PT758235E

PT758235E - Comprimido revestido com polimero compreendendo amoxicilina e clavulanato

Info

Publication number: PT758235E
Application number: PT95917937T
Authority: PT
Inventors: C P Conley; N P Davidson
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1994-04-23
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2001-10-31
Also published as: ES2180251T3; ES2161288T3; NO964488D0; ES2152485T3; BG100933A; PT761218E; PT978276E; IL113433A0; DE69519093D1; MA23528A1; CZ309096A3; DE69521799D1; CZ294168B6; OA10377A; HK1036404A1; CN1134258C; ZA953236B; DE69528608D1; EP0758235A1; HK1009936A1

Description

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DESCRICÃO “Comprimido revestido com polímero compreendendo amoxicilina e clavulanato” O presente invento refere-se a medicamentos para administração oral no tratamento de infecções bacterianas, compreendendo amoxicilina e sais de ácido clavulânico. A amoxicilina e os seus derivados, e.g. tri-hidrato de amoxicilina, são conhecidos (e.g. GB 1241844) como agentes antibacterianos úteis no tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas e Gram-positivas. O ácido clavulânico e os seus derivados, e.g. os seus sais tais como clavulanato de potássio, são conhecidos (e.g. GB 1508977) como inibidores de β-lactamase que inibem a actividade de enzimas de β-lactamase produzidas por bactérias e que conferem resistência a antibióticos, destruindo antibióticos de β-lactama tais como a amoxicilina. Os termos “amoxicilina” e “clavulanato” aqui utilizados, a não ser especificado em contrário, incluem os ácidos de origem livres e derivados tais como os seus sais. Em consequência, a utilização de clavulanato em combinação com amoxicilina aumenta a eficácia da amoxicilina. A utilização de clavulanato de potássio em combinação com tri-hidrato de amoxicilina dentro das razões amoxicilina:ácido clavulânico de 1:1 a 6:1 (expressas em termos de peso do composto de origem de amoxicilina ou ácido clavulânico, sendo esta terminologia utilizada ao longo desta descrição, excepto quando indicado em contrário) é descrita em GB 2005538. O clavulanato de potássio é um material excepcionalmente difícil de formular, sendo extremamente higroscópico e sensível à humidade. A degradação ocorre rapidamente na presença de água e meios aquosos.

As formulações conhecidas de amoxicilina e clavulanato são proporcionadas para administração três vezes por dia (i.e. dosagem “tid”). É desejável, inter alia para acordo e conveniência do paciente que tais formulações sejam proporcionadas para administração duas vezes por dia (i.e. dosagem “bd”). É igualmente muito desejável que tais formulações possuam uma biodisponibilidade consistente dos ingredientes activos clavulanato e amoxicilina.

Foi produzida uma formulação de amoxicilina/clavulanato que permite dosagem “bd”, e que também apresenta o benefício inesperado de uma biodisponibilidade consistente, em particular do clavulanato. Em alguns casos, a formulação pode também exibir uma

86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ 2 biodisponibi 1 idade aumentada.

De acordo com isto, o presente invento proporciona uma formulação de comprimido, sendo um medicamento para administração oral para o tratamento de infecções bacterianas, compreendendo o comprimido uma mistura compactada de 750-950 mg de amoxicilina e uma quantidade de clavulanato, numa razão ponderai amoxicilinaxlavulanato entre 6:1 e 8:1 inclusive, e possuindo uma película de revestimento de polímeros que é aplicada por meio de técnicas de revestimento de película aquosa.

Derivados adequados de amoxicilina são tri-hidrato de amoxicilina, amoxicilina anidra e sais de metal alcalino de amoxicilina, tais como amoxicilina de sódio. Derivados adequados de ácido clavulânico são sais de metal alcalino de ácido clavulânico tais como clavulanato de potássio. Prefere-se utilizar tri-hidrato de amoxicilina e clavulanato de potássio em combinação numa formulação de comprimido deste invento que contém os dois, tendo esta combinação sofrido aprovação regulamentar e sendo particularmente vantajosa.

Adequadamente, o comprimido contém nominalmente 875 mg de amoxicilina ±10% e 125 mg de clavulanato ±10%, i.e. numa razão amoxicilinaxlavulanato nominal de 7:1. O comprimido do invento pode conter adequadamente 50% em peso ou mais, por exemplo cerca de 65-75% em peso da combinação de amoxicilina e clavulanato, e.g. tipicamente 70% em peso ±2% em peso. A formulação de comprimido deste invento pode ser proporcionada para tratamento de infecções bacterianas genericamente, por exemplo uma ou mais de inter alia infecções do tracto respiratório superior, infecções do tracto respiratório inferior, infecções do tracto genito-urinário e infecções da pele e dos tecidos moles. A formulação de comprimido deste invento é geralmente adequada para tratamento de infecções por microorganismos que são susceptíveis a antibióticos de β-lactama, e podem também apresentar eficácia para alguns microorganismos resistentes à penicilina. A formulação de comprimido do invento pode incluir um ou mais outros excipientes adicionais, etc., geralmente convencionais para a forma de dosagem em questão. Por exemplo, as formas de dosagem em comprimido podem conter um ou mais diluentes convencionais tais como celulose microcristalina (que pode funcionar também como adjuvante de compressão), e.g. compreendendo cerca de 20-35% em peso do comprimido, e.g. 25-30% em peso; desintegrantes tais como glicolato sódico de amido, e.g. compreendendo cerca de 0,5-3,5% em peso do comprimido, e.g. 1,75-2,25% em peso;

