ES2285866T3 - Composiciones que comprenden cefuroxima axetil. - Google Patents

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Abstract

Cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con líquido acuoso, caracterizada porque la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo.

Description

Composiciones que comprenden cefuroxima axetil.
La presente invención se refiere a composiciones de \beta-lactamas, concretamente con respecto a cefuroxima axetil que es el éster de 1-acetoxietilo de cefuroxima y que es un antibiótico de cefalosporina de segunda generación bien conocido, por ejemplo de utilidad en el tratamiento de infecciones microbianas, por ejemplo, descrito en The Merck Index, 12ª edición, p. 324 y 325, no. 2002. El ingrediente activo in vivo en cefuroxima axetil es cefuroxima debido a que in vivo se separa el éster carboxílico en la posición 4 del sistema de anillo, queda libre el ácido carboxílico y se forma el compuesto cefuroxima.
La cefuroxima axetil, por ejemplo en forma cristalina o en forma amorfa, se puede administrar, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma, por ejemplo, de comprimidos revestidos con película o en forma de un polvo seco que, por ejemplo, se puede administrar como tal, por ejemplo junto con un líquido acuoso, o reconstituirse con un líquido acuoso, por ejemplo agua, en forma de una suspensión/jarabe. Sin embargo, la cefuroxima axetil en forma cristalina o en forma amorfa puede experimentar gelificación, por ejemplo puede formar una masa gelatinosa, en contacto con un líquido acuoso, por ejemplo agua o saliva; por ejemplo se puede formar un gel sobre la superficie de, por ejemplo, partículas de cefuroxima axetil galénicamente formuladas. La gelificación, por ejemplo la formación de gel sobre la superficie de, por ejemplo, partículas de cefuroxima axetil galénicamente formuladas, puede traducirse en una pobre disolución de la cefuroxima axetil con lo que, por ejemplo, se puede reducir la adsorción de cefuroxima axetil en el tracto gastrointestinal.
La GB 2204792 describe cefuroxima axetil en forma de partículas revestidas con un revestimiento lípido integral, que se dispersa o disuelve en el fluido gastro-intestinal.
Se ha comprobado ahora de manera sorprendente que la gelificación de cefuroxima axetil, por ejemplo la formación de gel sobre la superficie de, por ejemplo, partículas de cefuroxima axetil galénicamente formuladas, tras el contacto con un líquido acuoso se puede evitar, por ejemplo sustancialmente, si la cefuroxima axetil no se encuentra en forma cristalina ni amorfa, sino en una forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso.
Sin que ello suponga limitación alguna a cualquier teoría particular, se cree que, en una forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, la cefuroxima axetil se puede incorporar en un polímero en forma de una suspensión molecular que consiste en una solución sólida de cefuroxima axetil en el polímero; y/o en forma de una dispersión sólida (molecular) superficial sobre un adsorbente.
Una forma no gelatinosa, por ejemplo de cefuroxima axetil galénicamente formulada, por ejemplo que no forma un gel sobre la superficie de partículas de cefuroxima, tras el contacto con un líquido acuoso como aquí se describe, incluye una forma de cefuroxima axetil, por ejemplo cefuroxima axetil galénicamente formulada, tal como una forma de dosificación, por ejemplo una forma sólida, por ejemplo conteniendo cefuroxima axetil como ingrediente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables que presenta una velocidad de disolución del ingrediente activo a 37ºC en medio acuoso, por ejemplo acídico, tal como acídico-ácido clorhídrico, por ejemplo tamponado, que es mayor, igual o no menor
- de 5% a un pH de alrededor de 1, por ejemplo a pH 1 después de 10 a 15 minutos desde el inicio del ensayo de disolución; y/o
- de 20% a un pH<0 después de 25 a 30 minutos desde el inicio del ensayo de disolución, que la velocidad de disolución del ingrediente activo a un pH de alrededor de 4, por ejemplo a pH 4 la cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso como aquí se describe incluye así cefuroxima axetil en una forma, por ejemplo galénicamente formulada, que tiene una velocidad de disolución que es sustancialmente independiente del pH, por ejemplo a pH<0, pH 1 y pH 4.
Un método adecuado para determinar dicha velocidad de disolución incluye, por ejemplo, un método convencional para la determinación de la velocidad de disolución de cefuroxima axetil, por ejemplo en una forma de dosificación, como se establece en USP (US Pharmacopaea) test <711> en un aparato USP-2, bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de un medio acuoso, 37ºC con paletas girando a 55 rpm; determinación de una velocidad de disolución media de al menos 6 muestras, conteniendo sustancialmente la misma cantidad de cefuroxima axetil, y sustancialmente los mismos excipientes en sustancialmente la misma cantidad; a un pH adecuado, por ejemplo a un pH de alrededor de 4, a un pH de alrededor de 1 y a pH<0. En la definición anterior quedan también incluidas las formas de dosificación que pasan este ensayo bajo condiciones más rigurosas, por ejemplo volumen más pequeño de medio acuoso, temperatura más baja, menor velocidad de las paletas. Un medio acuoso apropiado útil para la determinación a pH 4 comprende, por ejemplo, un tampón de acetato (pH 4), por ejemplo según la USP; y para la determinación a un pH de alrededor de 1 y a pH<0, una solución acuosa ácida-ácido clorhídrico que tiene el pH adecuado. La detección de la velocidad de disolución de la cefuroxima axetil en un punto de tiempo definido se puede efectuar de acuerdo con un método ya convencional, por ejemplo por medio de UV, HPLC.
Según un aspecto, la presente invención proporciona cefuroxima axetil en una forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, por ejemplo agua, caracterizado porque la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidina y acetato de vinilo; por ejemplo en una relación en peso de cefuroxima axetil: polímero de 1:0,1 a 1:0,18, por ejemplo 1:0,15 a 1:0,8, tal como 1:0,15 a 1:0,6, por ejemplo 1:0,35 a 1:0,6, por ejemplo 1:0,35 a 1:0,55, por ejemplo 1:0,35 a 1:0,45.
La cefuroxima axetil en forma no gelatinosa, por ejemplo en forma de una solución sólida en un polímero se puede obtener, por ejemplo, como sigue:
Una solución o suspensión de cefuroxima axetil en forma libre, por ejemplo en forma cristalina o en forma amorfa, por ejemplo en forma de un solvato o en forma no solvatada, y del polímero, se puede producir en un disolvente orgánico, por ejemplo en presencia de agua.
Un polímero como el aquí descrito incluye un polímero, por ejemplo, uno o más, que es capaz de formar una solución sólida de cefuroxima axetil en un polímero, por ejemplo de acuerdo con la definición de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso como se ha indicado anteriormente, con preferencia un polímero que es soluble en el disolvente (sistema) utilizado. Un polímero incluye preferentemente un polímero farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un homo- y un copolímero, por ejemplo un homo- y un copolímero de una polivinilpirrolidona, por ejemplo como se encuentra comercialmente disponible con el nombre registrado Kollidon®, por ejemplo un homopolímero tal como una povidona, povidona reticulada, por ejemplo crospovidona, poliplasdona; y un copolímero de polivinilpirrolidona; polietilenglicol, óxido de polietileno, celulosa. La celulosa incluye alquilcelulosas, por ejemplo metil-, etil-, propilcelulosas; hidroxialquilcelulosas, por ejemplo hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa, y una celulosa que, por ejemplo, está químicamente modificada, por ejemplo porta grupos carboxilo homosustituyentes, tal como una carboximetilcelulosa. Se prefiere una polivinilpirrolidona por ejemplo como la comercialmente disponible bajo el nombre registrado Kollidon®, por ejemplo povidona, povidona reticulada, por ejemplo crospovidona o poliplasdona, copolímero de polivinilpirrolidona, celulosas, por ejemplo alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroximetilpropilcelulosas; por ejemplo etil- y propilcelulosas, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, una celulosa que, por ejemplo, está químicamente modificada, por ejemplo porta grupos carboxilo como sustituyentes, óxido de polietileno, crospovidona y poliplasdona, y un copolímero de polivinilpirrolidona.
