 0,5% wagowych granulowanego na mokro środka wiążącego, wszystkie procenty podano w przeliczeniu na masę aktywnego składnika. Po wysuszeniu i przesianiu, granulki można mieszać z odpowiednimi rozczynnikami takimi jak substancje dezyntegrujące, środki smarne i środki smakowe, z wytworzeniem tabletek ulegających szybkiej dezyntegracji. Specyficzny przykład tego typu ujawnia opis EP-0281200-B, w którym wskazano tabletki ulegające szybkiej dezyntegracji, zawierające amfoteryczny beta-laktam jako antybiotyk, 24-70% wagowych pierwszej substancji dezyntegrującej, którą jest mikrokrystaliczna celuloza i/lub mikrorozdrobnioną celuloza oraz drugą substancję dezyntegrującą. Wskazano, że czasy dezyntegracji wynosiły na ogół do jednej minuty. Biodostępność np. trihydratu amoksycyliny okazała się tak dobra jak dostępnej w handlu zawiesiny i była niezależna od sposobu podawania tabletki (jako zawiesina po dezyntegracji tabletki w wodzie lub jako połknięta tabletka). Jednakże, zgodnie z obecnym doświadczeniem współtwórców wynalazku, ta metoda nie wydaje się stosowna do wytwarzania ulegających szybkiej dezyntegracji i szybkiemu rozpuszczaniu tabletek, zawierających większa ilość aktywnego składnika i w konsekwencji znacznie mniejszą ilość celulozowego produktu.

Opis WO 92/19227 ujawnia preparaty w formie tabletek o dużej zawartości leku. Tabletki wytworzono metodami prasowania na sucho, włącznie z wytwarzaniem granulatu. Chociaż można otrzymać tabletki wyraźnie ulegające szybkiej dezyntegracji, to nie wskazano jasno, której metody użyto do potwierdzenia i które wymagania zostały spełnione. Nie przedstawiono wyników badań rozpuszczania.

Problemem do rozwiązania w niniejszym wynalazku było opracowanie kompozycji lub sposobu wytwarzania, który mógłby zostać zastosowany do wszystkich rodzajów aktywnych składników o rozpuszczalności w wodzie poniżej 10%, w celu uzyskania ulegających szybkiej dezyntegracji i szybkiemu rozpuszczaniu kompozycji, zawierających dużą ilość aktywnego składnika, z jednoczesnym zastosowaniem typowego wyposażenia produkcyjnego.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest granulat zawierający aktywny składnik o rozpuszczalności w wodzie 1 :>10, w mieszaninie z <15% wagowych, najkorzystniej 2-5% wagowych, dyspergującej w wodzie celulozy, procenty podano w przeliczeniu na masę tego aktywnego składnika.

Innym przedmiotem niniejszego wynalazku są zawierające ten granulat kompozycje ulegające szybkiej dezintegracji i szybkiemu rozpuszczaniu.

Zgodnie z wynalazkiem, granulat do wytwarzania szybko dezintegrującej się i szybko rozpuszczającej się kompozycji, zawierający aktywny składnik, o rozpuszczalności w wodzie 1:> 10, w mieszaninie z dyspergującą w wodzie celulozą będącą mikrokrystaliczną celulozą i solą sodową karboksymetylocelulozy charakteryzuje się tym, że dyspergująca w wodzie ce188 235 luloza występuje w ilości <15% wagowych, przy czym procenty podano w przeliczeniu na masę aktywnego składnika, a kompozycja ulegająca szybkiej dezintegracji i szybkiemu rozpuszczaniu, charakteryzująca się tym, że zawiera co najmniej jeden granulat określony poprzednio w mie-szaninic z pierwszą substancją dezintegrującą i drugą substancją dezintegrującą oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i ewentualnie lek lub związek wzmagający aktywność składnika aktywnego wprowadzonego do granulatu.

