ES2197351T3 - Granulado para la preparacion de composiciones de rapida desintegracion y disolucion que contiene una elevada cantidad de farmaco. - Google Patents

Abstract

SE PRESENTA UN GRANULADO QUE CONTIENE UN INGREDIENTE ACTIVO QUE TIENE UNA SOLUBILIDAD EN AGUA DE 1:>10, MEZCLADO CON <_ 15% DEL PESO DE UNA CELULOSA DISPERSIBLE EN AGUA. EL GRANULADO SIRVE PARA LA PREPARACION DE COMPOSICIONES DE DESINTEGRACION Y DISOLUCION RAPIDAS.

Description

Granulado para la preparación de composiciones de rápida desintegración y disolución que contiene una elevada cantidad de fármaco.

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con un granulado, conteniendo un ingrediente activo, que tiene una solubilidad en agua de 1:>10, en mezcla con una celulosa dispersable en agua. La invención se relaciona también con composiciones de rápida desintegración y disolución que contienen dicho granulado.

Fundamento de la invención

Es bien sabido que para el tratamiento eficaz de enfermedades puede que haya de administrarse altas dosis de fármacos y en especial de compuestos antimicrobianos. Por otro lado, existe la necesidad de reducir la frecuencia de las dosis desde 4 ó 3 veces al día a 2 ó 1 veces al día con el fin de que el paciente se sienta más cómodo. La dosis diaria de un fármaco puede de este modo dividirse en 1 ó 2 en lugar de 3 ó 4 dosis, lo cual significa que habrá de aumentarse la cantidad de fármaco por cada forma de dosificación. Ciertos fármacos, en función de su potencia y propiedades farmacocinéticas, se pueden incorporar adecuadamente en los denominados preparados de liberación modificada. Otros fármacos, tal como, por ejemplo, amoxicilina, parecen proporcionar la mejor biodisponibilidad cuando se incorporan en composiciones que presentan una liberación inmediata del ingrediente activo únicamente Scand. J. Gastroentererol. (1996) 31(1), páginas 49-53. Dado que no es conveniente que un paciente tome al mismo tiempo dos o más preparados pequeños que contienen el mismo medicamento, en lugar de un preparado grande, especialmente cuando se trata de gente mayor que normalmente han de tomar múltiples medicaciones, ha existido siempre la necesidad de disponer de formas de dosificación fácilmente ingeribles y que contengan una cantidad máxima de fármaco y una cantidad mínima de excipientes y que al mismo tiempo presenten las propiedades deseadas de una rápida desintegración y disolución. Desde la década de los 70 se han llevado a cabo numerosos intentos para conseguir tales formas de dosificación, pero las composiciones y métodos de preparación desarrollados solo fueron aplicables a ciertos fármacos seleccionados.

I.M. Jalal et al. en J. Pharm Sci (1972) 61:9, páginas 1466-1467, describe tabletas, conteniendo 80% de un fármaco consistente en hidróxido magnésico, sulfadiazina o acetaminofeno, y 20% de un aglutinante consistente en Avicel® RC581 (celulosa microcristalina y carboxi-metil-celulosa sódica). Las tabletas fueron preparadas mediante un método que comprende las etapas de mezclar el fármaco y dicho aglutinante; granular la mezcla con agua; secar los gránulos; y comprimir éstos para formar tabletas. Los tiempos de desintegración variaron desde 0,8 minutos (hidróxido magnésico) a 3,5 minutos (sulfadiazina). A través de la experiencia de los presentes inventores ha llegado a quedar claro que los resultados obtenidos dependen en gran medida de las propiedades del fármaco; por ejemplo cuando el método anterior se aplicó a la preparación de tabletas conteniendo 80% en peso de amoxicilina trihidratada, se observó un tiempo de desintegración de 12,5 minutos; las tabletas conteniendo ibuprofeno se desintegraron después de más de 5 minutos; y las tabletas que contenían sulfametoxazol necesitaron 35 minutos para desintegrarse en agua. Los resultados obtenidos por Jalal para sulfadiazina y acetominofeno, pudieron ser bastante bien reproducidos por los presentes inventores.

O'Connor et al. en Drug Devel. Ind. Pharm (1985) 11(9&10) páginas 1837-1857 evaluaron los perfiles de liberación de fármaco in vitro para pellets no revestidos, consistentes en diferentes fármacos y diluyentes (celulosa microcristalina y dos tipos de celulosa dispersable en agua) en proporciones variables y preparados mediante granulación en húmedo y posterior extrusión y esferonización. Sin embargo, no se pudieron observar rápidas velocidades de disolución.

G. Barato et al. en Labo-Pharma (1984) 32, No. 342 páginas 401-403 describen granulados consistentes en una alta cantidad de un fármaco que tiene una solubilidad en agua de 1:>10, carboxi-metil-celulosa y polivinil-pirrolidona y que son preparados mediante granulación en húmedo convencional. Las tabletas a base de tales gránulos solo se desintegraron después de 13 minutos.