De acuerdo con la presente invención, el polímero consiste en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, por ejemplo en la relación aleatoria de 60:40, por ejemplo que tiene unidades de fórmula
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por ejemplo, como se encuentra comercialmente disponible con el nombre registrado Kollidon® (por ejemplo, VA64) o Plasdone® (por ejemplo, S-630). Una relación en peso adecuada de cefuroxima axetil a polímero incluye una relación de 1:0,1 a 1:0,18, por ejemplo 1:0,15 a 1:0,8, tal como 1:0,15 a 1:06, por ejemplo 1:0,35 a 1:0,6, por ejemplo 1:0,35 a 1:0,55, por ejemplo 1:0,35 a 1,0,45.
Un disolvente orgánico adecuado incluye uno o más disolventes orgánicos, por ejemplo un sistema disolvente, en donde la cefuroxima axetil y el polímero son solubles y en donde el adsorbente es preferentemente insoluble, o solo soluble en un ligero grado, por ejemplo soluble coloidal. Por ejemplo, puede estar presente agua en el disolvente orgánico, por ejemplo si el adsorbente, está presente, es insoluble o solo ligeramente soluble, por ejemplo coloidal, en agua. El disolvente orgánico preferido incluye un solo disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, por ejemplo en presencia de agua, por ejemplo una cetona, tal como acetona, un alcohol, tal como etanol; y un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno. El disolvente orgánico preferido incluye cetonas, por ejemplo en presencia de agua, por ejemplo hasta alrededor de 30% v/v de disolvente orgánico. Se puede obtener una solución o suspensión de cefuroxima axetil y del polímero en disolvente orgánico, por ejemplo en presencia de agua, mediante calentamiento (ligero) de la mezcla.
Se puede obtener una forma no gelatinosa de cefuroxima axetil tras el contacto con un líquido acuoso, por ejemplo mediante separación del disolvente de la solución o suspensión que comprende cefuroxima axetil y polímero en disolvente orgánico, por ejemplo en presencia de agua, mediante separación del disolvente, por ejemplo evaporación del disolvente, tal como evaporación en rotovapor, secado por aspersión, granulación por aspersión, tal como granulación en lecho fluidificado; preferentemente por secado por aspersión o granulación por aspersión. La forma no gelatinosa de cefuroxima axetil tras el contacto con un líquido acuoso es útil, por ejemplo, en la producción de un granulado, cuyo granulado es útil, por ejemplo, para producir formulaciones farmacéuticas, por ejemplo comprimidos, o un polvo, tal como un polvo seco, por ejemplo de utilidad para administración oral, que comprende cefuroxima axetil como ingrediente activo.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, que comprende disolver o suspender cefuroxima axetil y un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, por ejemplo en una relación en peso de cefuroxima axetil:polímero de 1:0,1 a 1:0,18; en un disolvente orgánico, por ejemplo en presencia de agua, tal como en acetona, por ejemplo acetona; o en un alcohol, por ejemplo etanol, tal como en presencia de una cetona y un alcohol como único disolvente orgánico; y separar el disolvente.
La cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso es útil, por ejemplo, en la producción de una composición farmacéutica. Se puede obtener una composición farmacéutica, por ejemplo, de acuerdo con un método convencional empleando cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, como ingrediente activo, o por ejemplo de acuerdo con un método como el aquí descrito.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo una forma de dosificación, tal como una forma sólida, por ejemplo oral, tal como en forma de comprimidos, grageas, polvo (seco); que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de cefuroxima axetil como ingrediente activo en forma de una solución sólida en un polímero consistente en N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, por ejemplo, en donde el agente activo consiste esencialmente en cefuroxima axetil, por ejemplo en una cantidad que corresponde a una cantidad de cefuroxima de 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg; en combinación, por ejemplo, con excipientes farmacéuticamente aceptables, convencionales, por ejemplo, adecuados para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo orales, es decir, composiciones que se administran por vía oral.
Se ha comprobado que las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, por ejemplo formas de dosificación, que comprenden cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso de acuerdo con la presente invención, en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden cumplir los requisitos de USP 23 (disolución) y USP 24 (establecido y que se supone está en vigor desde el año 2000), es decir, dichas formas de dosificación efectúan una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando se ensaya una forma de dosificación de cefuroxima axetil de acuerdo con lo establecido en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas que giran a 55 rpm.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo una forma sólida que comprende cefuroxima axetil en una cantidad farmacéuticamente eficaz en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo como agente activo en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dicha forma de dosificación efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando se ensaya una forma de dosificación de cefuroxima axetil como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm.
Se ha comprobado que la cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, según la presente invención, se puede obtener en forma de un granulado que comprende, además de cefuroxima axetil, excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, componentes, que son útiles en la producción de un granulado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un granulado que comprende cefuroxima axetil y un polímero consistente en un copolímero N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, en donde la cefuroxima axetil es una solución sólida en un polímero consistente en N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo; y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, uno o más; por ejemplo, un agente de superficie activa, por ejemplo un vehículo, por ejemplo un lubricante; por ejemplo, conteniendo cefuroxima axetil en una cantidad de 25 a 95% en peso; polímero en una cantidad de 0 a 75% en peso, por ejemplo 5 a 75% en peso; adsorbente en una cantidad de 0 a 60% en peso, por ejemplo 5 a 50% en peso; agente de superficie activa en una cantidad de 0 a 5% en peso, por ejemplo 0,3 a 1,5% en peso; vehículo en una cantidad de 0 a 50% en peso, por ejemplo 5 a 50% en peso; y/o lubricante en una cantidad de 0 a 5% en peso, por ejemplo 0,1 a 5% en peso.
Un granulado de acuerdo con la presente invención comprende partículas aglomeradas o agregadas de sustancias componentes granuladas. Un granulado de acuerdo con la presente invención puede encontrarse, por ejemplo, en forma de polvo, granos, gránulos.
Un granulado según la presente invención se puede obtener, por ejemplo, según un método convencional o, por ejemplo, como sigue: a partir de una solución o suspensión que contiene cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso según la presente invención; por ejemplo, preparado previamente como antes se ha descrito en el proceso para la producción de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa; o a partir de una solución o suspensión que contiene cefuroxima axetil y el polímero, por ejemplo en presencia de agua; que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo componentes; el disolvente puede ser separado. El disolvente de dicha solución o suspensión se puede separar, por ejemplo, según un método convencional o, por ejemplo, mezclando/agitando la solución o suspensión de cefuroxima axetil, polímero y excipientes farmacéutico, por ejemplo a temperatura elevada, por ejemplo en vacío; con separación del disolvente, por ejemplo con el uso de un rotovapor, secado por aspersión, granulación por aspersión, por ejemplo granulación en lecho fluidificado, preferentemente secado por aspersión, granulación por aspersión.
En el caso de utilizar un vehículo, por ejemplo, se puede emplear convenientemente la granulación en lecho fluidificado, por ejemplo, una solución de cefuroxima axetil que contiene el polímero, por ejemplo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, se puede pulverizar sobre un fluido pre-preparado del vehículo sólido, por ejemplo, cuyo fluido puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, por ejemplo en forma sólida, por ejemplo lubricantes. El secado por aspersión y la evaporación en rotovapor se pueden efectuar, por ejemplo, según un método convencional.
