NO320767B1 - Granulat for fremstilling av hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende en høy mengde aktiv bestanddel - Google Patents
Granulat for fremstilling av hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende en høy mengde aktiv bestanddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO320767B1 NO320767B1 NO986157A NO986157A NO320767B1 NO 320767 B1 NO320767 B1 NO 320767B1 NO 986157 A NO986157 A NO 986157A NO 986157 A NO986157 A NO 986157A NO 320767 B1 NO320767 B1 NO 320767B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- cellulose
- water
- mixture
- tablets
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 56
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000009481 moist granulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- -1 cephalosporin compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 4
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 3
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000992 amodiaquine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et granulat, innholdende en aktiv bestanddel som har en løselighet i vann på 1:>10, i blanding med en vanndispergerbar cellulose og hurtig desintegrerende og oppløselige blandinger inneholdende nevnte granulat.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Det er vel kjent at for en effektiv behandling av sykdommer kan det måtte
bli administrert høye doser av medikamenter og spesielt av antimikrobielle forbindelser. Dessuten er det et behov for å redusere doseringsfrekvensen fra 4 eller 3 ganger daglig til to eller en gang om dagen for å øke føyelighet til pasienten. Den daglige dose av et medikament kan således oppdeles over 1 eller 2 istedenfor 3 eller 4 doser, hvilket betyr at mengden av medikament pr. doseringsform vil måtte økes. Noen medikamenter, avhengig av deres potens og farmakokinetiske egenskaper kan passende inkorporeres i såkalte modifiserte frigivingspreparater. Andre medikamenter, så som f.eks. amoksycillin, synes å gi den beste biotilgjengelighet når det inkorporeres i blandinger som har umiddelbar frigiving av bare den aktive bestanddel (Scand. J. Gastroenterol. (1996) 31(1), sidene 49-53). Siden det ikke er beleilig for en pasient på samme tid å ta to eller flere små preparater inneholdende det samme medikament istedenfor et stort preparat, spesielt ikke for de eldre som normalt må ta flere medikamenter, har det alltid vært et behov for slike lett svelgbare doseringsformer, inneholdende en maksimumsmengde av medikament og en minimumsmengde av eksipienter under bibehold av de ønskede hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige egenskaper. Flere forsøk på å realisere slike doseringsformer er blitt gjort siden sytti-årene, men resultatet var at blandingene og fremstillingsfremgangsmåtene som ble utviklet var anvendbare bare for visse utvalgte medikamenter.
I. M. Jalal et al. i J. Pharm Sei (1972) 61:9, sidene 1466-1467, beskriver
tabletter inneholdende 80% av et medikament som er magnesiumhydroksid, sulfadiazin eller acetaminofen, og 20% av et bindemiddel som er Avicel® RC581 (mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose). Tablettene ble fremstilt ved å blande sammen medikamentet og nevnte bindemiddel, granulering av blandingen med vann, tørking av granulene og komprimering av disse til
tabletter. Desintegreringstidene varierte fra 0,8 minutter (magnesiumhydroksid) til 3,5 minutter (sulfadiazin). Ifølge de foreliggende oppfinneres erfaring er det blitt klart at resultatene i høy grad er avhengig av medikamentets egenskaper; f.eks. når de anvendte ovenfor fremgangsmåte til fremstilling av tabletter inneholdende 80 vekt% av amoksycillintrihydrat ble det observert en desintegreringstid på 12,5 minutter, tabletter inneholdende ibuprofen desintegrerte etter mer enn 5 minutter og tabletter inneholdende sulfametoksazol krevet 35 minutter for å desintegrere i vann. Resultatene som ble oppnådd av Jalal for sulfadiazin og acetaminofen kunne reproduseres ganske bra av de foreliggende oppfinnere.
0'Connor et al. in Drug Devel. Ind. Pharm (1985) 11 (9 & 10) sidene 1837-1857, evaluerte in vitro medikamentfrigivingsprofiler for ikke-belagte pelleter, bestående av forskjellige medikamenter og fortynningsmidler (mikrokrystallinsk cellulose og to typer av vanndispergerbar cellulose) i varierende forhold og fremstilt ved fuktig granulering og påfølgende ekstrudering og sfæronisering. Hurtige oppløsningshastigheter kunne imidlertid ikke observeres i det hele tatt.
G. Barato et al. i Labo-Pharma (1984) 32, nr. 342, sidene 401-403, beskriver granulater bestående av en høy mengde av et medikament med en vannløselighet på 1 :>10, karboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon og som ble fremstilt ved konvensjonell fuktig granulering. Tabletter laget av dette granulat ble rapportert å desintegrere etter bare 13 minutter.
I DE-4310963 er det beskrevet fremstilling av tabletter av propafenon-HCI med påstått hurtig frigiving. Ifølge figur 7 var prosent frigiving av aktiv bestanddel etter 30 minutter bare 10%.
US 4.911.921 beskriver tabletter inneholdende en høy dose av ibuprofen.
Tablettene kunne fremstilles ved konvensjonell fuktig granulering av medikamentet, et bindemiddel og et fuktig granuleringsbindemiddel. Selv om det kunne oppnås en hurtig frigiving av den aktive bestanddel, ville tablettene ikke desintegrere hurtig.