En DE-4310963 se describe la preparación de tabletas de hidrocloruro de propafenona al parecer de rápida liberación. Según la figura 7, el porcentaje de liberación de ingrediente activo después de 30 minutos fue de solo 10%.

La US 4911921 describe tabletas conteniendo una alta dosis de ibuprofeno. Las tabletas pudieron prepararse mediante granulación en húmedo convencional del fármaco, un aglutinante y un agente de aglomeración para la granulación en húmedo. Aunque pudo obtenerse una rápida liberación del ingrediente activo, las tabletas no se desintegraban rápidamente.

A.A. Chalmers et al. en J. Pharm. Pharmac. (1976) 28, páginas 234-238, describen formulaciones en tabletas que contienen una alta cantidad (>90%) de oxitetraciclina y opcionalmente celulosa microcristalina intragranulada (7,2%) y/o ácido algínico (2,7%). Las tabletas fueron preparadas mediante troquelado o mediante la técnica de granulación en húmedo convencional, usando agua o una solución al 2,5% en peso de polivinil-pirrolidona en agua. Se pudieron alcanzar tiempos de desintegración muy rápidos en las tabletas preparadas por el método de troquelado únicamente, siempre y cuando que se incorporara también ácido algínico en el granulado. Cuando estas técnicas fueron aplicadas a, por ejemplo, amoxicilina, igualmente un compuesto antibiótico, no pudieron obtenerse tabletas de rápida desintegración.

La Patente US 1560475 describe tabletas conteniendo más de 90% en peso de una cefalosporina oralmente activa y correspondientemente menos de 10% en peso de excipientes (aglutinante, desintegrante y lubricante). Las tabletas se pueden preparar mezclando la cefalosporina y los excipientes y comprimiendo entonces la mezcla, pero preferentemente las tabletas se preparan disolviendo o dispersando el aglutinante en agua o en un disolvente orgánico adecuado y utilizando este líquido para granular la cefalosporina. Los gránulos secos se mezclan entonces con el desintegrante y el lubricante y la mezcla se comprime en forma de tabletas. Sin embargo, el tiempo de desintegración de dichas tabletas, medido en agua destilada a 37ºC, osciló entre 2 y 13 minutos.

La DE-2259646 describe tabletas que contienen aproximadamente 90% de un compuesto de cefalosporina y aproximadamente 10% de excipientes (celulosa cristalina, ultraamilopectina y un lubricante). Las tabletas se preparan mezclando los ingredientes anteriores, produciendo un granulado seco y comprimido los gránulos así obtenidos en forma de tabletas. En este documento se indica que las tabletas se desintegran en jugos gástricos artificiales a 37ºC en el espacio de 3 minutos.

La EP-0200252 describe tabletas conteniendo 80-90% de una mezcla consistente en trimetoprim o una sal del mismo y una sulfonamida o una sal de la misma en una relación entre 1:20 y 20:1, y un compuesto de intercambio iónico del tipo de resina artificial, tal como Amberlite® IRP 88. Las tabletas se preparan mediante una técnica de granulación en húmedo usando una solución que contiene un agente aglutinante de granulación en húmedo en etanol o una mezcla de etanol y agua. Se registraron tiempos de desintegración inferiores a 1 minuto en general, pero lo indicado en este documento parece no ser aplicable a otros fármacos o combinaciones de fármacos.

Una técnica de formulación que es aplicable en general a diferentes fármacos, que tienen una solubilidad en agua inferior al 10%, se describe en EP-0330284-B. El fármaco se mezcla con 20-100% en peso de un producto de celulosa, el cual es celulosa microcristalina, celulosa microfina o una mezcla de las mismas, y se granula con una solución acuosa que contiene hasta 0,5 en peso de un agente aglutinante de granulación en húmedo, estando basados todos los porcentajes en el peso del ingrediente activo. Después de secar y tamizar los gránulos, éstos se pueden mezclar con excipientes adecuados, tales como desintegrantes, lubricantes y sazonantes, para obtener tabletas de rápida desintegración. Un ejemplo específico de lo anterior se describe en EP-0281200-B, cuyo documento describe tabletas de rápida desintegración que contienen un antibiótico anfótero de \beta-lactama, 24-70% de un primer desintegrante, que es celulosa microcristalina y/o celulosa microfina, y un segundo desintegrante. Se registraron tiempos de desintegración del espacio de 1 minuto en general. La biodisponibilidad, por ejemplo, de amoxicilina trahidratada, resultó ser tan buena como la de una suspensión comercialmente disponible y fue independiente del modo de administración de la tableta (como una suspensión después de permitir la desintegración de la tableta en agua o como una tableta ingerible). Sin embargo, a través de la experiencia de los presentes inventores se ha podido comprobar que la técnica de formulación no era aplicable a la preparación de tabletas de rápida desintegración y disolución que contienen una cantidad superior de ingrediente activo y, por tanto, una cantidad considerablemente menor del producto de celulosa.

