BG64114B1

BG64114B1 - Гранулат за получаване на бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави с високо съдържание на лекарствено средство

Info

Publication number: BG64114B1
Application number: BG103047A
Authority: BG
Inventors: Bernardus L.J. Dijkgraaf; Aart Muehlenbruch
Original assignee: Yamanouchi Europe B.V.
Priority date: 1996-07-03
Filing date: 1998-12-30
Publication date: 2004-01-30
Also published as: JO1969B1; PE89798A1; HUP9903308A2; HU225115B1; EP0910344B1; EG23814A; DK0910344T3; ID17128A; EP0910344A1; PL330958A1; JP4159607B2; MY116124A; WO1998001114A1; HK1021511A1; CA2258841A1; ATE237314T1; DE69720995T2; PL188235B1; SI0910344T1; AU731276B2

Description

(54) ГРАНУЛАТ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА БЪРЗО РАЗПАДАЩИ СЕ И БЪРЗО РАЗТВАРЯЩИ СЕ СЪСТАВИ С ВИСОКО СЪДЪРЖАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНО СРЕДСТВО

Област на техниката

Изобретението се отнася до гранулат, съдържащ активен компонент с разтворимост във вода 1:>10, в смес с вододиспергираща се целулоза и до бързо разпадащи се и разтварящи се състави, съдържащи този гранулат.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че за ефективно лечение на заболявания може да е необходимо прилагането на високи дози лекарствено средство, поспециално антимикробни съединения. Освен това има нужда да се намали честотата на дозиране от 4 или 3 пъти дневно на два пъти или един път дневно, за да се увеличи съдействието на пациента. Дневната доза от лекарственото средство така може да се раздели на 1 или 2 дози, вместо на 3 или 4, което означава, че количеството на лекарственото средство за една дозирана форма трябва да се увеличи. Някои лекарствени средства, в зависимост от тяхната сила и фармакокинетични свойства могат да бъдат подходящо включени в така наречените препарати с модифицирано освобождаване. Други лекарствени средства, например амоксицилин, изглежда осигуряват найдобра бионаличност, само когато са включени в състави с незабавно освобождаване на активен компонент (Scand, J. Gastroentererol, (1996), 31(1), р. 49-53). Тъй като не е удобно за пациента да взема едновременно две или повече малки дозировки, съдържащи едно и също лекарствено средство, вместо голяма дозировка, по-специално не за възрастни, които нормално вземат многобройни лекарствени средства, винаги има необходимост от такива побързо гълтащи се дозирани форми, съдържащи максимално количество лекарствено средство и минимално количество ексципиенти и освен това да имат желаните свойства, да се разпадат бързо и да се разтварят бързо. През седемдесетте години са предприети редица опити по отношение освобождаването на такива дозирани форми, но разработените състави и методи за приготвянето им са приложими само към някои избрани лекарствени средства.

В патент на I. М. Jalet et al в J. Pharm Sci (1972) 61:9, p. 1466-1467 се описват таблети, съдържащи 80% лекарствено средство, 5 което е магнезиев хидроксид, сулфадиазин или ацетаминофен и 20% свързващо средство, което е Avicel® RC581 (микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза). Таблетите се приготвят чрез смесване на лекарствено10 то средство и посоченото свързващо средство, гранулиране на сместа с вода, сушене на гранулите и пресоването им в таблети. Времето за разпадане варира от 0,8 min. (магнезиев хидроксид) до 3,5 min. (сулфадиазин). От настоя15 щите експерименти на изобретателите става ясно, че резултатите зависят много от свойствата на лекарственото средство, например когато се прилага горният метод, за да се приготвят таблети, съдържащи 80% тегл. амоксици20 лин трихидрат, се наблюдава време на разпадане 12 1/2 min, таблети, съдържащи ибупрофен, се разпадат след повече от 5 min и таблети, съдържащи сулфаметоксазол, се разпадат във вода за 35 min. Резултатите, получени 25 от Jalal за сулфадиазин и ацетаминофен, са възпроизведени много добре съгласно настоящото изобретение.

В патент на O’Connor et al. в Drug Devel. Ind. Pharm. (1985) 1K9&10), p. 1837-1857 ce 30 правят оценка на профила на in vitro освобождаването на лекарствено средство за непокрити пелети, съдържащи различни лекарствени средства и разредители (микрокристална целулоза и два вида водоразтворима целу35 лоза) при вариране на съотношенията и приготвяне чрез мокро гранулиране с последваща екструзия и сферонизация. Обаче изобщо не се наблюдава бързо разтваряне.