Por ejemplo, un excipiente farmacéuticamente aceptable que es preferible en un granulado según la presente invención incluye, por ejemplo, uno o más,
- agente de superficie activa, por ejemplo que influencia las fuerzas de superficies de entidades químicas, por ejemplo que disminuye la tensión superficial de un líquido, por ejemplo, cuyo uso puede traducirse en una humectación más fácil y/o una emulgación más fácil de un sólido en un líquido, por ejemplo, incluyendo, por ejemplo, surfactante iónico o no iónico, agente humectante, tensioactivo; tales como sulfonatos y sulfatos de alcoholes de ácidos grasos, por ejemplo laurilsulfato sódico; Texapon® que incluye diferentes tipos de materias primas para el lavado, por ejemplo, sulfatos o etersulfatos de alcoholes de ácidos grasos, por ejemplo laurilsulfato sódico y amónico, por ejemplo una mezcla de laurilsulfato sódico y amónico, preferentemente laurilsulfato sódico;
- vehículo, por ejemplo, material inerte que se puede utilizar como un núcleo, por ejemplo en una granulación de lecho fluidificado como núcleo para un ingrediente activo, por ejemplo, tal como un núcleo convencional, por ejemplo azúcar, incluyendo alcoholes de azúcares, por ejemplo manitol (manita), que incluye granulados de manitol, por ejemplo Pearlitol®, tal como Pearlitol®SD 200;
- lubricante, por ejemplo talco, estearato de Mg.
Un granulado de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, se puede obtener tras la separación del disolvente.
Por ejemplo, un granulado según la presente invención puede contener, en porcentaje en peso del peso de granulado:
Cefuroxima axetil 25 a 95%, por ejemplo 30 a 85%
Polímero 5 a 75%, por ejemplo 10 a 60%, tal como 15 a 60%, preferentemente 15 a 60% si el granulado se obtiene por granulación por aspersión;
y preferentemente 25 a 45% si el granulado se obtiene por secado por aspersión;
Adsorbente: 0 a 60%, por ejemplo 0 a 50%; si está presente 5 a 50%;
Agente de superficie activa 0 a 5%, por ejemplo 0 a 2,5%, por ejemplo 0,3 a 1,5%;
Vehículo: 0 a 50%, por ejemplo 0 a 40%, por ejemplo 0 a 30%; si está presente, por ejemplo, 5 a 50%;
Lubricante: 0 a 5%, por ejemplo 0 a 2,5%, por ejemplo 0 a 1,0%; si está presente, por ejemplo, 0,1 a 1,0%, por ejemplo 0,1 a 0,5%; pero conteniendo al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un granulado en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, que comprende separar el disolvente de una suspensión o solución que contiene
- cefuroxima axetil y el polímero; o
- cefuroxima axetil en una forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso; por ejemplo, pre-preparada, por ejemplo como se ha descrito anteriormente; y
- excipiente farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, uno o más;
en un disolvente orgánico, por ejemplo en presencia de agua.
Se puede preparar un granulado de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa que contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, que es adecuada en la producción de composiciones farmacéuticas, por ejemplo composiciones orales, por ejemplo después de que la elaboración adicional, tal como en la producción, por ejemplo, de un polvo seco para administración oral que, por ejemplo, es adecuado para su administración como tal o adecuado en la preparación de una suspensión/jarabe.
Se puede obtener un polvo seco de acuerdo con la presente invención, por ejemplo mediante un método convencional o, por ejemplo, como sigue:
Se puede mezclar un granulado según la presente invención, por ejemplo después de la elaboración adicional, tal como incluyendo la elaboración a través de un tamiz, molienda; con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo auxiliares, por ejemplo que es de utilidad en la producción de un polvo seco para administración oral. La operación de mezcla se puede efectuar, por ejemplo, según un método convencional. El polvo seco para administración oral puede encontrarse, por ejemplo, en forma de polvo, granos, gránulos, por ejemplo teniendo el tamaño de partícula deseado.
Una mezcla obtenida, por ejemplo una mezcla final de polvo/grano/gránulo o una mezcla intermedia de polvo/grano/gránulo así obtenida, que puede elaborar adicionalmente, por ejemplo, puede ser granulada, compactada, disgregada, molida, tamizada, por ejemplo para obtener cualquier tamaño de partícula deseado, por ejemplo según un método convencional.
El excipiente farmacéuticamente aceptable que es de utilidad en la producción de un polvo seco para administración oral según la presente invención incluye, por ejemplo,
- azúcar, por ejemplo químicamente modificado, por ejemplo fructosa, glucosa, sacarosa, alcohol de azúcar, por ejemplo químicamente modificado,
- edulcorante, por ejemplo nutritivo y artificial, aspartama;
- carga incluyendo almidones modificados, por ejemplo almidón 1.500 (almidón pregelatinizado);
- espesante, por ejemplo harina de guar;
- ligante, por ejemplo polivinilpirrolidonas, celulosas;
- agente aromatizante, conservante, agente de superficie activa, colorante;
preferentemente azúcar y/o edulcorante y/o carga y/o espesante y/o conservante.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un polvo seco, por ejemplo en forma de polvo, granos, gránulos, por ejemplo con el tamaño de partícula deseado, para administración oral, por ejemplo adecuado para su administración como tal, por ejemplo junto con un líquido acuoso, por ejemplo agua y, por ejemplo, adecuado para la preparación de una suspensión/jarabe que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, como ingrediente activo, en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, por ejemplo que puede reconstituirse con un líquido acuoso, por ejemplo agua, para obtener una suspensión/jarabe; por ejemplo, en una forma de dosificación, por ejemplo que comprende la cantidad deseada de cefuroxima axetil en un volumen deseado; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, que es adecuado en la producción de un polvo seco, por ejemplo azúcar y/o edulcorante y/o carga y/o espesante y/o conservante.
Un polvo seco según la presente invención se puede proporcionar una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo en un recipiente, por ejemplo un saquito, un frasco, por ejemplo conteniendo cefuroxima axetil en una cantidad correspondiente a la cantidad deseada de cefuroxima, por ejemplo en una forma de dosificación unitaria. La cantidad deseada de cefuroxima axetil incluye una cantidad que corresponde a una cantidad de cefuroxima de 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 800 mg, por ejemplo 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg por forma de dosificación unitaria.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende un polvo seco según la presente invención en un recipiente, por ejemplo, un frasco, un saquito, por ejemplo conteniendo cefuroxima axetil correspondiente a la cantidad deseada de cefuroxima, por ejemplo, por forma de dosificación.