La WO 92/19227 describe formulaciones en tabletas que tienen un alto contenido en fármaco. Las tabletas se prepararon mediante técnicas de compactación en seco, incluyendo la preparación del granulado. Aunque pudieron obtenerse tabletas aparentemente de rápida desintegración, no resulta claro cuál fue el método usado para la evaluación y qué requisitos tenían que cumplimentarse. No se ofrecen resultados de los estudios de disolución.

El problema a resolver por la presente invención fue el de proporcionar una composición o método de preparación que en general sean aplicables a todo tipo de ingredientes activos que tengan una solubilidad en agua inferior al 10%, con el fin de obtener composiciones de rápida desintegración y rápida disolución, conteniendo una alta cantidad de ingrediente activo, utilizando las instalaciones de producción por otro lado convencionales.

Resumen de la invención

El objeto de la presente invención consiste en proporcionar un granulado que contiene un ingrediente activo que tiene una solubilidad en agua de 1:>10, en mezcla con \leq 15% en peso, más preferentemente 2-5% en peso, de una celulosa dispersable en agua, estando basado el porcentaje en el peso de dicho ingrediente activo.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar composiciones de rápida desintegración y disolución que contienen dicho granulado.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado ahora que mediante las etapas de preparar una mezcla de un ingrediente activo, que tiene una solubilidad en agua de 1:>10, en mezcla con \leq 15% en peso de una celulosa dispersable en agua, estando basado el porcentaje en el peso del ingrediente activo, granular la mezcla con agua o una solución acuosa y secar posteriormente el granulado húmedo, se obtiene un granulado que puede ser utilizado convenientemente en la preparación de composiciones de rápida desintegración y de rápida disolución.

La celulosa dispersable en agua a utilizar se conoce también como ``celulosa microcristalina y carboxi-metil-celulosa sódica'', por ejemplo, en el U.S. Pharmacopoeia / National Formulary. La celulosa microcristalina consiste en una forma despolimerizada, parcialmente purificada, de \alpha-celulosa y se obtiene tratando pastas derivadas de material vegetal fibroso con soluciones diluidas de ácidos minerales. El ácido ataca preferentemente las regiones menos ordenadas o amorfas de la cadena polimérica de la celulosa, exponiendo y liberando con ello los puntos cristalinos que forman agregados de cristales de celulosa. La mezcla de reacción se lava para separar los subproductos degradados, la torta húmeda resultante se libera de agua y se seca por aspersión para formar partículas porosas secas que tienen una amplia distribución de tamaños. La celulosa microcristalina es un polvo blanco, inodoro, insaboro, que fluye de un modo relativamente libre, insoluble en agua, en disolventes orgánicos, en álcalis diluidos y en ácidos diluidos. Encuentra una amplia aplicación como excipiente farmacéutico, por ejemplo, como aglutinante / diluyente en la preparación de tabletas mediante compresión directa y granulación en húmedo, como desintegrante en tabletas, como agente deslizante / anti-adherente en tabletas y como diluyente en cápsulas. La celulosa microcristalina es comercialmente disponible en diferentes tamaños de partícula con distintas propiedades, por ejemplo Avicel® PH 101 y 102. La carboxi-metil-celulosa sódica se prepara mediante la acción de monocloro-acetato sódico sobre celulosa alcalinizada. Se trata de un polvo o material granulado higroscópico, incoloro, débilmente amarillo, y se encuentra comercialmente disponible en diferentes calidades con respecto al grado de sustitución, viscosidad, tamaño de partícula, etc. Es bien conocida como un agente de suspensión y/o para aumentar la viscosidad y como agente de aglutinación en la granulación en húmedo.

El producto reticulado encuentra aplicación como desintegrante en tabletas. Las celulosas dispersables en agua son formas coloidales de celulosa microcristalina, preparadas mediante despolimerización química de pasta de madera altamente purificada, combinación de las zonas cristalinas originales de las fibras con carboxi-metil-celulosa sódica y posterior secado por aspersión. Estas encuentran también una amplia aplicación como excipientes en productos farmacéuticos y cosméticos, por ejemplo, como un emulsionante de aceite en agua, como un agente estabilizante de emulsiones o espumas, como un agente de suspensión en suspensiones farmacéuticas (de fácil preparación como una suspensión reconstituible) y como un agente espesante. Las celulosas dispersables en agua son consideradas también como excelentes excipientes en composiciones que se preparan mediante granulación en húmedo y posterior extrusión y esferonización, debido a que el componente de carboxi- metil-celulosa sódica mejora las propiedades de aglutinación y la plasticidad de la masa a extruir. Las celulosas dispersables en agua pueden utilizarse así convenientemente en la preparación de composiciones que presentan una liberación sostenida del ingrediente activo. Se han comercializado 4 tipos de dichas celulosas con los nombres comerciales Avicel® RC-501 (conteniendo 7,1-11,9% de carboxi-metil-celulosa sódica), Avicel® RC-581 (conteniendo 8,3-13,8% de carboxi-metil-celulosa sódica), Avicel® RC-591 (conteniendo 8,3-13,8% de carboxi-metil-celulosa sódica) y Avicel® CL-611 (conteniendo 11,3-18,8% de carboxi-metil-celulosa sódica). Todos los tipos son polvos higroscópicos, los cuales son insolubles en disolventes orgánicos y ácidos diluidos, y parcialmente solubles en álcalis diluidos y en agua (debido al componente de carboxi-metil-celulosa sódica). A la vista de tales propiedades, es sorprendente que los 4 tipos pueden utilizarse para preparar el granulado según la invención, el cual permite la preparación de composiciones de rápida desintegración, que presentan una liberación rápida del ingrediente activo. De las calidades antes mencionadas, se emplea preferentemente el tipo Avicel® RC 581 y más ventajosamente el tipo Avicel® RC 591 se incorpora en el granulado. Las celulosas dispersables en agua se pueden emplear en una cantidad de hasta \leq 15% en peso, basado en el peso del ingrediente activo, pero preferentemente dicha celulosa se emplea en una concentración comprendida entre 1 y 7,5% en peso y más convenientemente en una concentración comprendida entre 2 y 5% en peso, estando basados todos los porcentajes en el peso del ingrediente activo. Sorprendentemente, y según lo experimentado por los presentes inventores, la preparación de un granulado de un ingrediente activo y de cantidades correspondientes de celulosa microcristalina y carboxi-metil-celulosa sódica, respectivamente, no se tradujo en composiciones de rápida desintegración y rápida disolución.