86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ 3 lubrificantes tais como estearato de magnésio, e.g. compreendendo cerca de 0,5-1,5% em peso do comprimido, e.g. 0,75-1,25% em peso; e deslizantes tais como dióxido de silício coloidal, e.g. compreendendo cerca de 0,25-1,0% em peso do comprimido, e.g. 0,5-0,9% em peso. Embora as classes e exemplos de excipientes listados anteriormente, junto com os ingredientes activos possam perfazer 100% do peso do núcleo do comprimido não revestido, a forma de comprimido pode conter ainda agentes aromatizantes, corantes, conservantes, exsicantes, etc., convencionais para a forma de dosagem em questão, até aos 100% de peso do núcleo do comprimido não revestido.

Os comprimidos do invento podem ser fabricados por meio de técnicas convencionais de fabrico de comprimidos, e.g. misturando os ingredientes, seguindo-se compactação a seco, granulação e posterior compactação do granulado para formar um núcleo de comprimido compactado. Um granulado adequado é produzido por compactação por rolos. A compactação por rolos envolve um processo de peneiração que pode conduzir a uma distribuição mais estreita da dimensão das partículas, com menos partículas em ambos os extremos da gama de dimensões. A compactação por rolos pode ser também mais adequada para produção contínua e em grande escala do granulado a partir do qual o comprimido do invento é formado, porque embora farmaceuticamente a compressão por batimento e a compactação por rolos sejam geralmente consideradas como inteiramente equivalentes, no comprimido do invento verificou-se que a compactação por rolos contribui com um aumento inesperado na consistência da biodisponibilidade e, como tal, é preferida. Um processo adequado de compactação por rolos é através da utilização do conhecido compactador de rolos “Chilsonator”. Uma descrição de um tal compactador está incluída em, por exemplo, “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”, Lachan et al., 3a Ed., Lea & Febiger (1986), pp. 318-320. Também se prefere que a preparação das formulações do invento seja realizada sob condições de baixa humidade, e.g. inferior a 30% de HR, mais adequadamente inferior a 20% de HR, idealmente tão baixa quanto possível, para ajudar a preservar o clavulanato que é altamente sensível à humidade, em particular o clavulanato de potássio.

Polímeros que podem ser aplicados por revestimento com película aquosa podem facilitar a aplicação da película de revestimento por meio de técnicas de revestimento com película aquosa, evitando assim a necessidade de solventes orgânicos. Polímeros adequados incluem hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose (por exemplo etilcelulose numa composição de látex tal como fornecida por FMC Corporation como

86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ 4 “Aqua-Coat” (marca registada)), metil-hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona (“PVP”, e.g. tal como fornecida sob o nome Povidone (marca registada), carboximetilcelulose de sódio e polímeros de acrilato (e.g. os conhecidos ésteres de ácido metacrílico fornecidos sob a designação comercial “Eudragit” (marca registada)).

Um polímero preferido é hidroxipropilmetilcelulose (“HPMC”), adequadamente em combinação com um polietilenoglicol (“PEG”). Os PEGs de baixo peso molecular (séries 200 a 600) são líquidos à temperatura ambiente e encontram uso como plastificantes. Os PEGs com pesos moleculares elevados (900 a 8000) são sólidos cerosos à temperatura ambiente e são utilizados em combinação com PEGs de baixo peso molecular e com outros polímeros, tais como HPMC, para modificar as propriedades da película e contribuir para o brilho do comprimido.