Stwierdzono, że przez wytworzenie mieszanki aktywnego składnika o rozpuszczalności w wodzie 1:> 10, w mieszaninie z <15% wagowych dyspergującej w wodzie celulozy, przy czym procent podano w przeliczeniu na masę aktywnego składnika, granulowanie tej mieszanki z wo-dąlub roztworem wodnym i późniejsze wysuszenie wilgotnego granulatu, otrzymuje się granulat, który można korzystnie stosować do wytwarzania kompozycji ulegających szybkiej dezyntegracji i szybkiemu rozpuszczaniu.

Stosowana dyspergująca w wodzie celuloza jest także znana jako „mikrokrystaliczna celuloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy”, np. z Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki /Receptura państwowa. Mikrokrystaliczna celuloza jest częściowo oczyszczoną, zdepolimeryzowaną postacią a-celulozy, otrzymaną przez poddanie pulpy po chodzącej z włóknistego materiału roślinnego działaniu rozcieńczonych roztworów kwasu mineralnego. Kwas atakuje głównie mniej uporządkowane lub amorficzne obszary polimerycznego łańcucha celulozy, wystawiając tym samym na działanie i uwalniając miejsca krystaliczne, które tworzą krystaliczne agregaty celulozy. Mieszaninę reakcyjną przemywa się w celu usunięcia zdegradowanych produktów ubocznych, uzyskany wilgotny placek filtracyjny uwalnia się od wody i poddaje się suszeniu rozpryskowemu z wytworzeniem suchych, porowatych cząstek o szerokim rozkładzie wymiaru. Mikrokrystaliczna celuloza jest białym, bez zapachu, bez smaku, względnie łatwo płynącym proszkiem, nierozpuszczalnym w wodzie, organicznych rozpuszczalnikach, rozcieńczonych alkaliach i rozcieńczonych kwasach. Znajduje szerokie zastosowanie jako farmaceutyczny rozczynnik, np. jako substancja wiążąca/rozcieńczalnik przy wytwarzaniu tabletek przez bezpośrednie prasowanie i granulowania na mokro, jako substancja dezyntegrująca tabletki, jako środek poślizgowy przeciw przyleganiu tabletki i jako rozcieńczalnik kapsułki. Mikrokrystaliczna celuloza dostępna jest w handlu w różnych gradacjach wymiaru cząstek o różnych właściwościach, jak np. Avicel® PH 101 i 102. Sól sodową karboksymetylocelulozy otrzymuje się działając monochlorooctanem sodu na alkalizowaną celulozę. Jest ona białym do słabo żółtym, bezbarwnym, higroskopijnym proszkiem lub granulowaną substancją i jest dostępna w handlu w wielu różnych klasach z punktu widzenia stopnia podstawienia, lepkości, wymiaru cząstek itp. Jest dobrze znana jako środek zawieszający i/lub zwiększający lepkość i granulowany na mokro środek wiążący. Usieciowany produkt znajduje zastosowanie jako substancja dezyntegrująca tabletki. Dyspergujące w wodzie celulozy są koloidalnymi postaciami mikrokrystalicznej celulozy, otrzymywanej na drodze chemicznej depolimeryzacji starannie oczyszczonego ścieru drzewnego, a pierwotnie krystaliczne obszary włókien łączą się z solą sodową karboksymetylocelulozy i poddawane są suszeniu rozpryskowemu. Znajdują one również szerokie za stosowanie jako farmaceutyczny i kosmetyczny rozczynnik, np. jako emulgator typu olej w wodzie, emulsja lub stabilizator pienienia, jako środek zawieszający w zawiesinach farmaceutycznych (gotowych jak i dających się odtworzyć zawiesinach) i jako środek zagęszczający. Dyspergujące w wodzie celulozy uważa się także jako doskonałe rozczynniki w kompozycjach, które wytwarza się przez granulowanie na mokro i późniejsze wytłaczanie i nadanie kształtu kulistego, a to z uwagi na fakt, że sól sodowa karboksymetylocelulozy poprawia własności wiążące i plastyczność wytłaczanej masy. Rozpuszczalne w wodzie celulozy można zatem korzystnie stosować do wytwarzania kompozycji 0 przedłużonym uwalnianiu aktywnego składnika. Cztery typy tych celuloz dostępne są na rynku pod na zwami handlowymi Avicel® RC-501 (zawierający 7,1-11,9% soli sodowej karboksylmetylocelulozy), Avicel® RC-581 (zawierający 8,3-13,8% soli sodowej karboksymetylocelulozy), Avicel® RC-591 (zawierający 8,3-13,8% soli sodowej karboksymetylocelulozy) i Avicel® CL-611 (zawierający 11,3-18,8% soli sodowej karboksymetylocelulozy). Wszystkie typy są higroskopijnymi proszkami, nierozpuszczalnymi w organicznych rozpuszczalnikach i rozcieńczonych kwasach i częściowo rozpuszczalne zarówno w rozcieńczonym ługu jak i wo6