В патент на G. Barato et al. в Labo-Pharma 40 (1984) 32, № 342, р. 401-403 описват гранулата с високо съдържание на лекарствено средство, имащо водоразтворимост 1 :>10, карбоксиметилцелулоза и поливинилпиролдон, които се приготвят чрез обичайното мокро гранули45 ране. Таблетите, приготвени от гранулата, се разпадат само след 13 min.

В DE-4310963 е описано получаването на декларираните таблети с бързо освобождаване на пропафенон-HCl. Съгласно фигура 7 процентното освобождаване на активния компонент след 30 min е само 10%.

В US 4911921 са описани таблети, съ2 държащи висока доза ибупрофен. Таблетите могат да се приготвят чрез обичайно мокро гранулиране на лекарственото средство, свързващо средство и свързващ агент за мокро гранулиране. Макар че може да се достигне бързо освобождаване на активния компонент, таблетите не се разпадат бързо. A. A. Chalmers et al. в J. Pharm. Pharmac. (1976), 28, p. 234-238 описват таблетни форми c високо съдържание (>90%) на окситетрациклин и в даден случай вътрешногранулирана микрокристална целулоза (7,2%) и/или алгинова киселина (2,7%), Таблетите се приготвят или чрез агрегиране, или чрез обичайно мокро гранулиране, като се използва вода или 2,5% тегл. разтвор на поливинилпиролидон във вода. Много бързо време за разпадане може да се достигне от таблети, получени само чрез агрегиране, при условие че в гранулата е включена алгинова киселина. Когато тези техники се прилагат например към амоксицилин, също антибиотично съединение, не се получава бързо разпадаща се таблета.

В GB 1560475 са описани таблети, съдържащи повече от 90% тегл. орално активен цефалоспорин и следователно по-малко от 10% тегл. ексципиенти (свързващо средство, разпадащо средство и смазващо средство). Таблетите могат да се приготвят чрез смесване на цефалоспорина и ексципиентите и след това таблетиране на сместа, но за предпочитане таблетите се приготвят чрез разтваряне или диспергиране на свързващото средство във вода или подходящ органичен разтворител и използване на тази течност за гранулиране на цефалоспорина. Сухите гранули след това се смесват с разпадащото средство и смазващото средство и се пресоват в таблети. Обаче, времето за разпадане на такива таблети, измерено в дестилирана вода при 37°С, е в границите от 2 до 13 min.

В патент на DE-2259646 са описани таблети, съдържащи около 90% цефалоспориново съединение и около 10% ексципиенти (кристална целулоза, ултраамилопектин и смазващо средство). Таблетите се приготвят чрез смесване на горните компоненти, като се приготвя сух гранулат и така получените гранули се пресоват на таблети. Таблетите се разпадат в изкуствен стомашен сок при 37°С за 3 min.

В ЕР 0200253 са описани таблети, съдържащи от 80 до 98% смес, състояща се от триметоприм или негова сол и сулфонамид или негова сол в съотношение между 1:20 и 20:1 и йонообменно съединение от изкуствен тип смола като Amberlite® IPR.88. Таблетите се приготвят чрез мокро гранулиране, като се използва разтвор, съдържащ свързващ агент за мокро гранулиране в етанол или смес от етанол и вода. Времето за разпадане се съобщава като по-малко от 1 min, най-общо, но техниките от това описание са неприложими за други лекарствени средства или комбинации от лекарствени средства. В ЕР 0330284-В е описана техника за приготвяне на форми, която обикновено е приложима към различни лекарствени средства, имащи разтворимост във вода, не по-малко от 10%. Лекарственото средство се смила с от 20 до 100% тегл. целулозен продукт, който е микрокристална целулоза, микрофина целулоза или тяхна смес и се гранулира с воден разтвор, съдържащ до 0,5% тегл. свързващ агент за мокро гранулиране, като всички проценти са на база теглото на активния компонент. След сушене и пресяване на гранулите те се смилат с подходящи ексципиенти като разпадащи средства, смазващи средства и вкусово средство, като се получават бързо разпадащи се таблети. Пример е описан в ЕР 0281200В, където са описани бързо разпадащи се таблети, съдържащи амфотерен β-лактамов антибиотик от 24 до 70% тегл. първо разпадащо средство, което е микрокристална целулоза и/ или микрофина целулоза и второ разпадащо средство. Времето за разпадане е съобщено като 1 min. Бионаличността например на амоксициклин трихидрат е толкова добра, колкото тази на търговски достъпната суспензия, и не зависи от начина на прилагане на таблетата (като суспензия, след като таблетата се разпадне във вода или като гълтаща се таблета). Обаче, в настоящите опити на изобретателите тази техника за приготвяне на формата не е приложима за приготвяне на бързо разпадащи се и бързо разтварящи се таблети с високо съдържание на активен компонент и следователно значително по-ниско количество на целулозен продукт. Във WO 92/19227 са описани таблетни форми с високо съдържание на лекарствено средство. Таблетите се приготвят чрез сухо пресоване, включително приготвянето на гранулат. Макар че очевидно бързо разпадащи се таблети могат да се получат, не е ясно какъв метод се използва за оценка и на какви изиск вания отговаря. Няма резултати от проведени изследвания за разтваряне.