El polvo seco en un recipiente, por ejemplo conteniendo cefuroxima axetil correspondiente a la cantidad deseada de cefuroxima, se puede administrar, por ejemplo, en forma de una suspensión/jarabe. El polvo seco en saquitos, por ejemplo conteniendo cefuroxima axetil según la presente invención correspondiente a la cantidad deseada de cefuroxima, por ejemplo 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 800 mg, por ejemplo 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg por forma de dosificación unitaria, se puede administrar, por ejemplo, como tal, por ejemplo junto con un líquido acuoso, por ejemplo agua, o como una suspensión en un líquido acuoso, por ejemplo agua, por ejemplo un saquito puede contener una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, y una indicación del modo en el que deberá utilizarse el líquido acuoso para la reconstitución, por ejemplo para obtener una suspensión/jarabe. El polvo seco puede encontrarse en un frasco, por ejemplo que tiene una marca que indica la cantidad necesaria de líquido acuoso, por ejemplo agua, a introducir en el frasco para obtener la cantidad deseada de cefuroxima en un volumen determinado; por ejemplo, una cantidad de cefuroxima axetil correspondiente a una cantidad de cefuroxima de 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 800 mg, por ejemplo 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg por volumen deseado, por ejemplo por 3 a 10 ml, por ejemplo por 5 ml de líquido acuoso.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo una forma de dosificación unitaria, que comprende un polvo seco según la presente invención en un saquito, conteniendo cefuroxima axetil correspondiente a una cantidad de cefuroxima de 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 800 mg, por ejemplo 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende un polvo seco según la presente invención en un frasco, teniendo dicho frasco una marca indicativa de la cantidad necesaria de líquido acuoso a introducir en el frasco, para obtener una cantidad de cefuroxima axetil correspondiente a la cantidad de cefuroxima, por ejemplo 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 800 mg, por ejemplo 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg; por un volumen determinado de suspensión/jarabe, por ejemplo por 3 a 10 ml, por ejemplo por 5 ml de suspensión/jarabe.
El polvo seco según la presente invención puede efectuar una distribución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando una forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya en la forma descrita en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm.
El polvo seco según la presente invención se puede reconstituir con un líquido acuoso, por ejemplo agua. Según otro aspecto, la presente invención proporciona un jarabe/suspensión para administración oral que comprende un polvo seco según la presente invención que es reconstituido con un líquido acuoso.
En una modalidad preferida de la presente invención, se obtiene un polvo seco según la presente invención que contiene fructosa y glucosa o una mezcla de las mismas en una cantidad tal que, tras la reconstitución de dicho polvo seco con un líquido acuoso, por ejemplo agua, por ejemplo conteniendo una cantidad de cefuroxima axetil correspondiente a una cantidad deseada de cefuroxima, por ejemplo 50 a 1.000 mg, por ejemplo 50 a 800 mg, tal como 100 a 800 mg, por ejemplo 100 a 600 mg, por ejemplo 125 mg, por ejemplo 250 mg, por ejemplo 500 mg; por ejemplo por volumen deseado, por ejemplo por 3 a 10 ml, por ejemplo 5 ml de líquido acuoso, en donde la glucosa y/o fructosa se encuentran en solución altamente concentrada, saturada, por ejemplo supersaturada.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona cefuroxima axetil en una forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, en donde la cefuroxima axetil está en forma de una solución sólida en un polímero consistente en N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, en forma de un polvo seco, conteniendo una cantidad tal de fructosa y/o glucosa que, tras la reconstitución en un líquido acuoso, por ejemplo agua, de una cantidad de cefuroxima axetil correspondiente a la cantidad deseada de cefuroxima, por ejemplo en un volumen deseado, se obtiene una suspensión/jarabe en donde la glucosa y/o fructosa se encuentran en solución altamente concentrada, por ejemplo saturada o supersaturada; por ejemplo conteniendo, en 3 a 10 ml de la solución altamente concentrada, una cantidad de cefuroxima axetil, por ejemplo en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, por ejemplo correspondiente a una cantidad de 50 a 1.000 mg de cefuroxima; y una suspensión/jarabe oral que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil, por ejemplo en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, en donde la glucosa y/o fructosa se encuentran en una solución altamente concentrada, por ejemplo saturada o supersaturada.
El granulado de cefuroxima axetil según la presente invención es además útil en la producción de comprimidos, por ejemplo para la producción de núcleos de comprimidos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un comprimido, por ejemplo un núcleo de comprimido, por ejemplo un comprimido revestido con película, por ejemplo, en donde el revestimiento de película comprende polímero formador de película, plastificante, lubricante; por ejemplo para administración oral, que comprende cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, como ingrediente activo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo auxiliares, por ejemplo que son útiles en comprimidos y en el procedimiento para su formación, por ejemplo desintegrante y/o ligante y/o lubricante y/o agente de superficie activa y/o carga y/o auxiliar del flujo; por ejemplo ligante y/o agente de superficie activa y/o carga y/o auxiliar del flujo; por ejemplo en donde dicho comprimido, por ejemplo revestido con película, efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo y/o efectúa una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando una forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm.
El comprimido, por ejemplo núcleo de comprimido, según la presente invención, se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con un método convencional o, por ejemplo, como sigue: se puede mezclar un granulado según la presente invención con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo auxiliares que son útiles en comprimidos y en el procedimiento para su formación; y el granulado o la mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables se puede comprimir para formar comprimidos, por ejemplo núcleos de comprimidos, por ejemplo mediante un método convencional, por ejemplo comprendiendo opcionalmente etapas de compactación antes de la compresión. Los excipientes farmacéuticamente aceptables en comprimidos y en el procedimiento para su formación, preferidos en los comprimidos y en dicho procedimiento para la formación de los comprimidos de acuerdo con la presente invención, incluyen por ejemplo
- desintegrantes, por ejemplo que aceleran la liberación del compuesto activo, tales como almidones, por ejemplo incluyendo almidones modificados, por ejemplo reticulados, tales como glicolatos de almidón sódico, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidonas, por ejemplo incluyendo polivinilpirrolidonas modificadas, por ejemplo reticuladas, tales como poliplasdona, crospovidona; celulosas, tales como carboximetilcelulosas de sodio y calcio, celulosas modificadas, por ejemplo reticuladas; tal como AcDiSol; compuestos de formaldehído-caseína, por ejemplo Esma-Spreng®, extractos de soja desgrasados; preferentemente carboximetilcelulosa sódica reticulada, por ejemplo AcDiSol, polivinilpirrolidona, por ejemplo reticulada, por ejemplo poliplasdona y crospovidona; compuestos de formaldehído-caseína, por ejemplo Esma-Spreng®; por ejemplo carboximetilcelulosa sódica reticulada, compuestos de formaldehído-caseína, por ejemplo compuestos de formaldehído-caseína;
- ligantes, por ejemplo incluyendo celulosa microcristalina, por ejemplo Avicel®;
- cargas, por ejemplo incluyendo celulosas cristalinas, azúcares, por ejemplo manitol, por ejemplo Pearlitol®;
- lubricante, por ejemplo incluyendo talco, estearatos de magnesio, por ejemplo talco;
- auxiliar del flujo, por ejemplo incluyendo dióxido de silicio, tal como Aerosil®;
- agente de superficie activa, por ejemplo como se ha descrito anteriormente en la producción de un granulado según la presente invención; incluyendo preferentemente laurilsulfato sódico, por ejemplo en mezcla con laurilsulfato amónico, por ejemplo Texapon®;
preferentemente, por ejemplo desintegrante y/o ligante y/o lubricante y/o agente de superficie activa y/o carga y/o auxiliar del flujo; por ejemplo, ligante y/o agente de superficie activa y/o carga.