A. A. Chalmers et al. i J. Pharm. Pharmac. (1976) 28, sidene 234-238, beskriver tablettformuleringer inneholdende en høy mengde (>90%) av oksytetra-cyklin og eventuelt intragranulær mikrokrystallinsk cellulose (7,2%) og/eller alginsyre (2,7%). Tablettene ble fremstilt enten ved "slugging" eller ved konvensjonell fuktig granuleringsteknikk, ved anvendelse av vann eller en 2,5 vekt% løsning av polyvinylpyrrolidon i vann. Svært hurtige desintegreringstider kunne oppnås bare av tabletter fremstilt ved "sluggings"-fremgangsmåten, forutsatt at også alginsyre var inkorporert i granulatet. Når disse teknikker ble anvendt på f.eks. amoksycillin, som også er en antibiotisk forbindelse, kunne det ikke oppnås hurtig desintegrerende tabletter.
US patent 1.560.475 beskriver tabletter inneholdende mer enn 90 vekt% av et oralt aktivt cefalosporin og følgelig mindre enn 10 vekt% eksipienter (bindemiddel, desintegreringsmiddel og smøremiddel). Tablettene kan fremstilles ved å blande sammen cefalosporin og eksipienter og deretter komprimering av blandingen, men fortrinnsvis fremstilles tablettene ved oppløsning eller dispergering av bindemidlet i vann eller i et egnet organisk løsningsmiddel, og anvendelse av denne væske til granulering av cefalosporinet. De tørkede granuler blandes deretter med desintegreringsmidlet og smøremidlet og komprimeres til tabletter. Desintegreringstiden for slike tabletter som målt i destillert vann ved 37°C lå imidlertid i området fra 2 minutter til 13 minutter.
DE 2 259 646 beskriver tabletter inneholdende ca. 90% av en cefalosporin-forbindelse og ca. 10% av eksipienter (krystallinsk cellulose, ultramylopektin og et smøremiddel). Tablettene fremstilles ved å blande sammen bestanddelene ovenfor og lage et tørt granulat, og komprimere de således oppnådde granuler til tabletter. Tablettene ble sagt å desintegrere i kunstig magesaft ved 37°C i løpet av 3 minutter.
EP 0 200 252 beskriver tabletter inneholdende 80-98% av en blanding bestående av trimetoprim eller et salt derav og et sulfonamid eller et salt derav i et forhold på mellom 1:20 og 20:1, og en ionebytterforbindelse av kunstig harpiks-type, så som Amberlite® IRP 88. Tablettene fremstilles ved fuktig granuleringsteknikk ved anvendelse av en løsning inneholdende fuktig granuleringsbindemiddel i etanol eller en blanding av etanol og vann. Desintegreringstidene ble rapportert å være mindre enn 1 minutt generelt, men beskrivelsene i denne søknad syntes ikke å være anvendbare på andre medikamenter eller kombina-sjoner av medikamenter.
En formuleringsteknikk som er generelt anvendbar på forskjellige medikamenter som har en løselighet i vann på mindre enn 10% er beskrevet i EP 0 330 284-B. Medikamentet blir blandet med 20-100 vekt% av et celluloseprodukt som er mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, og granulert med en vandig løsning inneholdende opp til 0,5 vekt% av fuktig granuleringsbindemiddel, alle prosentsatser basert på vekten av den aktive bestanddel. Etter tørking og sikting av granulene kan de blandes med egnede eksipienter så som desintegreringsmidler, smøremidler og smaksmidler, for å oppnå hurtig desintegrerende tabletter. Et spesielt eksempel på dette er beskrevet i EP 0 281 200-B, som beskriver hurtig desintegrerende tabletter inneholdende et amfotært beta-laktamantibiotikum, 24-70 vekt% av et første desintegreringsmiddel som er mikrokrystallinsk cellulose og/eller mikrofin cellulose og et andre desintegreringsmiddel. Desintegreringstider ble generelt rapportert å være innenfor 1 minutt. Biotilgjengeligheten av f .eks. amoksycillintrihydrat viste seg å være like så god som den for en kommersielt tilgjengelig suspensjon, og var uavhengig av måten for administrering av tabletten (som en suspensjon etter å ha tillatt tabletten å desintegrere i vann eller som en svelgbar tablett). Ifølge de foreliggende oppfinneres erfaring syntes imidlertid denne formuleringsteknikk ikke å være anvendbar for fremstilling av hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige tabletter inneholdende en høyere mengde av aktiv bestanddel og følgelig en betraktelig lavere mengde av celluloseproduktet.
W092/19227 beskriver tablettformuleringer med høyt medikamentinnhold. Tablettene ble fremstilt ved tørr kompakteringsteknikk innbefattet fremstillingen av granulatet. Selv om det kunne oppnås tilsynelatende hurtig desintegrerende tabletter var det ikke klart hvilken fremgangsmåte som ble anvendt for vurderingen og hvilke krav som skulle tilfredsstilles. Ingen resultater av oppløsningsstudier ble gitt.
Det problem som skulle løses av den foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe en blanding eller fremstillingsfremgangsmåte som ville være generelt anvendbar for alle typer av aktive bestanddeler med en løselighet i vann på mindre enn 10%, for å oppnå hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende en høy mengde av den aktive bestanddel, under anvendelse av konvensjonelt produksjonsutstyr.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et granulat, inneholdende en aktiv bestanddel som har en løselighet i vann på 1 :>10 i blanding med en vanndispergerbar cellulose, som er en mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose hvor den vanndispergerbare cellulose er tilstede i en mengde på < 15 vekt%, mest fortrinnsvis 2-5 vekt% idet prosentsatsen er basert på vekten av den aktive bestanddel.
Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende nevnte granulat.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det er nå blitt funnet at ved å tage en blanding av en aktiv bestanddel som har en løselighet i vann på 1:>10 i blanding med < 15 vekt% av en vanndispergerbar cellulose, hvor prosentsatsen er basert på vekten av den aktive bestanddel, granulering av blandingen med vann eller en vandig løsning og påfølgende tørking av det fuktige granulat, blir det oppnådd et granulat som fordelaktig kan anvendes for fremstilling av hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger.
Den vanndispergerbare cellulose som skal anvendes, er også kjent som "mikrokrystallinsk cellulose og karboksymetylcellulosenatrium", f.eks. i U.S. Pharmacopeia/National Formulary. Mikrokrystallinsk cellulose er en delvis renset depolymerisert form av a-cellulose og fremstilles ved behandling av masser avledet fra fiberplantematerialet med fortynnede mineralsyreløsninger. Syren vil fortrinnsvis angripe de mindre ordnede eller amorfe regioner av cellulosepolymer-kjeden, og derved eksponere og frilegge de krystallinske seter som danner cellulosekrystalitt-aggregater. Reaksjonsblandingen blir vasket for å fjerne de nedbrutte biprodukter, den resulterende fuktige kake befridd for vann og for-støvningstørket under dannelse av tørre porøse partikler med en bred størrelses-fordeling. Mikrokrystallinsk cellulose er et hvitt, luktfritt, smakløst, relativt fritt-flytende pulver, uløselig i vann, organiske løsningsmidler, fortynnede alkalier og fortynnede syrer. Det har bred anvendelse som farmasøytisk eksipient, nemlig som bindemiddel/fortynningsmiddel ved fremstilling av tabletter ved direkte komprimering og fuktig granulering, som tablett-desintegreringsmiddel, som tablett-glidemiddel/antiklebemiddel og som kapselfortynningsmiddel. Mikrokrystallinsk cellulose er kommersielt tilgjengelig i forskjellig partikkelstørrelses-graderinger med forskjellige egenskaper, f.eks. Avicel® PH 101 og 102. Karboksymetylcellulosenatrium fremstilles ved virkningen av natriummonoklor-acetat på alkalisert cellulose. Det er et hvitt til svakt gult, fargeløst, hydroskopisk pulver eller granulært materiale, og er kommersielt tilgjengelig i flere forskjellige kvaliteter med hensyn til substitusjonsgrad, viskositet, partikkelstørrelse osv. Det er vel kjent som et suspensjons- og/eller viskositetsøkende middel og bindemiddel ved fuktig granulering. Det tverrbundne produkt finner anvendelse som tablett-desintegreringsmiddel. De vanndispergerbare celluloser er kolloidale former av mikrokrystallinsk cellulose, fremstilt ved kjemisk depolymerisering av høyt renset tremasse, hvor de opprinnelig krystallinske områder av fibrene er kombinert med natriumkarboksymetylcellulose og forstøvningstørket. Disse finner også bred anvendelse som farmasøytisk og kosmetisk eksipient, nemlig som olje-i-vann-emulgeringsmiddel, et emulsjons- eller skumstabiliseringsmiddel, som suspensjonsmiddel i farmasøytiske suspensjoner (ferdiglaget så vel som rekonstituerbar suspensjon) og som fortykningsmiddel. De vanndispergerbare celluloser blir også ansett som utmerkede eksipienter i blandinger som fremstilles ved fuktig granulering og påfølgende ekstrudering og sfæronisering, fordi natriumkarboksymetylcellulose-komponenten vil forbedre bindingsegenskapene og plastisiteten av massen som skai ekstruderes. De vanndispergerbare celluloser kan således fordelaktig anvendes ved fremstilling av blandinger med forsinket frigiving av den aktive bestanddel. Fire typer av nevnte celluloser er blitt markedsført under handelsnavnene Avicel® RC-501 (inneholdende 7,1-11,9% natriumkarboksymetylcellulose), Avicel® RC-581 (inneholdende 8,3-13,8% natriumkarboksymetylcellulose), Avicel® RC-591 (inneholdende 8,3-13,8% natriumkarboksymetylcellulose) og Avicel® CL-611 (inneholdende 11,3-18,8% natriumkarboksymetylcellulose). Alle typer er hydroskopiske pulvere som er uløselige i organiske løsningsmidler og fortynnede syrer, og delvis løselige i både fortynnet alkali og vann (på grunn av natriumkarboksymetylcellulose-komponenten). I betraktning av ovenfor nevnte egenskaper er det overraskende at alle fire typer kan anvendes til fremstilling av granulatet ifølge denne oppfinnelse, som tillater fremstilling av hurtig desintegrerende blandinger som har hurtig frigiving av den aktive bestanddel. Av de ovenfor nevnte kvaliteter anvendes fortrinnsvis Avicel® RC-581 -typen, og mest fortrinnsvis inkorporeres Avicel® RC-591-typen i granulatet. De vanndispergerbare celluloser kan anvendes i en mengde opp til < 15 vekt%, basert på vekten av den aktive bestanddel, men fortrinnsvis anvendes nevnte cellulose i en konsentrasjon på mellom 1 og 7,5 vekt% og mer fortrinnsvis i en konsentrasjon i området fra 2 til 5 vekt%, alle prosentsatser basert på vekten av den aktive bestanddel. Ifølge de foreliggende oppfinneres erfaring viser det seg overraskende at fremstillingen av et granulat ut av en aktiv bestanddel og tilsvarende mengder av henholdsvis mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose ikke resulterte i hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger.