188 235 dzie (gdyż jako składnik występuje sól sodowa karboksymetylocelulozy). W świetle wymienionych powyżej właściwości, zadziwiające jest, że wszystkie cztery typy można stosować do otrzymywania granulatu według wynalazku, który umożliwia wytwarzanie ulegających szybkiej dezyntegracji kompozycji z szybkim uwalnianiem aktywnego składnika. Spośród wymienionych wyżej typów korzystne jest stosowanie w granulacie produktu Avicel® RC 581 i najbardziej korzystne - Avicel® RC 591. Dyspergujące w wodzie celulozy można stosować w ilości aż do <15% wagowych, w przeliczeniu na masę aktywnego składnika, lecz korzystnie wymienioną celulozę stosuje się w stężeniu pomiędzy 1 i 7,5% wagowych i korzystniej w stężeniu w zakresie od 2 do 5% wagowych, wszystkie procenty podano w przeliczeniu na masę aktywnego składnika. Nieoczekiwanie, według doświadczenia współtwórców niniejszego wynalazku, wytwarzanie granulatu odpowiednio z aktywnego składnika i odpowiednich ilości mikrokrystalicznej celulozy i soli sodowej karboksymetylocelulozy, nie prowadzi do ulegających szybkiej dezyntegracji i szybkiemu rozpuszczaniu kompozycji.

Aktywne składniki przeznaczone do wprowadzenia do granulatu mają rozpuszczalność w wodzie 1:>10 w temperaturze pokojowej, lecz korzystnie rozpuszczalność wynosi 1:>100. Korzystnie, aktywny składnik jest lekiem, który musi być podawany w dużych dawkach aby był skuteczny. Przykładami takich leków są związki w ogólności o działaniu przeciwbakteryjnym, wybrane spośród takich związków beta-laktamowych jak penicyliny (amoksycylina, ampicylina) i cefalosporyny (cefaklor); grupa antybiotyków makrolidowych takich jak erytromycyna i jozamycyna; grupa sulfonamidów takich jak sulfametoksazol; grupa hydroksychinolonów i chinolonów takich jak cyprofloksacyna; grupa imidazoli i nitroimidazoli takich jak metronidazol i tynidazol; i różnych innych związków takich jak kwas nalidyksowy i nitrofurantoina. Jednakże inne leki, nie należące do związków o działaniu przeciwbakteryjnym, można także z powodzeniem granulować zgodnie z niniejszym wynalazkiem: środki zobojętniające kwas, takie jak hydrotalcyt, leki przeciwbólowe i przeciwzapalne takie jak ibuprofen, acetaminofen i kwas acetylosalicylowy, środki przeciwcukrzycowe takie jak tolbutamid, środki przeciwmalaryczne takie jak chlorowodorek amodiachiny, środki tuberkulostatyczne i tuberkulocydowe takie jak ryfampicyna, środki przeciwkonwulsyjne takie jak karbamazepina i środki dopaminoergiczne takie jak lewodopa. Alternatywnie aktywny składnik nie jest lekiem lecz związkiem, który wzmaga skuteczność leku przy współpodawaniu (albo jednocześnie albo w następstwie). Przykładem takiego związku jest inhibitor beta-laktamazy taki jak kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, wykazujący znaczne poprawienie skuteczności antybiotyku beta-laktamowego. Duża zawartość aktywnego składnika w granulacie umożliwia także łączenie aktywnych składników takich jak leki, w tym samym granulacie, jeśli nie ma obiekcji co do niekompatybilności.