En un método preferido según la presente invención, el procedimiento para la producción de comprimidos puede comprender otras etapas de procesado de una mezcla intermedia de excipientes farmacéuticamente aceptables y/o cefuroxima axetil antes de la compresión, por ejemplo, disgregación a través de un tamiz, granulación, compactación. Por ejemplo, un granulado según la presente invención, por ejemplo procesado adicionalmente, por ejemplo a través de un tamiz, molienda; puede ser granulado, por ejemplo compactado en una mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo que son útiles en comprimidos/procedimientos de formación de comprimidos, la mezcla obtenida puede ser disgregada, por ejemplo procesada a través de un tamiz, y mezclada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo que son útiles en comprimidos/procedimientos de formación de comprimidos. La mezcla final obtenida puede ser comprimida a comprimidos/núcleos de comprimidos, por ejemplo de acuerdo con un método convencional.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un comprimido, por ejemplo un núcleo de comprimido, por ejemplo un comprimido revestido con película, por ejemplo en donde el revestimiento de película comprende polímero formador de película, lubricante, plastificante, colorante y/o agente aromatizante; que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, como ingrediente activo, en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo uno o más, por ejemplo que es de utilidad en comprimidos/procedimiento de formación de comprimidos, por ejemplo auxiliares, que comprende comprimir un granulado que contiene cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, según la presente invención, en combinación con, por ejemplo, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo que son útiles en la producción de comprimidos/procedimiento de formación de comprimidos, por ejemplo auxiliares, por ejemplo desintegrante y/o ligante y/o lubricante y/o agente de superficie activa y/o carga y/o auxiliar del flujo; por ejemplo uno o más de ligante y/o agente de superficie activa y/o carga; por ejemplo y revestimiento de película, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo incluyendo etapas de procesado adicionales de una mezcla intermedia de excipientes farmacéuticamente aceptables y/o cefuroxima axetil antes de la compresión, por ejemplo compactación, disgregación a través de un tamiz, granulación.
Se puede revestir un comprimido/núcleo de comprimido según la presente invención con un revestimiento de película, por ejemplo según un método convencional, por ejemplo por revestimiento con uno o más componentes formadores de película, por ejemplo con una composición formadora de película, por ejemplo disuelta o suspendida en un disolvente, por ejemplo agua, un disolvente orgánico o una mezcla de agua y disolvente orgánico, preferentemente agua, por ejemplo según un método convencional. Composiciones de revestimiento en película preferidas según la presente invención incluyen, por ejemplo
- polímero formador de película; por ejemplo celulosas adecuadas, por ejemplo hidroxialquilcelulosas, tal como hidroximetilpropilcelulosa, metilcelulosas, por ejemplo Methocel®, polivinilpirrolidonas, por ejemplo Kollidons®, tal como Kollidon®VA64; polimetacrilatos, por ejemplo Eudragit®; alcoholes polivinílicos;
- plastificante, por ejemplo polietilenglicoles;
- lubricante, por ejemplo talco;
- colorante, pigmento, por ejemplo TiO_{2}, agente aromatizante, conservante;
preferentemente polímero formador de película y/o plastificante y/o lubricante y/o colorante, pigmento y/o agente aromatizante. Un revestimiento de película según la presente invención incluye un revestimiento de película que tiene un tiempo de rotura breve, por ejemplo como se describe en EP 223365, es decir un revestimiento de película que puede servir para enmascarar el sabor amargo de la cefuroxima axetil tras la administración oral, teniendo el revestimiento de película un espesor tal que el tiempo de rotura es menor de 40 segundos cuando se mide en un ensayo de rotura, en donde el comprimido se coloca en un vaso de precipitados de ácido clorhídrico 0,07 N a 37º, midiéndose la rotura como el tiempo que transcurre antes de que el núcleo del comprimido llegue a ser visible a simple vista a través de la capa de película rota, y desintegrándose el núcleo del comprimido inmediatamente después de la rotura de la capa de película en dicho ensayo de rotura. El contenido de EP 223365 referente al revestimiento de película, por ejemplo incluyendo los ejemplos para un revestimiento de película como se reivindica en EP 223365 y la producción de comprimidos revestidos con una película como se reivindica en EP 223365, se ofrece aquí solo con fines de referencia. Preferentemente, de acuerdo con la presente invención, se emplea un revestimiento de película convencional que tiene un tiempo de rotura de 40 segundos y más.
Dado que la cefuroxima axetil, por ejemplo como es disponible comercialmente puede experimentar gelificación, por ejemplo, con la consecuencia de que se puede reducir la adsorción de cefuroxima axetil en el tracto gastrointestinal, por ejemplo como aquí se describe, hasta la presente invención un comprimido conteniendo cefuroxima axetil tenía normalmente un revestimiento de película no convencional que presenta un tiempo de rotura muy corto, por ejemplo, de acuerdo con EP 223365, que tiene un tiempo de rotura que es menor de 40 segundos bajo condiciones concretas. Un revestimiento de película que se desintegre rápidamente y que tiene un tiempo de rotura no menor de 40 segundos puede tener, por ejemplo, el inconveniente de que el revestimiento de película se puede destruir fácilmente en contacto con humedad y el revestimiento de película pierde su efecto protector. Se ha comprobado ahora de manera sorprendente que un comprimido que comprende cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, puede tener un revestimiento convencional que tiene un tiempo de rotura que es de 40 segundos y más cuando se mide mediante el ensayo de rotura definido en EP 223365, y manteniendo, a pesar del revestimiento convencional, una velocidad de disolución de acuerdo con USP 23 (por ejemplo, USP 24). Un comprimido que comprende cefuroxima axetil que tiene un revestimiento de película con un tiempo de rotura de 40 segundos o más, por ejemplo 40 segundos a 10 minutos, por ejemplo 40 segundos a 3 minutos, cuando se determina según el ensayo de rotura de acuerdo con EP 223365 y que tiene una velocidad de disolución de acuerdo con USP 23 (por ejemplo, USP 24) es
nuevo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un comprimido revestido con película que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil como ingrediente activo y un revestimiento de película, siendo el tiempo de rotura del revestimiento de película de 40 segundos y más, por ejemplo 40 segundos a 10 minutos, cuando se mide mediante un ensayo de rotura en donde el comprimido se coloca en un vaso de precipitados de ácido clorhídrico 0,07 N en reposo a 37º, siendo medido el tiempo de rotura como el tiempo que transcurre antes de que el núcleo del comprimido llegue a ser visible a simple vista a través de la capa de película rota; en donde dicho comprimido revestido con película efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando el comprimido de cefuroxima axetil revestido con película se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm, por ejemplo, incluyendo condiciones más rigurosas, tal como un volumen más pequeño de ácido clorhídrico 0,07 N, una temperatura más baja y una velocidad más lenta de las paletas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un revestimiento de película en la producción de un comprimido revestido con película que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil como ingrediente activo y que efectúa aun disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm, por ejemplo, incluyendo condiciones más rigurosas, por ejemplo un volumen más pequeño de ácido clorhídrico 0,07 N, una temperatura más baja y una velocidad más lenta de las paletas; cuando un comprimido de cefuroxima axetil revestido con película se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparto USP-2, en donde el tiempo de rotura del revestimiento de película es de 40 segundos y más, por ejemplo 40 segundos a 10 minutos, cuando se mide mediante un ensayo de rotura, en donde el comprimido revestido con película se coloca en un vaso de precipitados de ácido clorhídrico 0,07 N en reposo a 37º, midiéndose la rotura como el tiempo que transcurre antes de que el núcleo del comprimido llegue a ser visible a simple vista a través del revestimiento de película roto.
Un comprimido que tiene un revestimiento de película convencional se protege normalmente frente a la humedad mediante el revestimiento de película. Así, un comprimido revestido con película según la presente invención que tiene un tiempo de rotura de 40 segundos y más en un ensayo de rotura como el descrito anteriormente, no necesita ser sellado frente al ataque por humedad en una operación de envasado para una composición farmacéutica, mientras que un comprimido que tiene un tiempo de rotura menor de 40 segundos se puede destruir fácilmente tras entrar en contacto con humedad y ha de ser sellado contra esta última en la operación de envasado. El envasado de una composición farmacéutica que comprende cefuroxima axetil en un envase que carece de sellado frente al ataque con humedad es nuevo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el envasado de una composición farmacéutica, por ejemplo en un recipiente, tal como un frasco, que comprende cefuroxima axetil como ingrediente activo en forma de comprimidos revestidos con película que comprenden una cantidad eficaz de cefuroxima axetil, en donde el envase carece de sellado frente al ataque de humedad y los comprimidos revestidos con película carecen de sellado contra el ataque por humedad.