De aktive bestanddeler som skal inkorporeres i granulatet har en løselighet i vann på 1 :>10 ved romtemperatur, men fortrinnsvis vil løseligheten være 1:>100. Den aktive bestanddel vil fortrinnsvis være et medikament som må administreres i høye doser for å være effektiv. Eksempler på slike medikamenter er antimikrobielle forbindelser generelt, valgt fra gruppen av beta-laktamforbindelser så som penicilliner (amoksycillin, ampicillin) og cefalosporiner (cefaklor); gruppen av makrolider så som erytromycin og josamycin; gruppen av sulfonamider så som sulfametoksazol; gruppen av hydroksykinoloner og kinoloner så som ciprofloksacin; gruppen av imidazoler og nitroimidazoler så som metronidazol og tinidazol; og forskjellige andre forbindelser så som nalidiksinsyre og nitrofurantoin. Andre medikamenter som ikke tilhører de antimikrobielle forbindelser, kan imidlertid også med hell granuleres ifølge den foreliggende oppfinnelse: syrenøytraliserende midler så som hydrotalsitt, analgetika og anti-inflammatoriske medikamenter så som ibuprofen, acetaminofen og acetylsalisylsyre, antidiabetiske midler så som tolbutamid, antimalariamidler så som amodiakinhydroklorid, tuberkulostatika og tuberkulocider så som rifampicin, antikrampemidler så som karbamazepin, og dopaminergiske midler så som levodopa. Alternativt kan den aktive bestanddel være et ikke-medikament, men en forbindelse som er i stand til å øke virkningen av et medikament dersom den koadministreres (enten samtidig eller i rekkefølge) med dette. Et eksempel herpå er en beta-laktamaseinhibitor så som klavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som viste en signifikant forbedring av virkningen av en beta-laktamantibiotisk forbindelse. Det høye innhold av aktiv bestanddel i granulatet vil også tillate kombinasjon med aktive bestanddeler så som medikamenter, i samme granulat, dersom det ikke oppstår innvendinger med hensyn til uforlikelighet.
Granulatene ifølge den foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ifølge konvensjonelle fremgangsmåter for fuktig granulering, f.eks. som beskrevet av I. M. Jalal et al. Fortrinnsvis blir den aktive bestanddel og vanndispergerbare cellulose blandet sammen i en egnet blander, som kan være en planetblander, en blander med høy skjærspenning eller høy hastighet. Blandingstidene vil være avhengige av det spesifikke apparat som anvendes. Deretter tilsettes vann eller en vandig løsning inntil materialet er tilstrekkelig fuktet. Dette kan gjøres i blanderen som anvendes for blanding av komponentene, eller alternativt kan pulverblandingen overføres til en fluidisert sjiktgranulator, hvori den vandige løsning blir sprøytet på materialene. Den mengde vann som anvendes kan være i området fra 20 til 30 vekt% basert på vekten av granulatet. Etter delvis tørking blir den fuktige masse passert gjennom en første sikt og deretter ytterligere tørket i en fluidisert sjikt-tørker ved en luftinnløpstemperatur på mellom 40 og 60°C. Etter tørking av granulene inntil det nødvendige innhold av fri fuktighet, blir disse passert gjennom en andre sikt. Alternativt blir den fuktige masse overført til en fluidisert sjikt-tørker uten fukting sikting. Etter tørking blir granulene passert gjennom henholdsvis en første og en andre sikt, og eventuelt en tredje sikt.
Mens mange av de ovenfor nevnte aktive bestanddeler har utilfredsstillende flytegenskaper, vil granulatene ifølge denne oppfinnelse ha tilfredsstillende tilgode flytegenskaper. På grunn av et godt bulkvolum og et riktig Hausner-forhold kan de lett bearbeides til blandinger. Desintegrerings- og oppløsningsoppførsel av granulatene er også tilfredsstillende.
Granulatene ifølge denne oppfinnelse er svært allsidige i sine anvendelser. Eventuelt etter tilsetning av egnede eksipienter, så som smøremidler, flythjelpe-midler, antiklebemidler osv. kan granulatene fylles i kapsler eller småposer. Basert på granulatet ovenfor vil blandingene fortrinnsvis inneholde granulatet i en mengde på > 80 vekt% for å oppnå blandinger med høy dose. På grunn av det høye innhold av aktiv bestanddel og det begrensede antall eksipienter som er nødvendig for å oppnå hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger, kan imidlertid blanding av et granulat inneholdende en spesielt aktiv bestanddel med en annen aktiv bestanddel eksternt til granulatet, være svært fordelaktig dersom det skal tas i betraktning en kombinasjon av medikamenter eller en kombinasjon av et medikament og en forbindelse som øker medikamentets aktivitet. Det er selvsagt at granulatet også kan inkorporeres i en doseringsform sammen med en høyere andel av eksipienter. Dette kan være svært fordelaktig dersom det kreves smaksmaskering av en aktiv bestanddel.