Granulaty według niniejszego wynalazku wytwarza się zgodnie z typowymi metodami granulowania na mokro, np. według I.M. Jalala i in. Korzystnie, aktywny składnik i dyspergujące w wodzie celulozy miesza się w odpowiednim mieszalniku, takim jak mieszalnik planetarny, mieszalnik szybkotnący lub szybkoobrotowy. Czasy mieszania zależą od specyfiki użytego urządzenia. Następnie dodaje się wodę lub wodny roztwór aż do wystarczającego nawilżenia substancji. Można to przeprowadzać w mieszalniku użytym do mieszania składników lub alternatywnie, sproszkowaną mieszankę można przenieść do granulatora ze złożem fluidalnym, w którym roztwór wodny natryskuje się na substancje. Ilość stosowanej wody może wynosić od 20 do 30% wagowych, w przeliczeniu na masę granulatu. Po częściowym wysuszeniu, wilgotną masę przepuszcza się przez pierwsze sito i osusza się następnie w suszarce ze złożem fluidalnym przy wlotowej temperaturze powietrza pomiędzy 40 i 60°C. Po wysuszeniu granulek do wymaganej wilgotności, przepuszcza się je przez drugie sito. Alternatywnie, wilgotną masę przenosi się do suszarki ze złożem fluidalnym bez przesiewania na mokro. Po wysuszeniu, granulki przepuszcza się przez pierwsze i drugie sito i ewentualnie odpowiednio - trzecie sito.

Podczas gdy wiele spośród wymienionych wyżej aktywnych składników ma niezadowalające właściwości płynięcia, to granulaty według wynalazku mają dostatecznie dobre właściwości płynięcia. Z uwagi na dobrą objętość nasypową i właściwą wartość stosunku Hausnera

188 235 można je łatwo przetwarzać na kompozycje. Zdolność dezintegracji i rozpuszczania granulatów jest także zadowalająca.

Granulaty według wynalazku są bardzo wszechstronne pod względem zastosowań. Ewentualnie, po dodaniu odpowiednich rozczynników takich jak środki smarne, promotory płynięcia, środki przeciw przyleganiu, itp., granulaty można wprowadzać do kapsułek lub torebek. Kompozycje na bazie powyższego granulatu, korzystnie zawierają granulat w ilości >80% wagowych w celu wytworzenia kompozycji zawierających duże dawki. Jednakże z uwagi na dużą zawartość aktywnego składnika i ograniczoną liczbę rozczynników potrzebnych do uzyskania ulegających szybkiej dezyntegracji i szybkiemu rozpuszczaniu kompozycji, mieszanie granulatu zawierającego konkretny aktywny składnik z innym aktywnym składnikiem spoza granulatu, może być bardzo korzystne w przypadku rozważania kombinacji leków lub kombinacji leku i związku wzmagającego aktywność leku. Oczywiste jest, że granulat można tak że wprowadzać w formie dawki razem z większością rozczynników. Może to być bardzo korzystne w przypadku potrzeby maskowania smaku aktywnego składnika.