Los ingredientes activos a incorporar en el granulado tienen una solubilidad en agua de 1:>10 a temperatura ambiente, preferentemente de 1:\geq 100. De manera conveniente, el ingrediente activo es un fármaco que ha de administrarse en una dosis elevada para que resulte eficaz. Ejemplos de tales fármacos son los compuestos antimicrobianos en general, seleccionados del grupo de compuestos de \beta-lactama, tal como las penicilinas (amoxicilina, ampicilina) y las cefalosporinas (cefaclor); el grupo de macrólidos, tales como eritromicina y josamicina; el grupo de sulfonamidas, tal como sulfametoxazol; el grupo de hidroquinolonas y quinolonas, tal como ciprofloxacin; el grupo de imidazoles y nitro-imidazoles, tales como metronidazol y tinidazol; y otros diversos compuestos tales como ácido nalidíxico y nitro-furantoina. Sin embargo, otros fármacos, no pertenecientes a los compuestos antimicrobianos, pueden formularse también con éxito de acuerdo con la presente invención: antiácidos, tal como hidrotalcita, fármacos analgésicos y antiinflamatorios, tales como ibuprofeno, acetaminofeno y ácido acetil-salicílico, agentes antidiabéticos, tal como tolbutamida, antimaláricos, tal como hidrocloruro de amodiaquina, tuberculostáticos y tuberculocidas, tal como rifampicina, anticonvulsivos, tal como carbamazepina, y agentes dopaminérgicos, tal como levodopa. Alternativamente, el ingrediente activo no es un fármaco, sino un compuesto que es capaz de mejorar la eficacia de un fármaco en el caso de que se coadministre (bien simultáneamente o bien consecutivamente) con el mismo. Como ejemplo se puede citar un inhibidor de \beta-lactamasa, tal como ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual muestra una mejora importante de la eficacia de un compuesto antibiótico de \beta-lactama. El alto contenido en ingrediente activo del granulado permite también la combinación de ingredientes activos, tales como fármacos, en el mismo granulado, en el caso de que no surjan objeciones en cuanto a incompatibilidades.

Los granulados según la presente invención se preparan de acuerdo con métodos convencionales de granulación en húmedo, por ejemplo como los descritos por I. M. Jalal et al. Preferentemente, el ingrediente activo y la celulosa dispersable en agua se mezclan en un mezclador adecuado, el cual puede ser un mezclador planetario, un mezclador de alto esfuerzo cortante o un mezclador de alta velocidad. Los tiempos de mezcla dependen del aparato específico usado. A continuación se añade agua o una solución acuosa hasta que el material se encuentra suficientemente mojado. Esto puede efectuarse en el mezclador empleado para mezclar los componentes o, alternativamente, la mezcla en polvo puede ser transferida a un granulador de lecho fluidificado, en donde se pulveriza la solución acuosa sobre los materiales. La cantidad de agua usada puede oscilar entre 20 y 30% en peso, basado en el peso del granulado. Después del secado parcial, la masa húmeda se pasa a través de un primer tamiz y a continuación se seca adicionalmente en un secador de lecho fluidificado a una temperatura del aire de entrada comprendida entre 40 y 60ºC. Después de secar los gránulos hasta el contenido en humedad libre requerido, los mismos se pasan a través de un segundo tamiz. Alternativamente, la masa húmeda se transfiere a un secador de lecho fluidificado sin el tamizado en húmedo. Después de secar, los gránulos se pasan a través de un primero y un segundo tamiz y opcionalmente a través de un tercer tamiz, respectivamente.