For å fremstille hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende en høy mengde legemiddel, blir granulatet fordelaktig blandet med et første desintegreringsmiddel og et andre desintegreringsmiddel. Det første desintegreringsmiddel vil fortrinnsvis være et celluloseprodukt som er mikrokrystallinsk cellulose (Avicel® PH 101, Avicel® PH 102), mikrofin cellulose eller en blanding derav. Det andre desintegreringsmiddel kan være stivelse så som Star-X 1500®, eller et stiveisederivat så som natriumstivelseglykolat, men velges fortrinnsvis fra gruppen av superdesintegreringsmidler så som tverrbundet polyvinylpyrrolidon og lavt substituert hydroksypropylcellulose. Både det første og det andre desintegreringsmiddel tilsettes fordelaktig i en mengde i området fra ca. 2, f .eks. 1,5 vekt% til 8 vekt%, mer fortrinnsvis 3-6 vekt%, idet prosentsatsen er basert på vekten av blandingen. Forholdet av mengden av det første og det andre desintegreirngsmiddel i blandingen kan være i området fra <4:1 til 1:4, men vil fortrinnsvis være 1:1. Blandingene kan dessuten inneholde smaksmidler, søte-midler så som sakkarinsyre, natriumsaltet derav eller aspartam, smøremidler så som kolloidalsilisiumdioksid, stearinsyre eller et salt derav, men fortrinnsvis blir slike eksipienter tilsatt i en mengde på mindre enn 4 vekt%, idet prosentsatsen er basert på blandingens vekt.
Alternativt kan det fremstilles hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger ut av to granulater inneholdende en forskjellig aktiv bestanddel. Det kan også være fordelaktig å fremstille et granulat av noen av eksipientene som skal tilsettes til granulatet ifølge denne oppfinnelse. F.eks. kan det ved hjelp av tørrgranuleringsfremgangsmåter med fordel fremstilles et granulat av smaks-midlene, søtemidlene og ett eller begge av desintegreringsmidlene. Eventuelt kan granulatet blandes sammen med et medikament eller en forbindelse som øker aktiviteten av den aktive bestanddel inkorporert i granulatet, så som en beta-laktamaseinhibitor dersom den intragranulære aktive bestanddel er en beta-laktamforbindelse.
Ved rask desintegrering menes en desintegreringstid i vann ved romtemperatur (20°C) på mindre enn 2 minutter og fortrinnsvis mindre enn 1 minutt. For bestemmelse derav anvendes fremgangsmåten ifølge the European Pharmacopoeia, men med en ytterligere modifikasjon av bevegelsen (22 mm istedenfor 55 mm), hvilket simulerer brukerens situasjon. Rask oppløsning skal anses som >95% av medikamentet løst i et egnet oppløsningsmedium, f.eks. som beskrevet i U.S. Pharmacopoeia 1995 for hvert spesielt medikament, ved 37°C etter 30 minutter. Fortrinnsvis er 90% av medikamentet blitt oppløst etter 10 minutter (samme betingelser).
Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse har mange fordeler. I en bioekvivalens-studie har en amoksycillin- og en cefaklorholdig tablett ifølge den foreliggende oppfinnelse, tatt enten som sådan eller etter tidligere dispergering i vann, vist seg å være likeverdig med kommersielt tilgjengelige blandinger. Videre er den betydelige variasjon i desintegreringstid og oppløsningshastighet mellom blandinger inneholdende et forskjellig medikament i en lignende bærer, som vist ved blandinger ifølge tidligere teknologi beskrevet av Jalal et al., blitt redusert. Ved anvendelse av nøydosegranulatet er det blitt oppnådd en betraktelig reduksjon av volumet av doseringsformen. Den reduserte størrelse er ønskelig både ut ifra et fremstillings- og håndteringssynspunkt og pasientens godkjennings-synspunkt. Fordelene derav er mange: en pasient kan lettere svelge en tablett-blanding, og som følge av dette vil pasientens tøyelighet bli større. På grunn av reduksjonen av den mengde av eksipienter som skal anvendes vil de nye blandinger også ha fordeler, både ut ifra et økonomisk synspunkt så som betydelige besparelser i produksjonskostnader og en reduksjon av emballasjematerialer, og ut ifra et miljømessig synspunkt så som en reduksjon av avfall fra f.eks. aluminium og polyvinylklorid, siden slike emballasjematerialer ikke kan resirkuleres.
Selv om den foregående oppfinnelse er beskrevet i en viss detalj ved hjelp av illustrasjon og eksempel for å oppnå klarhet og forståelse, vil det lett bli forstått av fagfolk med vanlig dyktighet på dette område i lys av beskrivelsene i denne oppfinnelse, at visse forandringer og modifikasjoner kan gjøres derav uten å avvike fra ånden og rammen av de vedlagte krav.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
970 g av cefaklor (som monohydrat) og 30 g dispergerbar cellulose (Avicel® RC591) ble blandet i 5 minutter i en planetblander. Gradvis ble tilsatt ca. 320 ml vann til denne blanding, og blandingen ble fortsatt i ytterligere 5 minutter. Det fuktige granulat ble tørket i en fluidisert sjikt-tørker ved en luftinnløps-temperatur på 50°C og deretter siktet gjennom henholdsvis 1,00 mm og 0,630 mm sikt.