W celu przygotowania ulegających szybkiej dezyntegracji i szybkimu rozpuszczaniu kompozycji, zawierających dużej ilości leku, granulat miesza się korzystnie z pierwszą substancją dezyntegrującą i drugą substancją dezyntegrującą. Pierwszą substancję dezyntegrującą stanowi korzystnie produkt celulozowy, którym jest mikrokrystaliczna celuloza (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), mikrorozdrobnioną celuloza lub ich mieszanina. Drugą substancją dezyntegrującą może być skrobia taka jak Star-X 1500® lub pochodna skrobi takajak sodowy glikolan skrobi lecz są one korzystnie wybrane spośród takich substancji superdezyntegnających jak usieciowany poliwinylo-pirolidon i nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza. Zarówno pierwszą jak i drugą substancję dezyntegrującą dodaje się korzystnie w ilości w zakresie od około 2, np. 1,5% wagowych do 8% wagowych, korzystniej 3-6% wagowych, procenty podano w przeliczeniu na masę kompozycji. Stosunek ilości pierwszej i drugiej substancji dezyntegrującej w kompozycji może wynosić od <4:1 do 1:4 lecz korzystnie wynosi 1:1. Kompozycje mogą dodatkowo zawierać środki smakowe, środki słodzące takie jak kwas sacharynowy, jego sól sodowa lub aspartam, środki smarne takie jak koloidalny ditlenek krzemu, kwas stearynowy lub jego sól, lecz korzystnie takie rozczynniki dodaje się w ilości poniżej 4% wagowych, procenty podano w przeliczeniu na masę kompozycji.

Alternatywnie, ulegające szybkiej dezyntegracji i szybkiemu rozpuszczaniu kompozycje można przygotowywać z dwóch granulatów, zawierających różny aktywny składnik. Korzystne może być też przygotowanie granulatu niektórych rozczynników dodawanych do granulatu według wynalazku. Na przykład metodami suchego granulowanie można korzystnie wytwarzać granulat ze środków smakowych, środków słodzących i jednej lub obu substancji dezyntegrujących. Ewentualnie, granulat można zmieszać z lekiem lub związkiem, który wzmaga aktywność aktywnego składnika w granulacie, takim jak inhibitor beta-laktamazy w przypadku gdy intragranulamym aktywnym składnikiem jest związek beta-laktamowy.

Uważa się, że szybka dezyntegracja ma miejsce wówczas gdy czas dezyntegracji w wodzie w temperaturze pokojowej (20°C) wynosi poniżej 2 minut a korzystnie poniżej jednej minuty. Do jego oceny stosuje się metodę według Farmakopei Europejskiej jednakże z kolejną modyfikacją przesunięcia (22 mm zamiast 55 mm), symulującą sytuację użytkownika. Jako szybkie rozpuszczanie rozpatruje się takie gdy >95% leku rozpuszcza się w odpowiednim ośrodku rozpuszczającym, np. wskazanym w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki 1995 dla każdego konkretnego leku, po 30 minutach w temperaturze 37°C. Korzystnie 90% leku rozpuszcza się po 10 minutach (w tych samych warunkach).

Kompozycje według niniejszego wynalazku wykazują wiele zalet. W badaniach biorównoważności tabletki zawierającej amoksycylinę i cefaklor według niniejszego wynalazku, albo użytej jako taka albo po zdyspergowaniu w wodzie, wykazano, że jest ona równoważna dostępnym w handlu kompozycjom. Ponadto, znacznie zmniejszyły się odchylenia w zakresie czasu dezyntegracji i szybkości rozpuszczania występujące pomiędzy kompozycjami zawierającymi różny lek w podobnym nośniku, jak to wykazywały dotychczasowe kompozycje opisane przez Jalala i in. Dzięki zastosowaniu granulatu z dużą dawką osiąga się znaczne zmniejszenie objętości formy dawkującej. Zmniejszenie tego rozmiaru jest pożądane z punktu wi8

188 235 dzenia wytwarzania jak i obsługi oraz akceptowalności przez pacjenta. Zalety tego są różnorodne: pacjent może łatwiej połykać tabletkę i w konsekwencji zwiększa się jego podatność. Ze względu na zmniejszenie ilości stosowanych rozczynników, nowe kompozycje korzystne są zarówno z ekonomicznego punktu widzenia, gdyż poważnie spadają koszty wytwarzania i opakowań oraz z punktu widzenia ochrony środowiska, gdyż zmniejsza się ilość odpadów np. aluminium i polichlorku winylu, których nie można zawracać jako materiały opakowaniowe.