За решаване на проблема съгласно изобретението е осигурен състав или метод за приготвяне, който е общо приложим към всички видове активни компоненти, които са разтворими във вода по-малко от 10%, с цел приготвяне на бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави с високо съдържание на активен компонент, при използване на обичайни съоръжения за производство.

Техническа същност на изобретението

Предмет на изобретението е гранулат, съдържащ активен компонент с разтворимост във вода 1:>10, в смес с <15% тегл., особено за предпочитане 2-5% тегл., вододиспергираща се целулоза, като процентите са на база теглото на активния компонент.

Друг предмет на изобретението са бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави, съдържащи този гранулат. Установено е, че чрез приготвяне на смес от активен компонент с разтворимост във вода 1:>10, в смес с <15% тегл. вододиспергираща се целулоза, като процентите са на база теглото на активния компонент, гранулиране на сместа с вода или воден разтвор и последващо сушене на мокрия гранулат, се получава гранулат, който може да се използва с предимство за приготвяне на бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави.

Използваната вододиспергираща се целулоза е известна също като “микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза”, напр. в US Pharmacopoeia/National Formulary. Микрокристалната целулоза е частично пречистена деполимеризираната форма на а-целулоза и се получава чрез обработване на пулп от влакнест растителен материал с разтвори на разредена минерална киселина. Киселината за предпочитане атакува по-слабо подредените или аморфни области на полимерната целулозна верига, и чрез това излага и освобождава кристалните сайтове, които образуват целулозните кристалитни агрегати. Реакционната смес се промива, за да се отстранят разпадналите се странични продукти, полученият мокър кейк се освобождава от водата и се суши чрез разпръскване, като се получават сухи порьозни частици, които имат широко разпределение по размери. Микрокристалната целулоза е бяла, без миризма, без вкус, относително свободно течащ прах, неразтворим във вода, органични разтворители, разредени основи и разредени киселини. Използва се широко като фармацевтичен ексципиент, като свързващо/разреждащо средство за приготвяне на таблети чрез директно таблетиране и мокро гранулиране, като разпадащо средство за таблети, като плъзгащо/ противослепващо средство за таблети и като разредител за капсули. Микрокристалната целулоза е търговски достъпна в различна степен на размер на частиците с различни свойства, например Avicel®PHl 01 и 102. Натриева карбоксиметилцелулоза се получава чрез въздействие на натриев монохлороацетат върху алкализирана целулоза. Тя е бял до бледожълт, безцветен, хигроскопичен прах или гранулен продукт и е търговски достъпна в много различни качества, в зависимост от степента на заместване, вискозитета, размера на частиците и т.н. Тя е добре известна като суспендиращо и/или увеличаващо вискозитета средство и свързващ агент за мокро гранулиране. Омреженият продукт се използва като разпадащо средство за таблети. Вододиспергиращите се целулози са колоидални форми на микрокристалната целулоза, получени чрез химическа деполимеризация на високопречистен дървесен пулп, на своеобразните кристалинни области на влакната, комбинирани с натриева карбоксиметилцелулоза и сушене чрез разпръскване. Те се използват също като фармацевтични и козметични ексципиенти, като емулгатори на масло във вода, като стабилизатори на емулсии или пени, като суспендиращо средство във фармацевтични суспензии (предварително приготвени, както и възстановяващи се суспензии) и като уплътняващо средство. Вододиспергиращите се целулози се разглеждат също и като отлични ексципиенти в състави, които се приготвят чрез мокро гранулиране и последваща екструзия и сферонизация, тъй като компонентът натриева карбоксиметилцелулоза подобрява свързващите свойства и пластичността на масата, която ще се екструдира. Така получените вододиспергиращи се целулози могат да се използват изгодно за приготвяне на състави със забавено освобождаване на активния компонент. Търговски продукти са четири типа от тези целулози с търговски наименования Avicel® RC-501 (съдържащ 7,1-11,9% натриева карбоксиметилцелу лоза), Avicel® RC-581 (съдържащ 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза), Avicel® RC591 (съдържащ 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза) и Avicel® CL-611 (съдържащ 11,3-18,8% натриева карбоксиметилцелулоза). Всички типове са хигроскопични прахове, които са неразтворими в органичен разтворител и разредени киселини, и частично разтворими както в основи, така и във вода (дължащо се на компонента натриева карбоксиметилцелулоза) . Предвид посочените свойства, изненадващо е, че всички четири типа могат да се използват за приготвяне на гранулат съгласно изобретението, който позволява приготвянето на бързо разпадащи се състави с бързо освобождаване на активен компонент. За предпочитане се използва тип Avicel® RC-581 с описаните качества и особено се предпочита вододиспергираща целулоза, съдържаща 8,313,8% натриева карбоксиметилцелулоза за включване в гранулата. Вододиспергиращите се целулози могат да се използват в количество до <15% тегл. спрямо теглото на активния компонент, но за предпочитане целулозата се използва в концентрация между 1 и 7,5% тегл. и по-изгодно в концентрация в границите от 2 до 5% тегл., като всички проценти са на база теглото на активния компонент. При изследванията, направени от изобретателите, приготвянето на гранулат извън използваните активен компонент и съответни количества микрокристална целулоза и натриева карбоксиметил целулоза съответно, не води до получаване на бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави.