Eksempel 2
864 g av granulatet oppnådd ifølge eksempel 1 ble blandet med 98 g av en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon (1:1), smaksmidler og søtemidler i en TURBULA-blander i 10 minutter. Etter at et smøremiddel var tilsatt ble blandingen fortsatt i ytterligere 3 minutter, og blandingen ble komprimert til tabletter med en gjennomsnittlig vekt på 625 mg.
De fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper:
Eksempel 3
Det ble fremstilt et granulat og tabletter av komponentene ovenfor ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2. De således fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper: Eksempel 4
Det ble fremstilt et granulat og tabletter av komponentene ovenfor ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2. Tablettene fremstilt på denne måte hadde følgende egenskaper:
Eksempel 5
Det ble fremstilt et granulat og tabletter ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 av de samme komponenter som nevnt i eksempel 4, men amoksycillintrihydrat ble også substituert med et annet medikament valgt fra ampicillinanhydrat, acetaminofen, sulfametoksazol, ibuprofen og ciprofloksacin.
Tablettene fremstilt på denne måte hadde følgende egenskaper:
Bemerkning: Oppløsningen av alle tabletter med unntak av de amoksycillin-holdige, ble bestemt ifølge fremgangsmåten beskrevet i USP '95.
Eksempel 6
Som i eksempel 5 ble det fremstilt et granulat og tabletter ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 av de samme komponenter som nevnt i eksempel 4, men amoksycillintrihydrat ble også substituert med et annet medikament valgt fra ampicillinanhydrat, sulfametoksazol, erytromycinetylsuksinat og ciprofloksacin. Tablettene fremstilt på denne måte hadde følgende egenskaper:
Eksempel 7
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 av komponentene som nevnt i eksempel 4, men det ble anvendt en annen type av dispergerbar cellulose. Tablettene oppnådd på denne måte hadde følgende egenskaper:
Eksempel 8
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2. De således fremstilte tabletter hadde en desintegreringstid i vann av 20°C som var 92 sekunder. Den observerte hårdhet av tabletten var 7 kP.
Eksempel 9
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2. De således fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper: Eksempel 10
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2. De således fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper: Eksempel 11
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2. Oe således fremstilte tabletter hadde en desintegreringstid i vann av 20°C som var 80 sekunder. Den observerte hårdhet av tablettene var 6kP.
Eksempel 12
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 av komponentene som nevnt i eksempel 4, men forholdet av amoksycillintrihydrat og dispergerbar cellulose (Avicel® RC-591) i granulatet ble variert. De således fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper:
Eksempel 13 Granulat {= amoksycillintrihydrat / dispergerbar cellulose
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 av komponentene ovenfor. De således fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper:
Eksempel 14
Et første granulat ble laget av 300 g amoksycillintrihydrat og dispergerbar cellulose (Avicel® RC-591) ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Et andre granulat ble laget ved å blande samme mikrokrystallinsk cellulose (59,5 vekt%), smaksmidler (23,3 vekt%) og et søtemiddel (5,5 vekt%), komprimering av
tabletter med en hårdhet på 1,5-2 kP av blandingen og knusing av de samme tabletter under dannelse av et granulat ved hjelp av en Frewitt oscillerende granulater. Det første og det andre granulat ble blandet sammen og deretter blandet med tverrbundet polyvinylpyrrolidon og et smøremiddel, hvoretter tabletter ble komprimert av den således fremstilte blanding. Tablettene hadde følgende egenskaper:
Eksempel 15
Et granulat og tabletter ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 og 2 av komponentene som nevnt i eksempel 4, men det andre ekstra-granulære desintegreringsmiddel tverrbundet polyvinylpyrrolidon ble substituert med et annet desintegreringsmiddel valgt fra stivelse (Star-X 1500®), natriumstivelseglykolat, lavt substituert hydroksypropylcellulose og maisstivelse. De således fremstilte tabletter hadde følgende egenskaper:
Claims (1)
- Granulat, inneholdende en aktiv bestanddel, som har en løselighet i vann på 1 :>10 i blanding med en vanndispergerbar cellulose, som er en mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose,karakterisert ved at den vanndispergerbare cellulose er tilstede i en mengde på < 15 vekt%, idet prosentsatsen er basert på vekten av den aktive bestanddel. Granulat ifølge krav 1,karakterisert ved at det inneholder 1 - 7,5 vekt% av den vanndispergerbare cellulose. Granulat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert ved at det inneholder 2 - 5 vekt% av den vanndispergerbare cellulose. Granulat ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert ved at den vanndispergerbare cellulose er Avicel® RC-591. Granulat ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert ved at det er fremstilt ved fuktig granulering og påfølgende sikting. Hurtig desintegrerende og hurtig oppløselig blanding,karakterisert ved at den inneholder minst ett granulat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, blandet sammen med farmasøytisk akseptable eksipienter, blant hvilke er desintegreringsmidler, og eventuelt et medikament eller en forbindelse som øker aktiviteten av den aktive bestanddel inkorporert i granulatet. Blanding