Si bien muchos de los ingredientes activos antes citados tienen propiedades de flujo insatisfactorias, los gránulos según la invención presentan propiedades de flujo que van desde suficientes a buenas. Debido a la buena característica de volumen aparente y a la relación Hausner apropiada, los granulados se pueden procesar fácilmente para formar composiciones. El comportamiento en cuanto a desintegración y disolución de los granulados es también satisfactorio.

Los granulados según la invención son muy versátiles en sus aplicaciones. Opcionalmente, después de la adición de excipientes adecuados, tales como lubricantes, promotores del flujo, antiadherentes, etc., los granulados se pueden introducir en cápsulas o sellos. Las composiciones, a base del granulado anterior, contienen preferentemente el granulado en una cantidad de \geq 80% en peso con el fin de obtener composiciones de alta dosificación. Sin embargo, y debido al elevado contenido en ingrediente activo y al número limitado de excipientes requeridos para obtener las composiciones de rápida desintegración y disolución, la combinación de un granulado que contiene un ingrediente activo particular con otro ingrediente activo externo al granulado, puede ser muy favorable en el caso de que se considere una combinación de fármacos o una combinación de un fármaco y un compuesto que realza la actividad del fármaco. Ni qué decir tiene que el granulado puede incorporarse también en una forma de dosificación junto con una parte más grande de excipientes. Esto podría ser muy favorable en el caso de que se requiera enmascarar el sabor de un ingrediente activo.

Con el fin de preparar composiciones de rápida desintegración y disolución, conteniendo una alta cantidad de fármaco, el granulado se mezcla convenientemente con un primer desintegrante y con un segundo desintegrante. El primer desintegrante es con preferencia un producto de celulosa, consistente en celulosa microcristalina (Avicel® PH 101, Avicel® RC PH 102), celulosa microfina o una mezcla de las mismas. El segundo desintegrante puede ser almidón, tal como Star-X 1500®, o un derivado de almidón, tal como almidón glicolato sódico, pero preferentemente se elige del grupo de superdesintegrantes, tales como polivinil-pirrolidona reticulada e hidroxi- propil-celulosa de baja sustitución. Tanto el primero como el segundo desintegrante se añade convenientemente en una cantidad comprendida entre 2, por ejemplo 1,5% en peso, y 8% en peso aproximadamente, más preferentemente 3-6% en peso, estando basado el porcentaje en el peso de la composición. La relación de la cantidad del primero y segundo desintegrantes en la composición puede oscilar entre <4:1 y 1:4, pero preferentemente es de 1:1. Las composiciones pueden contener además sazonantes, agentes edulcorantes, tal como ácido sacarínico, su sal sódica o aspartama, lubricantes, tal como dióxido de silicio coloidal, ácido esteárico o una sal del mismo, pero preferentemente dichos excipientes se añaden en una cantidad inferior a 4% en peso, estando basado el porcentaje en el peso de la composición.

Alternativamente, se pueden preparar composiciones de rápida desintegración y disolución con dos granulados, conteniendo un ingrediente activo diferente. También puede ser ventajoso preparar un granulado de algunos de los excipientes para incorporarse en el granulado según la invención. Por ejemplo, por medio de métodos de granulación en seco, se puede preparar convenientemente un granulado de los sazonantes, agentes edulcorantes y uno o ambos desintegrantes. Opcionalmente, el granulado se puede mezclar con un fármaco o con un compuesto que mejora la actividad del ingrediente activo incorporado en el granulado, tal como un inhibidor de \beta-lactamasa en el caso de que el ingrediente activo intra-granulado sea un compuesto de \beta-lactama.

Por la expresión ``rápida desintegración'' se quiere dar a entender un tiempo de desintegración en agua a temperatura ambiente (20ºC) inferior a 2 minutos y con preferencia inferior a 1 minuto. Para la evaluación de dicho tiempo, se emplea el método según la European Pharmacopoeia pero con una modificación adicional del movimiento (22 mm en lugar de 55 mm) para simular la situación del usuario. Se considera una rápida disolución cuando el >95% del fármaco se disuelve en un medio de disolución adecuado, por ejemplo como el prescrito en U.S. Pharmacopoeia 1995, para cada fármaco particular, a 37ºC después de 30 minutos. Preferentemente, el 90% del fármaco se disuelve después de 10 minutos (en las mismas condiciones).

Las composiciones según la presente invención muestran muchas ventajas. En un estudio de bioequivalencia, una tableta conteniendo amoxicilina y una tableta conteniendo cefaclor de acuerdo con la presente invención, tomadas como tales o bien después de una dispersión previa en agua, han resultado ser equivalentes a composiciones comercialmente disponibles. Además, se ha reducido la considerable variación del tiempo de desintegración y velocidad de disolución entre composiciones, que contienen un medicamento diferente en un vehículo similar, como la mostrada por las composiciones del estado de la técnica descritas por Jalal et al. Mediante el uso del granulado de alta dosificación, se ha conseguido una reducción considerable del volumen de la forma de dosificación. El menor tamaño es deseable desde ambos puntos de vista de preparación y manipulación, así como desde el punto de vista de aceptación por parte del paciente. Las ventajas de ello son múltiples: el paciente puede ingerir más fácilmente una composición en forma de tableta, como consecuencia de lo cual aumentará la complacencia del paciente. Debido a la reducción de la cantidad de excipientes a utilizar, las nuevas composiciones tienen también ventajas desde el punto de vista económico, tal como un ahorro considerable en los costos de producción y una reducción de los materiales de envasado, y desde el punto de vista medioambiental, tal como una reducción de residuos, por ejemplo, de aluminio y cloruro de polivinilo, cuyos materiales de envasado no pueden ser reciclados.