Активните компоненти, които се включват в гранулата, имат разтворимост във вода 1:>10 при стайна температура, но за предпочитане разтворимостта е 1:>100. Изгодно активният компонент е лекарствено средство, което трябва да се прилага в големи дози, за да бъде ефикасно. Примери за такива лекарствени средства са противомикробни съединения най-общо, избрани от групата β-лактамни съединения като пеницилини (амоксицилин, ампицилин) и цефалоспорини (цефаклор); групата на макролидите като еритромицин и йозамицин; групата на сулфонамидите като сулфаметоксазол; групата на хидрокси-хинолоните и хинолоните като ципрофлоксацин; групата на имидазоли и нитроимидазоли като метронидазол и тинидазол; различни други съеди нения като налидиксова киселина и нитрофурантоин. Други лекарствени средства, които не принадлежат към противомикробните съединения, също могат сполучливо да се гранулират съгласно изобретението, по-специално антациди като хидроталцит, аналгетични и противовъзпалителни средства като ибупрофен, ацетаминофен и ацетилсалицилова киселина, противодиабетични средства като толбутамид, противомаларични средства като амодиакин хидрохлорид, туберкулостатици и туберкулоциди като рифампицин, антиконвулсанти като карбамазепин и допаминергични средства като леводопа. Алтернативно, активният компонент е нелекарствено средство, което е способно да повиши ефикасността на лекарственото средство, когато се прилага съвместно (или едновременно или последователно) с него. Пример за това е β-лактамазен инхибитор като клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, която показва значително подобряване на ефикасността на β-лактамовото антибиотично съединение. Високото съдържание на активен компонент в гранулата също позволява комбиниране на активни компоненти като лекарствени средства в същия гранулат, ако не възникват възражения по отношение на несъвместимост.

Гранулатите съгласно изобретението се приготвят съгласно общоприетите методи за мокро гранулиране, например съгласно I. М. Jalal et al. За предпочитане активният компонент и вододиспергиращата се целулоза се смесват в подходящ смесител, който може да бъде планетарен смесител, смесител с висока срязваща сила или смесител с висока скорост. Времето за смесване зависи от използваната специфична апаратура. След това се прибавя вода или воден разтвор, докато продуктът се намокри достатъчно. Това може да се осъществи в смесителя, използван за смесване на компонентите, или алтернативно смесеният прах може да се премести в гранулатор в кипящ слой, където водният разтвор се разпръсква върху продукта. Количеството на използваната вода е в границите от 20 до 30% тегл., на база теглото на гранулата. След частично сушене влажната маса се пропуска през първо сито и след това отново се суши в сушител в кипящ слой при температура на входящия въздух между 40 и 60°С. След сушене на гранулите до необходимото съдържание на свободна влага, те се пропускат през второ сито. Алтернативно, влажната маса се премества в сушител в кипящ слой без мокро пресяване. След сушене гранулите се пропускат през първо и второ сито и в даден случай през трето сито, съответно.