Un comprimido revestido con película según la presente invención puede comprender cefuroxima axetil en una cantidad correspondiente a 50-1.000 mg de cefuroxima como ingrediente activo, con preferencia correspondiente a 500 mg, 250 mg o 125 mg de cefuroxima.
Se sabe que la cefuroxima axetil comercialmente disponible en forma de un comprimido y en forma de un polvo seco, comprendiendo en ambos casos la misma cantidad de cefuroxima axetil, no presenta sustancialmente las mismas velocidades de disolución de acuerdo con USP, es decir, un comprimido revestido con película y un polvo seco no son directamente intercambiables a pesar de que contienen la misma cantidad de cefuroxima axetil, por ejemplo, un comprimido que comprende, por ejemplo, cefuroxima axetil en una cantidad correspondiente a, por ejemplo, 125 mg de cefuroxima no puede ser reemplazado directamente por un polvo seco que comprende cefuroxima axetil en una cantidad correspondiente a 125 mg de cefuroxima debido a las diferentes velocidades de disolución, es decir la diferente biodisponibilidad. También se sabe que un polvo seco que comprende cefuroxima axetil no satisface plenamente los requisitos de disolución de USP 23, sino que tiene una velocidad de disolución del ingrediente activo que es diferente de los requisitos de USP 23.
Se ha comprobado ahora de manera sorprendente que un comprimido revestido con película y un polvo seco, comprendiendo en ambos casos la misma cantidad de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso de acuerdo con la presente invención, tienen ambos prácticamente la misma velocidad de disolución de acuerdo con USP y, de este modo, son directamente intercambiables.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de cefuroxima axetil en la preparación de un comprimido revestido con película que tiene una velocidad de disolución de acuerdo con USP 23 y en la producción de un polvo seco que tiene una velocidad de disolución de acuerdo con USP 23, en donde el comprimido revestido con película contiene la misma cantidad eficaz de cefuroxima axetil que el polvo seco, por ejemplo, el polvo seco y el comprimido revestido con película son formas de administración oral de cefuroxima bioequivalentes.
Se sabe que la absorción y biodisponibilidad de cualquier agente terapéutico activo particular, por ejemplo un fármaco, pueden verse afectadas por numerosos factores cuando se dosifican por vía oral. Dichos factores incluyen la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal/estómago. Si la biodisponibilidad de un fármaco se ve afectada más allá de un determinado punto debido a la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal/estómago, se dice que el fármaco exhibe un "efecto de alimento". Se conoce desde hace tiempo que la cefuroxima axetil en las formas orales comercialmente disponibles, por ejemplo en forma amorfa en comprimidos y en polvos secos orales, y la cefuroxima axetil cristalina, exhiben un efecto de alimento, por ejemplo la cefuroxima axetil tiene una mejor biodisponibilidad tras la administración oral en un mamífero después del consumo de alimento que en un mamífero que está en ayunas. En consecuencia, se recomienda la administración de cefuroxima axetil comercialmente disponible después del consumo de alimento. Se ha indicado que el efecto de alimento de la cefuroxima axetil se debe posiblemente a las diferentes condiciones de pH en el estómago en estado de ayunas (alrededor de pH 1 y menos) y en presencia de alimento (alrededor de pH 4). Se ha comprobado ahora que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil de las composiciones farmacéuticas disponibles en el mercado, en donde la cefuroxima axetil está en forma amorfa, es dependiente del pH; por ejemplo, la liberación de cefuroxima axetil a partir de la formulación a 37ºC disminuye considerablemente a un pH de 1 en comparación con la disolución a pH 4, mientras que, sorprendentemente, la liberación del compuesto activo, cefuroxima axetil, en una composición farmacéutica según la presente invención prácticamente es independiente del pH, por ejemplo como se ilustra en las figuras 1 a 3.
La figura 1 muestra la dependencia del pH de la velocidad de disolución de cefuroxima axetil en un comprimido revestido con película de 500 mg, disponible en el mercado con el nombre registrado Zinnat® a pH 1, pH<0 y pH 4 a 37ºC en % de disolución de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en un periodo de tiempo definido (en minutos). A partir de la figura 1 es evidente, por ejemplo, que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil en un comprimido revestido con película, comercialmente disponible en el mercado, a 37ºC en un medio acuoso, por ejemplo ácido, tal como ácido clorhídrico, por ejemplo tamponado, es menor
- del 5% a un pH de alrededor de 1, por ejemplo a pH 1 después de 10-15 minutos desde el inicio del ensayo de disolución; y/o
- del 20% a un pH<0 después de 25-30 minutos desde el inicio del ensayo de disolución, que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil a un pH de alrededor de 4, por ejemplo a pH 4.
La figura 2 muestra la dependencia del pH de la velocidad de disolución de cefuroxima axetil en un comprimido revestido con película de 500 mg de acuerdo con la presente invención, es decir, que comprende cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, por ejemplo preparado según el ejemplo 13 de la presente solicitud, a pH 1, pH<0 y pH 4 a 37ºC en % de disolución de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en un periodo de tiempo definido (en minutos). A partir de la figura 2 es evidente, por ejemplo, que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil en un comprimido revestido con película según la presente invención a 37ºC en medio acuoso, por ejemplo ácido, tal como ácido clorhídrico, por ejemplo tamponado, es igual a o no menor
- del 5% a un pH de alrededor de 1, por ejemplo a pH 1 después de 10-15 minutos desde el inicio del ensayo de disolución; y/o
- del 20% a un pH<0 después de 25-30 minutos desde el inicio del ensayo de disolución, que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil a un pH de alrededor de 4, por ejemplo a pH 4.
La figura 3 muestra la dependencia del pH de la velocidad de disolución de cefuroxima axetil
- de un comprimido revestido con película de 500 mg según la presente invención, es decir comprendiendo cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, preparado de acuerdo con el ejemplo 3 de la presente solicitud (invención); y
- de un comprimido revestido con película de 500 mg preparado según el ejemplo 19 de la presente solicitud, comprendiendo cefuroxima axetil amorfa, por ejemplo como se encuentra disponible en el comercio, en lugar de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa mediante la sustitución de la etapa de granulación A por una etapa de mezcla convencional (estado de la técnica),
a pH<0 a 37ºC en el % de disolución de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en un periodo de tiempo definido (en minutos).
A partir de la figura 3, por ejemplo, es evidente que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil amorfa es diferente de la velocidad de disolución de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso.
La velocidad de disolución de cefuroxima axetil como se ilustra en las figuras 1 a 3, se puede determinar preferentemente en la forma indicada en USP test <711> como se ha descrito detalladamente más arriba.
Dado que normalmente el pH aumenta en el estómago en presencia de alimento a un pH de 4 aproximadamente en comparación con un pH de alrededor de 1 y menos en un estado de ayunas, se cree que el efecto de alimento de la cefuroxima axetil puede deberse a la velocidad de disolución, dependiente del pH, de la cefuroxima axetil amorfa en una forma como la que se encuentra disponible en el comercio. Por otro lado, se ha comprobado de manera sorprendente que la velocidad de disolución de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa según la presente invención, por ejemplo en forma de un comprimido o granulado, prácticamente es independiente de pH. En consecuencia, un comprimido o un granulado que comprende cefuroxima axetil en forma no gelatinosa según la presente invención, se puede administrar independientemente de que el mamífero haya comido o se encuentre en un estado de ayunas, por ejemplo, la cefuroxima axetil según la presente invención no exhibe un efecto de alimento adverso.