Aunque la invención anterior ha sido descrita con cierto detalle a título ilustrativo y ejemplificativo, para fines de claridad y comprensión, para los expertos en la materia será evidente, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que podrán realizarse ciertos cambios y modificaciones sin desviarse por ello del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.

Ejemplos Ejemplo 1

Se mezclaron durante 5 minutos, en un mezclador planetario, 970 g de cefaclor (como el monohidrato) y 30 g de celulosa dispersable (Avicel® RC 591). A esta mezcla se añadieron gradualmente 320 ml de agua aproximadamente y se continuó la mezcla durante otros 5 minutos. El granulado húmedo fue secado en un secador de lecho fluidificado a una temperatura del aire de entrada de 50ºC y posteriormente se tamizó a través de un tamiz de 1 mm y de 0,630 mm respectivamente.

Ejemplo 2

Se mezclaron en un mezclador TURBULA, durante 10 minutos, 864 g del granulado obtenido según el Ejemplo 1 con 98 g de una mezcla de celulosa microcristalina y polivinil-pirrolidona reticulada (1:1), sazonantes y agentes edulcorantes. Después de añadir un lubricante, se continuó la mezcla durante otros 3 minutos y la mezcla se comprimió a tabletas con un peso medio de 625 mg.

Las tabletas obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{ll} 
Friabilidad  \+ :  <0,01% \\  Dureza  \+ : 6,9 kP \\  Peso medio
tabletas  \+ : 627 mg \\  Tiempo desintegración (en agua a 20ºC)  \+
: 22 segundos \\  Disolución  \+ : 98% cefaclor disuelto después de
10 minutos \\   \+ : 99% cefaclor disuelto después de 30 minutos.
\\\end{tabular}\par

Ejemplo 3

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{ll} 
Cefaclor monohidratado  \+ : 524,0 mg \\  Celulosa dispersable
(Avicel®  RC 591)  \+ : 15,7 mg \\  Celulosa microcristalina   \+ :
13,5 mg \\  Hidroxi-propil-celulosa
de baja sustitución  \+ : 13,5 mg \\  Sazonante  \+ : 9,1 mg \\ 
Agente edulcorante  \+ : 9,1 mg \\  Lubricantes  \+ : 9,2 mg
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas de los componentes anteriores de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{ll} 
Friabilidad  \+ :  <0,01% \\  Dureza  \+ : 7,4 kP \\  Peso medio
tabletas  \+ : 597 mg \\  Tiempo desintegración (en agua a 20ºC)  \+
: 100 segundos \\  Disolución  \+ : 92% cefaclor disuelto después de
10  minutos \\   \+ : 96% cefaclor disuelto después de 30 minutos.
\\\end{tabular}\par

Ejemplo 4

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{ll} 
Amoxicilina (como trihidrato)  \+ : 86,9% \\  Celulosa dispersable
(Avicel®  RC 591)  \+ : 2,6% \\ 
Polivinil-pirrolidona reticulada  \+ : 3,8% \\ 
Celulosa microcristalina  \+ : 3,8% \\  Sazonantes  \+ : 1,6% \\ 
Agente edulcorante  \+ : 1,0% \\  Lubricante  \+ : 0,4%
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas de los componentes anteriores según los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{ll} 
Tiempo desintegración (en agua a 20ºC)  \+ : 48-50
segundos \\  Disolución  \+ : 98,5% de amoxicilina disuelta después
de 30 minutos \\  Peso medio tabletas  \+ : 1330 mg \\  Dureza  \+ :
20 kP \\  Friabilidad  \+ :  <0,01%
\\\end{tabular}\par

Ejemplo 5

Se prepararon un granulado y tabletas de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 con los mismos componentes que los citados en el ejemplo 4, pero en donde la amoxicilina trihidratada fue sustituida también por otro fármaco seleccionado entre ampicilina anhidra acetaminofeno, sulfametoxazol, ibuprofeno y ciprofloxacina. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline
 Fármaco  \+ Dureza (kP)  \+ Tiempo de disgregación en  \+
Disolución (% tras 10  \+  Disolución (% tras 30 \\   \+  \+ agua a
20ºC (s)  \+ minutos)  \+ minutos) \\\hline  amoxicilina  \+ 7,5  \+
45  \+ 92,0  \+ 97,2 \\  trihidratada \+ \+ \+ \+ \\\hline 
ampicilina  \+ 7,1  \+ 41  \+ 86,7  \+ 97,2 \\  anhidra \+ \+ \+ \+
\\\hline  acetaminofeno  \+ 3,7  \+ 25  \+ 93,7  \+ 102,0 \\\hline 
sulfametoxazol  \+ 7,3  \+ 36  \+ 66,9  \+ 86,2 (tras 20 \\   \+  \+
 \+  \+ minutos) \\\hline  ibuprofeno  \+ 5,5  \+ 54  \+ 98,0  \+
101,8 \\\hline  Ciprofloxacina  \+ 6,0  \+ 32  \+ 95,9  \+ 99,3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Nota: la disolución de todas las tabletas, excepto aquellas que contienen amoxicilina, fue evaluada según los métodos descritos en la USP'95.