Докато много от посочените активни компоненти имат незадоволителни свойства на течливост, гранулите съгласно изобретението имат достатъчни до добри свойства на течливост. Благодарение на добрия обем на материала в насипано състояние и подходящо съотношение по Hausner, гранулатите могат бързо да се приготвят в състави. Разпадането и разтварянето на гранулатите са също задоволителни.

Гранулатите съгласно изобретението са с много възможности за приложение. В даден случай след прибавяне на подходящи ексципиенти като смазващи средства, промотори на течливостта, противослепващи средства и т.н., гранулатите могат да се пълнят в капсули или нишестени капсули. Съставите на база посочения гранулат, за предпочитане съдържат гранулата в количество >80% тегл., за да се получат високодозирани състави. Обаче, благодарение на съдържанието на високоактивен компонент и ограничения брой ексципиенти, необходими за приготвяне на бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави, смесване на гранулат, съдържащ даден активен компонент, с друг активен компонент, външен за гранулата, може да бъде много благоприятно в случай на комбинация на лекарствени средства или комбинация на лекарствено средство и съединение, усилващо активността на лекарственото средство. Установено е, че гранулатът може също да се включва в дозирана форма заедно с голяма част ексципиенти. Това може да бъде много благоприятно, в случай че е необходимо маскиране вкуса на активния компонент.

За да се получат бързо разпадащи се и бързо разтварящи се състави с високо съдържание на лекарствено средство, гранулатът благоприятно се смесва с първо разпадащо средство и второ разпадащо средство. Първото разпадащо средство за предпочитане е целулозен продукт, който е микрокристална целулоза (Avicel® РН101, Avicel® РН102), микрофина целулоза или техни смеси. Второто разпадащо средство може да бъде нишесте като Star-X 1500® или производно на нишесте като натриев нишестен гликолат, но за предпочитане изб рана от групата на суперразпадащи средства като омрежен поливинилпиролидон и ниско заместена хидроксипропилцелулоза. И първото разпадащо средство и второто разпадащо средство се прибавят изгодно в количество в границите от около 2, напр. 1,5% тегл. до 8% тегл., повече за предпочитане 3-6% тегл., като процентите са на база теглото на състава. Съотношението на количеството на първото и второто разпадащо средство в състава може да бъде в границите от <4:1 до 1:4, но за предпочитане 1:1. Съставите могат допълнително да съдържат вкусови средства, подслаждащи средства като захаринова киселина, нейна натриева сол или аспартам, смазващи средства като колоидален силициев диоксид, стеаринова киселина или нейна сол, но за предпочитане такива ексципиенти се прибавят в количество, по-малко от 4% тегл., като процентите са на база теглото на състава.

Алтернативно, бързо разпадащите се и бързо разтварящите се състави могат да се приготвят от два гранулата, съдържащи различни активни компоненти. Може също изгодно да се получи гранулат от някои от ексципиентите, които се прибавят към гранулата съгласно изобретението. Например по метода на сухо гранулиране може да се получи гранулат от вкусови средства, подсладители и едно или и двете разпадащи средства. В даден случай гранулатът може да се смеси с лекарствено средство или съединение, което увеличава активността на активното вещество, включено в гранулата като β-лактамазен инхибитор, в случай на интрагрануларен активен компонент като β-лактамно съединение.

С бързо разпадане се означава времето за разпадане във вода при стайна температура (20°С) за по-малко от 2 min и за предпочитане по-малко от 1 min. За оценка на това се използва метод съгласно Европейска фармакопея, но с допълнително изменение на движението (22 mm, вместо 55 mm), симулирайки състоянието на ползвателя. Бързо разтваряне се счита, когато >95% от лекарственото средство е разтворено в подходяща среда за разтваряне, напр. както е предписано в US Pharmacopoeia 1995 за всяко конкретно лекарствено средство, 37°С след 30 min. За предпочитане 90% от лекарственото средство се разтваря след 10 min. (същите условия).