El uso de cefuroxima axetil en la preparación de una forma de dosificación oral que no exhibe un efecto de alimento adverso, es nuevo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de cefuroxima axetil en la preparación de una forma de dosificación oral, por ejemplo un comprimido o un polvo seco o una suspensión/jarabe para administración oral, que no exhibe un efecto de alimento adverso en el tratamiento de una infección microbiana, por ejemplo bacteriana, en un mamífero, por ejemplo, y en donde dicha forma de dosificación efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando una forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya en la forma indicada en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm; por ejemplo, incluyendo condiciones más rigurosas, por ejemplo, un volumen más pequeño de ácido clorhídrico 0,07 N, temperatura más baja, velocidad más lenta de las paletas, por ejemplo, en donde dicho mamífero es un ser
humano.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral de cefuroxima axetil que se encuentra en forma de un comprimido, por ejemplo revestido con película, tal como revestido con película de forma tradicional, que es administrable a un mamífero que se encuentra en ayunas y que no exhibe efecto de alimento adverso, que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil y excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, desintegrante y/o ligante y/o carga y/o lubricante y/o auxiliar del flujo y/o agente de superficie activa, cuya forma de dosificación efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando una forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm; por ejemplo, incluyendo condiciones más rigurosas, tales como volumen más pequeño de ácido clorhídrico 0,07 N, temperatura más baja, velocidad más lenta de las paletas; por ejemplo, en donde el mamífero es un ser humano. En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral que contiene cefuroxima axetil como ingrediente activo y que se encuentra en forma de un polvo seco o de una suspensión/jarabe y que es administrable a un mamífero que está en ayunas y que no exhibe efecto de alimento adverso, que comprende una cantidad eficaz de cefuroxima axetil y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, azúcar y/o edulcorante y/o carga y/o espesante y/o conservante, por ejemplo, en donde dicho polvo seco efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos, por ejemplo, y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando la forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm, por ejemplo, incluyendo condiciones más rigurosas, por ejemplo, volumen más pequeño de ácido clorhídrico 0,07 N, temperatura más baja, velocidad más lenta de las paletas; por ejemplo, en donde dicho mamífero es un ser humano.
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Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos 1 a 13
Etapa A
Preparación de un granulado que comprende cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso y otros componentes como se indica en la tabla 1 y tabla 2
La cantidad de cefuroxima axetil en la tabla 1 y tabla 2 (en mg/por comprimido) viene indicada en la correspondiente cantidad de cefuroxima que es la cantidad activa in vivo debido a que, in vivo, el éster carboxílico en la posición 4 del sistema de anillo se separa, el ácido carboxílico queda libre y se forma el compuesto cefuroxima.
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TABLA 1
2
TABLA 2
3 
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Procedimiento general en los ejemplos 1, 3, 5 y 10 a 12 y ejemplos comparativos 2 y 4
Un fluido de componente sólido VI y VII como se indica en las tablas 1 y 2 (si están presentes en el correspondiente ejemplo según la tabla 1 y tabla 2), en un granulador de lecho fluidificado, se trata (pulveriza) con una solución/suspensión de componentes I a IV como se indica en la tabla 1 y tabla 2 (si están presentes en el correspondiente ejemplo según la tabla 1 y tabla 2). Como disolvente se emplea acetona en los ejemplos 1, 3 y 5 y ejemplos comparativos 2 y 4, y una mezcla de acetona:agua (alrededor de 7:1) en los ejemplos 10 a 12. El granulado seco obtenido se procesa a través de un tamiz (por ejemplo, 210 \mum, 250 \mum, 500 \mum, 630 \mum) o se muele.
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Procedimiento general en los ejemplos 6 y 13 a 15
Una solución de los componentes I, II y III indicados en las tablas 1 y 2 (si están presentes en el correspondiente ejemplo según las tablas 1 y 2) se granula en un secador por aspersión. Como disolvente se emplea acetona en el ejemplo 6 y una mezcla de acetona:agua (alrededor de 7:1) en los ejemplos 13 a 15. Se obtiene un granulado seco.
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Procedimiento general en el ejemplo 7
El componente IV indicado en la tabla 2 se moja con una solución de los componentes I, II y III indicados en la tabla 2 en acetona en porciones y la mezcla obtenida se granula bajo mezcla y la mezcla obtenida se seca. El granulado seco obtenido se procesa a través de un tamiz (500 \mum) y se muele después del procesado en el tamiz.
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Procedimiento general en los ejemplos comparativos 8 y 9
En un rotovapor se separa por evaporación el disolvente de una solución/suspensión de los componentes I, IV y V indicados en la tabla 2 (si están presentes en el correspondiente ejemplo según la tabla 2). En el ejemplo 8 se emplea etanol como disolvente y en el ejemplo 9 se emplea cloruro de metileno como disolvente. El granulado seco obtenido se procesa a través de un tamiz y se muele después del procesado en el tamiz.
B. Producción de una mezcla para producir comprimidos que comprende un granulado que incluye cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso y otros componentes como los indicados en las tablas 4 y 5 
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4
TABLA 5 
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5
Procedimiento general en los ejemplos 1, 3, 7 y ejemplos comparativos 2, 4, 8 y 9
El granulado obtenido en la etapa A se mezcla con los componentes VIII a XIII indicados en las tablas 4 y 5 (si están presentes en el correspondiente ejemplo según las tablas 4 y 5) y la mezcla obtenida se comprime a comprimidos.
Procedimiento general en los ejemplos 5 y 6
El granulado obtenido en la etapa A se mezcla con el componente XV y se comprime, y la mezcla comprimida se procesa a través de un tamiz y se mezcla con los componentes VIII, IX, X, XI, XII y XIII. La mezcla obtenida se comprime para formar comprimidos. Los componentes VIII, IX, X, XI, XII, XIII y XV son los indicados en la tabla 4 (si están presentes en el correspondiente ejemplo según la tabla 4).
Procedimiento general en el ejemplo 10
El granulado obtenido en la etapa A se mezcla con el componente XV y 30 mg/comprimido de componente XI. La mezcla obtenida se compacta y la mezcla comprimida obtenida se procesa a través de un tamiz de 1.000 mm y los gránulos obtenidos se mezclan con el componente X, 10 mg/comprimido de componente XI y componentes XIII, XII, IX y XVI. La mezcla obtenida se comprime para formar comprimidos. Los componentes IX, XI, XII, XIII, XV y XVI son los indicados en la tabla 5.
Procedimiento general en los ejemplos 11 y 12
El granulado obtenido en la etapa A se mezcla con el componente XVI y 30 mg/comprimido de componente XI. La mezcla obtenida se compacta y la mezcla comprimida obtenida se procesa a través de un tamiz de 600 \mum y los gránulos obtenidos se mezclan con componente VIII, 3 mg/comprimido de componente XI y componentes X, XIII, XII, IX y XVI. La mezcla obtenida se comprime para formar comprimidos. Los componentes VIII, IX, X, XI, XII, XIII y XVI son los indicados en la tabla 5.
Procedimiento general en el ejemplo 13
El granulado obtenido en la etapa A se mezcla con 110 mg/comprimido de componente VIII, 30 mg/comprimido de componente XI y 5 mg/comprimido de componente XIII. La mezcla obtenida se compacta y la mezcla comprimida obtenida se procesa a través de un tamiz de 630 \mum y los gránulos obtenidos se mezclan con 40 mg/comprimido de componente VIII, 6 mg/comprimido de componente XI, 3 mg/comprimido de componente XIII y con los componentes X, XII, IX, XV y XVII. La mezcla obtenida se comprime para formar comprimidos. Los componentes VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV y XVII son los indicados en la tabla 5.