Ejemplo 6

Como en el Ejemplo 5, se prepararon un granulado y tabletas de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 con los mismos componentes citados en el Ejemplo 4, pero sustituyendo también la amoxicilina trihidratada por otro fármaco seleccionado entre ampicilina anhidra, sulfametoxazol, etil-succinato de eritromicina y ciproflaxacina. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline
 Fármaco  \+ Dureza (kP)  \+ Tiempo desintegración   \+ Disolución
(kP)  \+ Tiempo  desintegración \\   \+  \+ en agua a 20ºC (s)  \+ 
\+ en agua a 20ºC (s) \\\hline  amoxicilina  \+ 10,4  \+ 47  \+ 14,7
 \+ 47 \\  trihidratada \+ \+ \+ \+ \\\hline  ampicilina  \+ 10,6 
\+ 40  \+ 15,4  \+ 59 \\  anhidra \+ \+ \+ \+ \\\hline 
Sulfametoxazo  \+ 10,1  \+ 57  \+ 13,8  \+ 66 \\\hline 
Etil-succinato de  \+ 10,6  \+ 67  \+ 13,9  \+ 111
\\  eritromicina \+ \+ \+ \+ \\\hline  Ciprofloxacina  \+ 9,1  \+ 34
 \+ 14,1  \+ 65
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 7

Se prepararon un granulado y tabletas de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 con los mismos componentes citados en el Ejemplo 4, pero utilizando otro tipo de celulosa dispersable. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline 
Tipo de celulosa Dispersable  \+ Dureza (kP)  \+ Tiempo
desintegración en agua a  20ºC (s) \\\hline  Avicel® 
RC-501  \+ 6,8  \+ 77 \\\hline  Avicel® 
CL-611  \+ 6,4  \+ 93
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 8

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
granulado ( = amoxicilina trihidratada / celulosa \+ \\  dispersable
(Avicel®  RC 581) 98/2  \+ 89,6% \\ 
polivinil-pirrolidona reticulada  \+ 3,9% \\ 
celulosa microcristalina  \+ 3,9% \\  sazonantes  \+ 1,6% \\  agente
edulcorante  \+ 1,0%
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas según los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Las tabletas así obtenidas tenían un tiempo de desintegración en agua a 20ºC que era de 92 segundos. La dureza observada de la tableta fue de 7 kP.

Ejemplo 9

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
granulado (= amoxicilina trihidratada / celulosa \+ \\  dispersable
(Avicel®  RC 581) 97/3  \+ 84,75% \\ 
polivinil-pirrolidona reticulada   \+ 4,0% \\ 
celulosa microcristalina  \+ 11,0% \\  lubricante  \+ 0,25%
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
Dureza (kP)  \+ Tiempo desintegración en agua a 20ºC (s) \\\hline  6
 \+ 102 \\  12  \+ 120 \\  18  \+ 114
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 10

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
granulado ( = amoxicilina trihidratada / celulosa \+ \\  dispersable
(Avicel®  RC 581) 96/4  \+ 84,0% \\ 
polivinil-pirrolidona reticulada  \+ 4,0% \\ 
celulosa microcristalina  \+ 8,7% \\  lubricante  \+ 3,3%
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas según los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
Dureza (kP)  \+ Tiempo desintegración en agua a 20ºC (s) \\\hline  5
 \+ 94 \\  9  \+ 90 \\  15  \+ 115
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 11

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
granulado ( = amoxicilina trihidratada / celulosa \+ \\  dispersable
(Avicel®  RC 581) 92/8  \+ 89,3% \\ 
polivinil-pirrolidona reticulada  \+ 4,0% \\ 
celulosa microcristalina  \+ 6,4% \\  lubricante  \+ 0,2%
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2. Las tabletas así obtenidas tenían un tiempo de desintegración en agua a 20ºC de 80 segundos. La dureza observada de la tableta fue de 6 kP.