Съставите съгласно изобретението имат много предимства. При биоеквивалентно изследване на таблети, съдържащи амоксицилин и цефалоклор съгласно изобретението, или като такива или след предварително разпръскване във вода се доказва, че са еквиваленти на търговски наличните. Освен това, значителното вариране на времето за разпадане и скоростта на разтваряне между състави, съдържащи различно лекарство в подобен носител, както показват съставите от нивото на техниката, описани от Jalal et al., е намалено. Чрез използване на високодозиран гранулат се постига значително намаляване на обема на дозираната форма. Намаленията размер е желан както от гледна точка на производство и обработка, така и от гледна точка на приемливост от пациента. Предимствата са многократност: пациентът може по-лесно да гълта таблетния състав, вследствие на което съдействието на пациента ще се увеличи. Предвид намаляването на количеството на използваните ексципиенти, новите състави също имат предимства както от икономична гледна точка, като значително спестяване цената на продукцията и намаляване материалите за опаковане, така и от гледна точка на околната среда - намаляват се отпадъците от алуминий или поливинилхлорид, които опаковъчни материали не могат да се рециклират.

Изобретението е пояснено чрез илюстрации и примери за изпълнение, като някои промени и модификации могат да се направят в светлината на съдържанието на настоящото изобретение, без да се излиза от същността и обхвата на приложените претенции.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери поясняват изобретението

Пример 1. 970 g цефаклор (като монохидрат) и 30 g диспергиращи се целулоза, (Avicel® RC 591), съдържаща 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза) се размесва 5 min в планетарен смесител. Постепенно се прибавя около 320 ml вода към тази смес и размесването продължава още 5 min. Мокрият гранулат се суши в сушител в кипящ слой при температура на входящия въздух от 50°С и след това пресяване през 1,00 mm и 0,630 mm сито, съответно.

Пример 2. 864 g гранулат, получен съг ласно пример 1, се смесва с 98 g смес от микрокристална целулоза и омрежен поливинилпиролидон (1:1), вкусови и подслаждащи средства в TURBULA-смесител в продължение на 10 min. След прибавяне на смазващото средство размесването продължава още 3 min и сместа се пресова на таблети със средно тегло 625 mg.

Получените таблети имат следните характеристики:

Трошливост	<0,01%,
Твърдост	6,9 кР,
Средно тегло на таблетата	627 mg,
Време за разпадане
(във вода при 20°С)	22 s,
Разтваряне

98% цефаклор, разтворен след 10 min,

99% цефаклор, разтворен след 30 min.

Пример 3.

Състав в mg:

Цефаклор монохидрат (Avicel® RC591) 524,0,

Диспергираща се целулоза, съдържаща 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза)15,7,

Микрокристална целулоза13,5,

Ниско заместена хидроксипропилцелулоза13,5,

Вкусово средство9,1,

Подсладител9,1,

Смазващо средство9,2.

Гранулатът и таблетите се приготвят от посочените компоненти по методите, описани в примери 1 и 2. Така приготвените таблети имат следните характеристики:

Трошливост	<0,091%
Твърдост	7,4 кР
Средно тегло на таблетата	597 mg
Време за разпадане
(във вода при 20°С)	100 s
Разтваряне

92% цефаклор, разтворен след 10 min

96% цефаклор, разтворен след 30 min.

Пример 4. Състав в % тегл.:

Амоксицилин (като трихидрат) (Avicel® RC 591№86,9,

Диспергираща се целулоза, съдържаща 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза)2,6,

Омрежен поливинилпиролидон 3,8, Микрокристална целулоза3,8,

Вкусово средство1,6,

Подсладител 1,0,

Смазващо средство 0,4.

Гранулатът и таблетите се получават от посочените компоненти съгласно методите, описани в примери 1 и 2. Получените по този начин таблети имат следните характеристики:

Време за разпадане (във вода при 20°С) 48-50 s;

Разтворимост 98,5% амоксини лин, разтворен след 30 min;

Средно тегло на таблетата

Твърдост

Трошливост

Пример 5. Гранулат

1330 mg;

кР;

<0,01%. и таблети се полу· чават съгласно методите, описани в примери 1 и 2, за същите компоненти, посочени в пример 4, но амоксицилин трихидрат е също заместен от други лекарствени средства, избрани от ампицилин анхидрат, ацетаминофен, сулфаметоксазол, ибупрофен и ципрофлоксацин. Получените по този начин таблети имат следните характеристики:

Лекарствено средство	Твърдост (кР)	Време за разпадане във вода при 20°C(s)	Разтваряне (% след 10 min.J	Разтваряне (% след 30 min)
Амоксицилин трихидрат	7,5	45	92,0	97,2
Ампицилин анхидрат	7,1	41	86,7	97,2
Ацетаминофен	3,7	25	93,7	102,0
Сулфаметоксазол	7,3	36	66,9	86,2 (след 20 min)
Ибупрофен	5,5	54	98,0	101,8
Ципрофлоксацин	6,0	32	95,9	99,3

Забележка: Разтварянето на всички таблети, освен на съдържащите амоксицилин, се определя по методите, описани в US’95.