Chociaż wynalazek ten opisano z pewnymi szczegółami dla ilustracji i przykładu w celu wyjaśnienia i ułatwienia zrozumienia, to oczywiste jest dla fachowców w tej dziedzinie, w świetle wskazań tego wynalazku, że można przeprowadzić pewne zmiany i modyfikacje bez odchodzenia od myśli przewodniej i zakresu załączonych zastrzeżeń patentowych.

Następujące przykłady dalej ilustrują wynalazek.

Przykłady

Przykład 1

970 g cefaklom (w postaci monohydratu) i 30 g dyspergującej celulozy (AviceI®-RC591) mieszano przez 5 minut stosując mieszadło planetarne. Do tej mieszanki stopniowo dodano około 320 ml wody i mieszano jeszcze przez 5 minut. Wilgotny granulat osuszono w suszarce ze złożem fluidalnym przy wlotowej temperaturze powietrza 50°C i potem przesiano przez sito odpowiednio 1,00 mm i 0,630 mm.

Przykład 2

864 g granulatu otrzymanego według przykładu 1 mieszano z 98 g mieszaniny mikrokrystalicznej celulozy i usieciowanego poliwinylopirolidonu (1:1), środkami smakowymi i środkami słodzącymi w mieszalniku TURBULA przez 10 minut. Po dodaniu lubrikanta mieszano jeszcze przez 3 minuty i mieszaninę sprasowano na tabletki o średniej masie 625 mg.

Otrzymane tabletki miały następujące właściwości:

kruchość twardość przeciętna masa tabletki czas dezyntegracji (w wodzie w temp. 20°C) rozpuszczanie

Przykład 3 monohydrat cefakloru dyspergująca celuloza (Avicel®RC591) mikrokrystaliczna celuloza nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza środek smakowy środek słodzący środki smarne : <0,01% : 6,9 1P : 627 mg : 22 sekimd : 98% cffakloru rozpuszczonego po 10 minutach : 99% cefakloru rozpuszczonego po 30 mn^ufe^c^h

524,0 mg

175,7 mg

13,5 mg

13,5 mg 9,1 mg

9.1 mg

9.² mg

Granulat i tabletki wytworzono z powyższych składników zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2. Tabletki otrzymane w ten sposób miały następujące właściwości:

kruchość : <0,01% twardość : 7,4 kP przeciętna masa tabletki : 597 mg czas dezyntegracji (w wodzie w temp. 20°C) : 100 sekund rozpuszczanie : 92% ce taki om rozpuszczonego po 10 minutach : 96% cefakloru rozpuszczonego po 30 mi litach

Przykład 4 amoksycylina (w postaci trihydratu) 86,9% dyspergująca celuloza (Avicel®RC591) 2,6% usieciowany poliwinylopirolidon 3,8%

188 235 mikrokrystaliczna celuloza 3,8% środek smakowy 1,6% środek słodzący 1,0% środek smarny 0,4%

Granulat i tabletki wytworzono z powyższych składników zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2. Tabletki otrzymane w ten sposób miały następujące właściwość::

czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20o('C : 48-50 sekund rozpuszczanie : 98,5% aimoksycyliny rozuuszcoonej po minutach przeciętna masa tabletki : 1330 mg twardość o 20kP kruchość :<0,00%

Przykład 5

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2 z tych samych składników wymienionych w przykładzie 4, lecz trihydrat amoksycyliny zastąpiono innym lekiem wybranym z bezwodnej ampicyliny, acetaminofenu, sulfametoksazolu, ihuprofenu i csprofloksacyny. Tabletki otrzymane w ten sposób miały następujące właściwości:

Lek	Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)	Rozpuszczanie (% o 10 minutach)	Rozpuszczanie (% po 30 minutach)
Trihydrat amoksycyliny	7,5	45	92	97,2
Bezwodna ampicylina	7,1	41	86,7	97,2
Acetam^^n	3,7	25	93,7	102,0
Sulfametazol	7,3	36	66,9	86,2 (po 20 minutach)
Ibuprofen	5,5	54	98	101,8
Cyproloksacyna	6,0	32	95,9	99,3

Uwaga: rozpuszczanie wszystkich tabletek, z wyjątkiem zawierających amoksycylinę, potwierdzono zgodnie ze sposobami opisanymi w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki 95.