ifølge krav 6,karakterisert ved at ett eller flere av granulatene ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 er tilstede i en samlet mengde på > 80 vekt%, i blanding med 2-8 vekt% av et første desintegreringsmiddel og 2-8 vekt% av et andre desintegreringsmiddel, hvor prosentsatsen er basert på vekten av blandingen. Blanding ifølge krav 7,karakterisert ved at det første desintegreringsmiddel er mikrokrystallinsk cellulose, mikrofin cellulose eller en blanding derav, og at det andré desintegreringsmiddel er stivelse eller et stivelsederivat, tverrbundet polyvinylpyrrolidon eller lavt substituert hydroksypropylcellulose. Blanding ifølge krav 7 eller 8,karakterisert ved at det første desintegreringsmiddel og det andre desintegreringsmiddel er tilstede i et forhold på 1:1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201829 | 1996-07-03 | ||
| US08/770,421 US5837292A (en) | 1996-07-03 | 1996-12-20 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| PCT/EP1997/003250 WO1998001114A1 (en) | 1996-07-03 | 1997-06-19 | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO986157D0 NO986157D0 (no) | 1998-12-28 |
| NO986157L NO986157L (no) | 1999-02-01 |
| NO320767B1 true NO320767B1 (no) | 2006-01-23 |
Family
ID=8224133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO986157A NO320767B1 (no) | 1996-07-03 | 1998-12-28 | Granulat for fremstilling av hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende en høy mengde aktiv bestanddel |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837292A (no) |
| EP (1) | EP0910344B1 (no) |
| JP (1) | JP4159607B2 (no) |
| CN (1) | CN1131025C (no) |
| AR (1) | AR008252A1 (no) |
| AT (1) | ATE237314T1 (no) |
| AU (1) | AU731276B2 (no) |
| BG (1) | BG64114B1 (no) |
| BR (1) | BR9710181B1 (no) |
| CA (1) | CA2258841C (no) |
| CO (1) | CO4890859A1 (no) |
| CZ (1) | CZ295893B6 (no) |
| DE (1) | DE69720995T2 (no) |
| DK (1) | DK0910344T3 (no) |
| EA (1) | EA001537B1 (no) |
| EG (1) | EG23814A (no) |
| ES (1) | ES2197351T3 (no) |
| HK (1) | HK1021511A1 (no) |
| HU (1) | HU225115B1 (no) |
| ID (1) | ID17128A (no) |
| IL (1) | IL127364A (no) |
| JO (1) | JO1969B1 (no) |
| MY (1) | MY116124A (no) |
| NO (1) | NO320767B1 (no) |
| NZ (1) | NZ333247A (no) |
| PE (1) | PE89798A1 (no) |
| PL (1) | PL188235B1 (no) |
| PT (1) | PT910344E (no) |
| SI (1) | SI0910344T1 (no) |
| SK (1) | SK284175B6 (no) |
| TN (1) | TNSN97114A1 (no) |
| TR (1) | TR199802762T2 (no) |
| TW (1) | TW473392B (no) |
| UA (1) | UA61917C2 (no) |
| WO (1) | WO1998001114A1 (no) |
| ZA (1) | ZA975848B (no) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| BR9910481A (pt) * | 1998-06-11 | 2001-01-09 | Upjohn Co | Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua |
| IT1305308B1 (it) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Biosint S P A | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
| AU4441899A (en) * | 1999-05-14 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Process for preparing pharmaceutical bulk material having uniform dissolution |
| HU227070B1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Immediate release pharmaceutical composition containing ciprofloxacin and process for its production |
| AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| FR2816507B1 (fr) * | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
| US6733781B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-05-11 | Wyeth | Fast dissolving tablet |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| HUP0303178A3 (en) * | 2001-02-05 | 2008-03-28 | R P Scherer Technologies | Methods and compositions for reducing the taste of pharmaceutically active agents |
| EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
| RU2004123621A (ru) * | 2002-02-01 | 2005-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие твердые дисперсии лекарств |
| US20030229101A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-11 | Sherman Bernard Charles | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
| KR20050062514A (ko) * | 2002-07-16 | 2005-06-23 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 경구 투여용 분산성 정제 |
| AU2003247023A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for the preparation of dispersible tablet of cephalexin |
| JP4702763B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2011-06-15 | 塩野義製薬株式会社 | 結晶セルロースを含有する安定な錠剤 |
| US7838029B1 (en) * | 2003-07-31 | 2010-11-23 | Watson Laboratories, Inc. | Mirtazapine solid dosage forms |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| PL3395338T3 (pl) * | 2003-09-12 | 2019-10-31 | Amgen Inc | Szybko rozpuszczająca się formulacja zawierająca cynakalcet HCl |
| US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
| EP1681050A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-19 | Strides Arcolab Limited | Dispersible sustained release pharmaceutical compositions |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| WO2008008120A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Fmc Corporation | Solid form |
| JP5201819B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2013-06-05 | エスエス製薬株式会社 | 固形組成物 |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP5637624B2 (ja) * | 2009-02-12 | 2014-12-10 | 富士化学工業株式会社 | 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物 |
| WO2011152808A1 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Mahmut Bilgic | Formulation comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| CN101912373B (zh) * | 2010-08-24 | 2012-01-04 | 北京京丰制药有限公司 | 稳定的头孢克洛分散片及其制备方法 |
| WO2013151517A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Mahmut Bilgic | Tablet formulations comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid |
| JP2015063521A (ja) * | 2013-09-02 | 2015-04-09 | 科研製薬株式会社 | 高い薬物含有率を有する錠剤及びその製造方法 |
| CN106255512B (zh) | 2014-04-21 | 2021-01-01 | 株式会社大赛璐 | 含有微小纤维状纤维素的崩解性颗粒组合物 |
| CN110051639B (zh) * | 2019-03-15 | 2021-08-31 | 河北嘉迈医药科技有限公司 | 一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法 |
| CN117683469A (zh) * | 2023-10-24 | 2024-03-12 | 绍兴拓邦新能源股份有限公司 | 一种晶硅片背面碱抛光固态添加剂及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
| BE795766A (fr) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules |
| DE2259646C2 (de) * | 1972-12-06 | 1984-11-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB1509866A (en) * | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| JPS58403B2 (ja) * | 1975-07-24 | 1983-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ |
| NL184308C (nl) * | 1975-07-24 | 1989-06-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Werkwijze voor het bereiden van l-ascorbienzuurgranules. |
| GB1560475A (en) * | 1975-10-11 | 1980-02-06 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical formulation |
| GB1561301A (en) * | 1976-01-02 | 1980-02-20 | Beecham Group Ltd | Orally administrable pharmaceutical composition |
| HU187215B (en) * | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
| EP0200252B1 (en) * | 1985-05-02 | 1999-03-10 | Yamanouchi Europe B.V. | Tablets comprising trimethoprim and a sulfonamide |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| US4911921A (en) * | 1989-02-02 | 1990-03-27 | Mallinckrodt, Inc. | High ibuprofen content granulations |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| DE4122217C2 (de) * | 1991-07-04 | 1997-02-13 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern |
| IL109097A0 (en) * | 1993-04-03 | 1994-06-24 | Knoll Ag | Delayed release micro tablet of beta-phenylpropiophenone derivatives and its production |
-
1996
- 1996-12-20 US US08/770,421 patent/US5837292A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 JP JP50470198A patent/JP4159607B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CZ CZ19996A patent/CZ295893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 EA EA199900075A patent/EA001537B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 AT AT97929241T patent/ATE237314T1/de active
- 1997-06-19 CA CA002258841A patent/CA2258841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 UA UA99020610A patent/UA61917C2/uk unknown
- 1997-06-19 IL IL12736497A patent/IL127364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 SI SI9730487T patent/SI0910344T1/xx unknown
- 1997-06-19 DE DE69720995T patent/DE69720995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 WO PCT/EP1997/003250 patent/WO1998001114A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 TR TR1998/02762T patent/TR199802762T2/xx unknown
- 1997-06-19 PT PT97929241T patent/PT910344E/pt unknown
- 1997-06-19 ES ES97929241T patent/ES2197351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 BR BRPI9710181-8A patent/BR9710181B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 DK DK97929241T patent/DK0910344T3/da active
- 1997-06-19 SK SK1767-98A patent/SK284175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 EP EP97929241A patent/EP0910344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CN CN97196057A patent/CN1131025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 AU AU33421/97A patent/AU731276B2/en not_active Expired
- 1997-06-19 NZ NZ333247A patent/NZ333247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HU HU9903308A patent/HU225115B1/hu unknown
- 1997-06-19 PL PL97330958A patent/PL188235B1/pl unknown
- 1997-06-24 TW TW086108821A patent/TW473392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-30 ID IDP972281A patent/ID17128A/id unknown
- 1997-06-30 JO JO19971969A patent/JO1969B1/en active
- 1997-07-01 PE PE1997000563A patent/PE89798A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 MY MYPI97002981A patent/MY116124A/en unknown
- 1997-07-01 AR ARP970102930A patent/AR008252A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-01 TN TNTNSN97114A patent/TNSN97114A1/fr unknown
- 1997-07-01 ZA ZA975848A patent/ZA975848B/xx unknown
- 1997-07-02 EG EG62397A patent/EG23814A/xx active
- 1997-07-03 CO CO97037091A patent/CO4890859A1/es unknown
-
1998
- 1998-12-28 NO NO986157A patent/NO320767B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 BG BG103047A patent/BG64114B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-28 HK HK00100533A patent/HK1021511A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| aIngen mothold * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320767B1 (no) | Granulat for fremstilling av hurtig desintegrerende og hurtig oppløselige blandinger inneholdende en høy mengde aktiv bestanddel | |
| US20060034917A1 (en) | Coating of tablet cores | |
| SK282594B6 (sk) | Spôsob prípravy tabletkového prípravku | |
| JP2003514019A (ja) | カルベジロールメタンスルホン酸塩 | |
| SK110299A3 (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate, preparation method and use thereof | |
| AU759517B2 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| WO2011160541A1 (zh) | 托伐普坦固体分散体及其制备方法 | |
| JPH10504295A (ja) | 医薬処方 | |
| SK50442006A3 (sk) | Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu | |
| EP2726063A1 (en) | Ibuprofen chewable tablet | |
| KR100475260B1 (ko) | 높은양의약을함유하는,신속-붕해되고신속-용해되는조성물제조용과립 | |
| HUT70759A (en) | Stabile pharmaceutical compositions containing ipsapiron having retard effect | |
| NO323835B1 (no) | Faststoff-preparat med hoy absorpsjonsevne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE BV, NL |
|
| MK1K | Patent expired |