Procedimiento general en los ejemplos 14 y 15
El granulado obtenido en la etapa A se mezcla con 55 mg/comprimido (27,5 mg/comprimido) de componente VIII, 15 mg/comprimido (7,5 mg/comprimido) de componente XI y 2,5 mg/comprimido (1,2 mg/comprimido) de componente XIII. La mezcla obtenida se compacta y la mezcla comprimida obtenida se procesa a través de un tamiz de 630 \mum. los gránulos obtenidos se mezclan con 21 mg/comprimido (10,5 mg/comprimido) de componente VIII, 3 mg/comprimido (1-5 mg/comprimido) de componente XI y 1,5 mg de componente XIII y con los componentes IX, X, XI, XII, XV y XVII. La mezcla obtenida se comprime para formar comprimidos. Los componentes VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV y XVII son los indicados en la tabla 5 ejemplo comparativo 2.
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C. Producción de comprimidos revestidos con película a partir de los comprimidos producidos en la etapa B que comprenden los componentes de revestimiento indicados en las tablas 6 y 7 
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6 
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TABLA 7
7
Procedimiento general en los ejemplos 1, 3, 5-7, 10 a 15 y ejemplos comparativos 2, 4, 8 y 9
Los componentes XVIII a XXII indicados en las tablas 6 y 7 (si están presentes según las tablas 6 y 7 en el correspondiente ejemplo) se disuelven o suspenden, respectivamente, en agua y los comprimidos obtenidos en la etapa B se revisten con película con la suspensión obtenida. Los comprimidos revestidos con película se secan. El espesor del revestimiento es tal que el tiempo de rotura de los comprimidos revestidos con película, por ejemplo determinado según se describe en EP 233365 y como se ha descrito anteriormente, es en promedio de 1 a 2, por ejemplo de alrededor de 1,5 minutos. La disolución del componente activo de los comprimidos obtenidos según los ejemplos 1 a 15 cumplen con los requisitos de USP 23 (y USP 24 que se indica aquí y que se supone está en vigor desde el año 2000).
Ejemplos 16 a 19
Producción de un polvo seco oral que comprende cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, adecuado para la producción de una suspensión/jarabe. Procedimiento general
Un granulado obtenido según el ejemplo 1, etapa A, o según el ejemplo comparativo 2, etapa A, o según el ejemplo 13, etapa A, bien como tal o bien después de la compactación y procesado a través de un tamiz de 630 \mum, se mezcla con los componentes XXIII a XXX indicados en la tabla 8 (si están presentes según la tabla 8 en el correspondiente ejemplo) hasta conseguir una mezcla homogénea. Se obtiene una mezcla en forma de un polvo seco que se puede emplear en la administración oral de cefuroxima axetil. La mezcla homogénea obtenida es
- tratada con agua para formar una suspensión/jarabe oral en una cantidad tal que 5 ml de una suspensión reconstituida contienen una cantidad de cefuroxima axetil que corresponde a 125, 250 o 500 mg de cefuroxima;
- introducida en un frasco, por ejemplo que porta una marca indicativa de la cantidad necesaria de líquido acuoso para obtener 125, 250 o 500 mg de cefuroxima en 5 ml de suspensión/jarabe oral; o
- introducida en saquitos en una cantidad tal que un saquito contiene una cantidad de cefuroxima axetil que corresponde a 125, 250 o 500 mg de cefuroxima.
TABLA 8
8
Ejemplo 19 
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Comparación
Los componentes son aquellos del ejemplo 13, etapa A, etapa B y etapa C en las mismas cantidades indicadas en las tablas 2, 4 y 6.
Se mezclan cefuroxima axetil (amorfa), KollidonVA64, manitol, Esma-Spreng® y 6 mg de laurilsulfato sódico. La mezcla se compacta y la mezcla comprimida obtenida se procesa a través de un tamiz de 1.000 mm. El granulado obtenido se mezcla con poliplasdona, Ac-Di-Sol, celulosa microcristalina, talco, estearato de magnesio y el resto de laurilsulfato sódico y se comprime. Los comprimidos se revisten con película en la forma descrita en el ejemplo 13C. La velocidad de disolución de los comprimidos revestidos con película obtenidos se muestra en la figura 3.

Claims (17)

1. Cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con líquido acuoso, caracterizada porque la cefuroxima axetil se encuentra en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo.
2. Cefuroxima axetil según la reivindicación 1, en donde la relación en peso de cefuroxima axetil:polímero es de 1:0,1 a 1:0,8.
3. Un granulado que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y cefuroxima axetil en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de cefuroxima axetil como ingrediente activo en forma de una solución sólida en un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en forma de una forma de dosificación farmacéutica, en donde dicha forma de dosificación efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando la forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica es un polvo seco para administración oral.
7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica es un jarabe/suspensión que comprende un polvo seco que es reconstituido con un líquido acuoso.
8. Una suspensión/jarabe para administración oral según la reivindicación 7, en donde glucosa y/o fructosa se encuentran en una solución altamente concentrada.
9. Una composición según la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
10. Un comprimido según la reivindicación 9, en donde el comprimido está revestido con película.
11. Un comprimido revestido con película según la reivindicación 10, que comprende un revestimiento de película, siendo el tiempo de rotura del revestimiento de película de 40 segundos y más cuando se mide mediante un ensayo de rotura, en donde el comprimido se coloca en un vaso de precipitados que contiene ácido clorhídrico 0,07 N en reposo a 37º, midiéndose el tiempo de rotura como el tiempo que transcurre antes de que el núcleo del comprimido llegue a ser visible a simple vista a través de la capa de película rota; en donde dicho comprimido revestido con película efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando un comprimido revestido con película de cefuroxima axetil se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm.
12. Un procedimiento para la producción de un comprimido como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende comprimir un granulado de cefuroxima axetil y un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo, en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, si se desea, se reviste con una película.
13. Un procedimiento para la producción de cefuroxima axetil en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, que comprende disolver o suspender la cefuroxima axetil y un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo que es capaz de formar un sólido no gelatinoso junto con cefuroxima axetil en un disolvente orgánico, y separar el disolvente.
14. Un procedimiento para la producción de un granulado en donde la cefuroxima axetil se encuentra en forma no gelatinosa tras el contacto con un líquido acuoso, que comprende separar disolvente de una solución o suspensión que contiene
- cefuroxima axetil y un polímero consistente en un copolímero de N-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo; y
- uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
en un disolvente orgánico, si se desea en presencia de agua.
15. Un comprimido según la reivindicación 9 que es administrable a un mamífero que se encuentra en estado de ayunas y que no exhibe efecto de alimento adverso.
16. Un polvo seco según la reivindicación 6 o una suspensión/jarabe según la reivindicación 7 que es administrable a un mamífero que se encuentra en estado de ayunas y que no exhibe efecto de alimento adverso.
17. Una forma de dosificación oral según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 que efectúa una disolución de al menos 60% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 15 minutos y/o una disolución de al menos 75% (valor Q) de la cantidad marcada de cefuroxima axetil en el plazo de 45 minutos; cuando la forma de dosificación de cefuroxima axetil se ensaya como se indica en USP test <711> en un aparato USP-2 bajo condiciones al menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de ácido clorhídrico 0,07 N, 37ºC con paletas girando a 55 rpm.
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