Пример 6. Работи, както в пример 5, като се получават гранулат и таблети съгласно методите, описани в примери 1 и 2, от същите компоненти, посочени в пример 4, но амоксицилин трихидрат е също заместен с друго лекарствено средство, избрано от ампицилин анхидрид, сулфаметоксазол, еритромицин, етилсукцинат 35 и ципрофлоксацин. Получените по този начин таблети имат следните характеристики:

Лекарствено средство	Твърдост (кР)	Време за разпадане във вода при 20°C(s)	Твърдост (кР)	Време за разпадане във
вода при 20°С (S)
Амоксицилин трихидрат	10,4	47	14,7	47
Ампицилин анхидрат	10,6	40	15,4	59
Сулфаметоксазо л	10,1	57	13,8	66
Еритромицин етилсукцинат	10,6	67	13,9	¹¹¹
Ципрофлоксацин	9,1	34	14,1	65

Пример 7. Гранулат и таблети се приготвят съгласно методите, описани в примери 1 и 2, от компонентите, както са посочени в пример 4, но като се използва друг вид диспергираща се целулоза. Приготвените по този начин таблети имат следните характеристики:

Вид диспергираща се целулоза	Твърдост(кР)	Време за разпадане във вода при 20°С (s)
Avicel®RC-501	6,8	77
Avicel®CL-611	6,4	93

Пример 8.

Състав с компоненти в % тегл.:

Гранулат (=амоксицилин трихидрат/диспергираща се целулоза (Avicel® RC581) 98/2)89,6,

Омрежен поливинилпиролидон 3,9, Микрокристална целулоза3,9,

Вкусово средство1,6,

Подсладител1,0.

Гранулат и таблети се приготвят съгласно методите, описани в примери 1 и 2. Така приготвените таблети имат време на разпадане във вода при 20°С от 92 s. Наблюдаваната твърдост на таблетата е 7 кР.

Пример 9. Състав с компоненти в % тегл.:

Гранулат (=амоксицилин трихидрат/диспергираща се целулоза (Avicel® RC581) 97/3) 84,75, Омрежен поливинилпиролидон 4, Микрокристална целулоза 11,

Смазващо средство 0,25.

Гранулат и таблети се приготвят съгласно методите, описани в примери 1 и 2. Така приготвените таблети имат следните характеристики:

—а Твърдост (кР)	Време за разпадане във вода при 20°С (s)
6	102
12	120
18	114

Пример 10. Състав в % тегл.:

Гранулат (=амоксицилин трихидрат/диспергираща се целулоза (Avicel® RC581) 96/4) Омрежен поливинилпиролидон Микрокристална целулоза

84,

4,

8,7,

Смазващо средство 3,3.

Твърдост(кР)	Време за разпадане във вода при 20°С (s)
5	94
9	90
15	115

Пример 11. Състав в % тегл.:

Гранулат (=амоксицилин трихидрат/диспергираща се целулоза (Avicel® RC581) 92/8) Омрежен поливинилпиролидон Микрокристална целулоза

Смазващо средство 0,2.

Гранулат и таблети се приготвят по методите, описани в примери 1 и 2. Така пригот89,3, вените таблети имат време на разпадане във 4,0, вода при 20°С от 80 s. Наблюдаваната твър6,4, дост на таблетата е 6 кР.

Пример 12. Гранулат и таблети се приготвят съгласно методите, описани в примери 1 и 2, от компонентите, както са посочени в пример 4, но като варира съотношението на амоксицилин три хидрат и диспергираща се целулоза, съдържаща от 8,3 до 13,8% натриева карбоксиметилцелулоза (Avicel® RC591) в гранулата. Така приготвените таблети имат следните характеристики:

Съотношение на амоксицилин трихидрат / диспергираща се целулоза^съдържаща 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза (Avicel® RC 591)	Твърдост (кР)	Време за разпадане във вода при 20°С (s)
95/5	7,3	77
92,5/7,5	7,1	87
85/15	6,5	127