Ejemplo 12

Se prepararon un granulado y tabletas según los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 con los mismos componentes citados en el Ejemplo 4, pero variando la proporción de amoxicilina trihidratada y de celulosa dispersable (Avicel® RC-591) en el granulado. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Relación amoxicilina trihidratada / celulosa  \+ Dureza (kP)  \+
Tiempo  desintegración en agua a 20ºC (s) \\  dispersable \+ \+
\\\hline  95/5  \+ 7,3  \+ 77 \\\hline  92,5/7,5  \+ 7,1  \+ 87
\\\hline  85/15  \+ 6,5  \+ 127
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 13

\catcode`\#=12\nobreak\hskip-\tabcolsep\begin{tabular}{lr} 
granulado ( = amoxicilina trihidratada / celulosa \+ \\  dispersable
(Avicel®  RC 591) 95/5  \+ 84,1% \\ 
polivinil-pirrolidona reticulada  \+ 6,3% \\ 
celulosa microcristalina   \+ 6,3% \\  sazonante  \+ 1,6% \\  agente
edulcorante  \+ 1,0% \\  lubricante  \+ 0,7%.
\\\end{tabular}\par

Se prepararon un granulado y tabletas según los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 con los componentes anteriores. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
Dureza (kP)  \+ Tiempo desintegración en agua a 20ºC (s) \\\hline  7
 \+ 52-56 \\  11  \+ 56-61 \\  18 
\+ 58-62
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 14

Se preparó un primer granulado con 300 g de amoxicilina trihidratada y celulosa dispersable (Avicel® RC-591) según el método descrito en el Ejemplo 1. Se preparó un segundo granulado mezclando celulosa microcristalina (59,5% en peso), sazonantes (23,3% en peso) y un agente edulcorante (5,5% en peso) comprimiendo tabletas con una dureza de 1,5-2 kP a partir de dicha mezcla y disgregando las tabletas para formar un granulado por medio de un granulador oscilante Frewitt. Se mezclaron el primero y segundo granulados y posteriormente se combinó con polivinil-pirrolidona reticulada y un lubricante, tras lo cual se comprimieron tabletas a partir de la mezcla así obtenida. Las tabletas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline
 Composición tableta  \+ %  \+ %  \+ %  \+ % \\\hline  granulado 1 
\+ 79,6  \+ 84,6  \+ 89,5  \+ 94,5 \\\hline  granulado 2  \+ 12,5 
\+ 9,4  \+ 6,4  \+ 3,1 \\\hline 
Polivinil-pirrolidona reticulada  \+ 7,4  \+ 5,6  \+
3,8  \+ 1,9 \\\hline  Lubricante  \+ 0,4  \+ 0,4  \+ 0,4  \+ 0,5
\\\hline   propiedades tableta  \+ \+ \+ \+ \\\hline  dureza
(kP)  \+ 5,0  \+ 7,3  \+ 7,5  \+ 6,8 \\\hline  tiempo desintegración
en agua en 20ºC  \+ 31,8  \+ 43,8  \+ 45,0  \+ 92,3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 15

Se prepararon un granulado y tabletas según los métodos descritos en los Ejemplos 1 y 2 con los mismos componentes citados en el Ejemplo 4, pero sustituyendo el segundo desintegrante extra-granulado, polivinil-pirrolidona reticulada, por otro desintegrante, seleccionado entre almidón (Star-X 1500®), almidón glicolato sódico, hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución y almidón de maíz. Las tabletas así obtenidas tenían las siguientes características:

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline 
Segundo desintegrante extragranulado  \+ Dureza (kP) \+ Tiempo
desintegración en  agua a 20ºC \\\hline  almidón
(Star-X 1500®) \+ 5,8  \+ 73 \\\hline  almidón
glicolato sódico  \+ 4,8  \+ 124 \\\hline 
Hidroxi-propil-celulosa de baja  \+
5,1  \+ 53 \\  sustitución \+ \+ \\\hline  almidón de maíz  \+ 5,9 
\+ 71
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Claims (9)

1. Un granulado que contiene un ingrediente activo que presenta una solubilidad en agua de 1:>10, en mezcla con una celulosa dispersable en agua consistente en celulosa microcristalina y carboxi-metil-celulosa sódica, caracterizado porque la celulosa dispersable en agua está presente en una cantidad de \leq 15% en peso, estando basado el porcentaje en el peso del ingrediente activo.

2. Un granulado según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene 1-7,5% en peso de la celulosa dispersable en agua.

3. Un granulado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque contiene 2-5% en peso de la celulosa dispersable en agua.

4. Un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la celulosa dispersable en agua es Avicel® RC-591.

5. Un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque ha sido preparado mediante una técnica de granulación en húmedo convencional.

6. Una composición de rápida desintegración y de rápida disolución, caracterizada porque contiene al menos un granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente un fármaco o un compuesto que mejora la actividad del ingrediente activo incorporado en el gránulo.

7. Una composición según la reivindicación 6, caracterizada porque están presentes uno o más de los granulados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en una cantidad total de \geq 80% en peso, en mezcla con 2-8% en peso de un primer desintegrante y 2-8% en peso de un segundo desintegrante, estando basados los porcentajes en el peso de la composición.

8. Una composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el primer desintegrante es celulosa microcristalina, celulosa microfina o una mezcla de las mismas y el segundo desintegrante es almidón o un derivado de almidón, polivinil-pirrolidona reticulada o hidroxi-propil-celulosa de baja sustitución.

9. Una composición según la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque el primer desintegrante y el segundo desintegrante están presentes en una relación de 1:1.