Przykład 6

Podobnie jak w przykładzie 5, granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2, z tych samych składników wymienionych w przykładzie 4, lecz trihydrat amoksycyliny zastąpiono innym lekiem wybranym z bezwodnej ampicyliny, sulfametoksazolu, etylobursztynianu e-rytromycyny i cyzrofloksacyos. Tabletki otrzymane w ten sposób miały następujące właściwości:

Lek	Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie temp. 20°C (s)	Twardość	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
Trihydrat amoksycyliny	10,4	47	14,7	47
Bezwodna ampicylina	10,6	40	15,4	59
Sulfametazol	10,1	57	13,8	66
Etylobursztynian erytromycyny	10,6	67	13,9	111
Cyprofloksacyna	9,1	34	14,1	65

188 235

Przykład 7

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2 ze składników wymienionych w przykładzie 4, lecz zastosowano dyspergującą celulozę innego typu. Tabletki otrzymane w ten sposób miały następujące właściwości:

Typ dyspergującej celulozy	Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
Avicel® RC-501	6,8	77
Avicel® CL-611	6,4	93

Przykład 8 granulat (=trihydrat amoksycyliny/dyspergująca celuloza (Avicel®RC581) 98/2) 89,6% usieciowany poliwinylopirolidon 3,9% mikrokrystaliczna celuloza 3,9% środki smakowe 1,6% środek słodzący 1,0%

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2. Tabletki otrzymane tym sposobem miały czas dezyntegracji w wodzie 92 sekundy w tempera turze 20°C. Zaobserwowana twardość tabletki wynosiła 7 kP.

Przykład 9 granulat (=trihydrat amoksycyliny/ dyspergująca celuloza (Avicel®RC581) 97/3) 84,75% usieciowany poliwinylopirolidon 4% mikrokrystaliczna celuloza 11 % środek smarny 0,25%

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2. Tak otrzymane tabletki miały następujące właściwości:

Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
6	102
12	120
18	114

Przykład 10 granulat (= trihydrat amoksycyliny/ dyspergująca celuloza (Avicel®RC581) 96/4) 84% usieciowany poliwinylopirolidon 4% mikrokrystaliczna celuloza 8,7% środek smarny 3,3%

Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
5	94
9	90
15	115

188 235

Przykład 11 granulat (= trihydrat amoksycyliny/dyspergująca celuloza (Avicel®RC581) 92/8) 89,3% usieciowany poliwinylopirolidon 4,0% mikrokrystaliczna celuloza 6,4%.

środek smarny 0,2%

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2. Tak otrzymane tabletki miały czas dezyntegracji w wodzie wynoszący 80 sekund w temperaturze 20°C. Zaobserwowana twardość tabletki wynosiła 6 kP.

Przykład 12

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2 ze składników wymienionych w przykładzie 4, lecz stosunek trihydratu amoksycyliny i dyspergującej celulozy (Avicel® RC-591) w granulacie był różny. Tak otrzymane tabletki miały następujące właściwości:

Stosunek trihydrat amoksycyliny/dyspergująca celuloza (Avicel®RC-591 )	Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
95/5	7,3	77
92,5/7,5	7,1	87
85/15	6,5	127

Przykład 13 granulat (=trihydrat amoksycyliny/dyspergująca celuloza (Avicel®RC591)95/5) 84,1% usieciowany poliwinylopirolidon 6,3% mikrokrystaliczna celuloza 6,3% środek smakowy 1,6% środek słodzący ,,%% środek smarny 0,7%

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2 z powyższych składników. Tak otrzymane tabletki miały następujące właściwości:

Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
7	52-56
11	56-61
18	58-62

Przykład 14

Pierwszy granulat wytworzono z 300 g trihydratu amoksycyliny i dyspergującej celulozy (Avicel® RC-591) zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1. Drugi granulat przygotowano przez zmieszanie mikrokrystalicznej celulozy (59,5% wagowych), środków smakowych (23,3% wagowych) i środka słodzącego (5,5% wagowych), sprasowanie tabletki o twardości 1,5-2 kP z tej mieszanki i rozdrobnienie tych tabletek do granulatu w oscylacyjnym granulatorze Frewitt. Pierwszy i drugi granulat zmieszano i potem mieszano z usieciowanym poliwinylopirolidonem i lubrikantem, po czym, z tej mieszaniny sprasowano tabletki. Tabletki miały następujące właściwości:

188 235

Skład tabletek	%	%	%	%
Granulat 1	79,6	84,6	89,5	94,5
Granulat 2	12,5	9,4	6,4	3,1
Usieciowany poliwinylopirolidon	7,4	5,6	3,8	1,9
Środek smarny	0,4	0,4	0,4	0,5
Własności tabletki
Twardość (kP)	5,0	7,3	7,5	6,8
Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C	31,8	43,8	45,0	92,3

Przykład 15

Granulat i tabletki wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2 ze składników wymienionych w przykładzie 4, lecz drugą dodatkową granulamą substancję dezyntegrującą, usieciowany poliwinylopirolidon, zastąpiono inną substancją dezyntegrupicą. wybraną spośród skrobi (Star-X 1500®), sodowego glikolami skrobi, nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy i skrobi kukurydzianej. Tak otrzymane tabletki miały następujące właściwości:

Druga dodatkowa granulama substancja dezyntegrująca	Twardość (kP)	Czas dezyntegracji w wodzie w temp. 20°C (s)
Skrobia (Star-X 1500®)	5,8	73
Sodowy glikolan skrobi	4,8	124
Nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza	5,1	53
Skrobia kukurydziana	5,9	71

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Granulat do wytwarzania szybko dezintegrującej się i szybko rozpuszczającej się kompozycji, zawierający aktywny składnik, o rozpuszczalności w wodzie 1:>10, w mieszaninie z dyspergującą w wodzie celulozą będącą mikrokrystaliczną celulozą i solą sodową karboksymetylocelulozy znamienny tym, że dyspergująca w wodzie celuloza występuje w ilości <15% wagowych, przy czym procenty podano w przeliczeniu na masę aktywnego składnika.
2. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1-7,5% wagowych dyspergującej w wodzie celulozy.
3. Granulat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 2-5% wagowych dyspergującej w wodzie celulozy.
4. Granulat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dyspergująca w wodzie celuloza zawiera 8,3-13,8% soli sodowej, karboksymetylocelulozy.
5. Granulat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że został wytworzony metodą granulowania na mokro i późniejszego przesiewania.
6. Kompozycja ulegająca szybkiej dezintegracji i szybkiemu rozpuszczaniu, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden granulat określony w zastrz. 1 w mieszaninie z pierwszą substancją dezintegrującą i drugą substancją dezintegrującą oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i ewentualnie lek lub związek wzmagający aktywność składnika aktywnego wprowadzonego do granulatu.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jeden lub więcej granulatów określonych w zastrz. 1 występuje w ogólnej ilości >80% wagowych, w mieszaninie z 2-8% wagowymi pierwszej substancji dezintegrującej i 2-8% wagowymi drugiej substancji dezintegrującej, przy czym procenty podano w przeliczeniu na masę kompozycji.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że pierwszą substancję dezintegrującą stanowi mikrokrystaliczna celuloza, mikrorozdrobniona celuloza lub ich mieszanina a drugą substancję dezintegrującą stanowi skrobia lub pochodna skrobii, usieciowany poliwinylopirolidon lub nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza.
9. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że pierwsza substancja dezintegrująca i druga substancja dezintegrująca występują w stosunku 1:1.