Пример 13. Състав в % тегл.:	Вкусово средство	1,6,
Гранулат (=амоксицилин		Подсладител	1,0,
трихидрат/диспергираща се		Смазващо средство	0,7.
целулоза, съдържаща 8,3-13,8%		Гранулат и таблети се приготвят съг-
натриева карбоксиметилцелулоза		20 ласно методите, описани в примери	1 и 2 от
(Avicel® RC591) 95/5)	84,1,	посочените компоненти. Така приготвените таб-
Омрежен поливинилпиролидон	6,3,	лети имат следните характеристики:
Микрокристална целулоза	6,3,

Твърдост (кР)	Време за разпадане във вода при 20°С (s)
7	52-56
11	56-61
18	58-62

Пример 14. Приготвя се първи гранулат от 300 g амоксицилин трихидрат и диспергираща се целулоза, (Avicel® RC591, съдържаща 8,3-13,8% натриева карбоксиметилцелулоза) съгласно метода, описан в пример 1. Втори гранулат се приготвя чрез смесване на микрокристална целулоза (59,5% тегл.), вкусово средство (23,3% тегл.) и подсладител (5,5% тегл.), от сместа се пресоват таблети с твърдост от

1,5-2 кР и същите таблети се разтрошават до гранулат с помощта на осцилаторен гранулатор на Frewitt. Първият и вторият гранулат се смесват и след това се смесват с омрежен поливинилпиролидон и смазващо средство, от така получената смес се пресоват таблети. Таблетите имат следните характеристики:

Състав на таблетата	%	%	%	%
Гранулат 1	79,6	84,6	89,5	94,5
Гранулат 2	12,5	9,4	6,4	3,1
Омрежен поливинилпиролидон	7,4	5,6	3,8	1,9
Смазващо средство	0,4	0,4	0,4	0,5
Свойства на таблетата
Твърдост(кР)	5,0	7,3	7,5	6,8
Време за разпадане във вода при 20°С	31,8	43,8	45,0	92,3

Пример 15. Гранулат и таблети се приготвят съгласно методите, описани в примери 1 и 2, от компонентите, както са посочени в пример 4, но второто разпадащо средство извън гранулата омрежен поливинилпиролидон се замества с друго разпадащо средство, избрано от нишесте (Star-X 1500®), натриев нишестен гликолат, ниско заместена хидроксипропилцелулоза и церевично нишесте. Така приготвени5 те таблети имат следните характеристики:

Второ разпадащо следство извън гранулата	Твърдост (кР)	Време за разпадане във вода при 20°С
Нишесте (Star-X 1500®)	5,8	73
Натриев нишестен гликолат	4,8	124
Ниско заместена хидроксипропилцелулоза	5,1	53
Царевично нишесте	5,9	71

Патентни претенции

Claims

1. Гранулат, съдържащ активен компонент с разтворимост във вода 1 :>10 в смес с вододиспергираща се целулоза като микрокристална целулоза и натриева карбоксиметилцелулоза, характеризиращ се с това, че вододиспергиращата се целулоза е в количество <5% тегл., като процентите са на база теглото на активния компонент.

2. Гранулат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа от 1 до 7,5% тегл. вододиспергираща се целулоза.

3. Гранулат съгласно претенция 1 и 2, характеризиращ се с това, че съдържа 2-5% тегл. вододиспергираща се целулоза.

4. Гранулат съгласно някоя от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че вододиспергираща се целулоза съдържа от 0,3 до 13,8% натриева карбоксиметилцелулоза.

5. Гранулат съгласно някоя от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че се приготвя чрез мокро гранулиране и последващо пресяване.

6. Бързо разпадащ се и бързо разтва рящ се състав, съдържащ гранулат съгласно някоя от претенциите от 1 до 5 в смес с фармацевтично приемливи ексципиенти и в даден случай включени в гранулата лекарствено средство или съединение, усилващо активността на активния компонент, между които са разпадащи вещества.

7. Състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че един или повече от гранулатите съгласно някоя от претенциите от 1 до 5 са в количество >80% тегл., в смес от 2 до 8% тегл. първо разпадащо средство и от 2 до 8% тегл. второ разпадащо средство, като процентите са на база теглото на състава.

8. Състав съгласно претенция 7_f характеризиращ се с това, че първото разпадащо средство е микрокристална целулоза, микрофина целулоза или тяхна смес и второто разпадащо средство е нишесте или производно на нишесте, омрежен поливинил-пиролидон или ниско заместена хидроксипропилцелулоза.

9. Състав съгласно претенция 7 или 8, характеризиращ се с това, че първото и второто разпадащо средство са в съотношение 1:1.