Um polímero preferido que pode ser aplicado por meio de técnicas de revestimento com película aquosa é uma ou mais hidroxipropilmetilceluloses combinada com um ou mais PEGs. Os polímeros de HPMC possuem as vantagens de solubilidade em fluidos fisiológicos tão bem como em água, não-interferência com a desintegração do comprimido, dissolubilidade ou disponibilidade da droga, formação de uma película flexível, isenção de sabor ou odor questionável, estabilidade ao calor, à luz, ao ar e à humidade, compatibilidade com estabilizantes, corantes, opacificantes e brilho. A hidroxipropilmetilcelulose funciona como formadora de película, e o polietilenoglicol funciona como plastificante. A razão hidroxipropilmetilcelulose:polietilenoglicol na película de revestimento está adequadamente entre 7,5:1 e 5,5:1, e.g. cerca de 6,5:1 ±10%. Adequadamente, a hidroxipropilmetilcelulose é aplicada na forma de uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose de 6x10'3 kg.mVs'1 (6 cps) e 15xl0‘3 kg.m Vs1 (15 cps), numa razão de cerca de 2:1 até 4:1, e.g. cerca de 3:1 ±10%. Adequadamente, o polietilenoglicol é aplicado na forma de uma mistura de polietilenoglicol 4000* e 6000*, numa razão entre cerca de 1:2 até 2:1, e.g. cerca de 1:1 (* nos EUA estes materiais são fornecidos como polietilenoglicol 3350 e 6000*, respectivamente). A película de revestimento pode adequadamente incluir também um opacificante, por exemplo dióxido de titânio (branco). Adequadamente, o opacificante pode estar presente numa proporção de cerca de 1:1 ±10% com a hidroxipropilmetilcelulose na película de revestimento.

Os materiais na película de revestimento são aplicados por meio de um processo de revestimento com película aquosa, uma vez que a aplicação deste modo forma uma película de uma natureza que parece também contribuir para uma consistência melhorada na biodisponibilidade. Uma carga adequada de sólidos para a película de revestimento aquosa é cerca de 10-30% p/v, tipicamente 10-20%, e.g. 15% ±2%. 5 86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ

Adequadamente, a película de revestimento é aplicada de modo a depositar um peso de materiais em película seca correspondente a cerca de 1,0-4,0% em peso do peso total do comprimido revestido.

Preferivelmente, as formas de dosagem do medicamento de acordo com o invento são embaladas num recipiente que inibe o ingresso de humidade atmosférica, e.g. embalagens em blísteres ou garrafas hermeticamente fechadas, etc., como é convencional na arte. As garrafas também incluem preferivelmente um material exsicante, a fim de conservar o clavulanato. A(s) forma(s) de dosagem unitária do medicamento de acordo com o invento podem ser adequadamente para administração oral, por exemplo a intervalos separados por 6 ou mais horas, e.g. separados por 8 ou mais horas, e.g. separados até cerca de 12 horas. Embora particularmente adequada para dosagem “bd”, a formulação de comprimido de acordo com este invento pode também ser administrada a uma maior frequência, e.g. dosagem “tid”, para indicações apropriadas e dentro dos limites de dosagem aprovados.

Dosagens diárias totais adequadas de amoxicilina estão na gama de 900-1800 mg diariamente, preferivelmente 1000-1750 mg inclusive diariamente. Dosagens diárias totais adequadas de ácido clavulânico estão na gama de 200-300 mg diariamente, preferivelmente 250 ± 10 mg inclusive, diariamente. Dentro das dosagens diárias totais referidas acima, o comprimido do invento pode ser administrado oralmente a intervalos separados por cerca de 8-12 horas. O invento também proporciona um método para a preparação de uma formulação de comprimido, sendo um medicamento para administração oral para o tratamento de infecções bacterianas, o qual compreende a compactação de uma mistura de 750-950 mg de amoxicilina e uma quantidade de clavulanato, numa razão ponderai de amoxicilinarclavulanato entre 6:1 e 8:1 inclusive, e o revestimento do compactado com uma película de revestimento que compreende hidroxipropilmetilceluloses e polietilenoglicóis.

Formas adequadas e preferidas deste processo são tal como descritas anteriormente, com referência à própria formulação de comprimido mutates mutandis. O invento também proporciona uma formulação de comprimido tal como descrito anteriormente para utilização como substância terapêutica activa.

86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ 6 Ο invento também proporciona uma formulação de comprimido tal como descrito anteriormente para utilização no tratamento de infecções bacterianas. O invento também proporciona a utilização de uma formulação de comprimido tal como descrito anteriormente, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de infecções bacterianas. O invento será agora descrito apenas por meio de exemplo.

Exemplo 1

Foi preparada uma formulação de comprimido possuindo a composição seguinte:

Ingrediente (mg) % em peso Função Ref. a Std. Constituintes activos 1: Tri-hidrato de amoxicilina 1017,4 70,2 Ingred. activo EP (equivalente a amoxicilina) 875,00 Clavulanato de potássio 152,45 10,5 Ingred. activo G319 (equivalente a ácido clavulânico) 125,0 Outros constituintes: Estearato de magnésio 14,50 1,00 Lubrificante NF Glicolato de amido sódico 29,00 2,00 Desintegrante NF Dióxido de silício coloidal 10,0 0,70 Deslizante NF Celulose microcristalina 226,65 15,6 Adjuvante de NF compressão & diluente Peso do núcleo do comprimido: 1450,00 100,00 Película de revestimento 2 Agua purificada NA NA Solvente USP Opadry White YS-1-7700 32,0 2,2 Película de revestimento NA Opadry White YS-1-7700pode ser decomposto como segue: Dióxido de titânio 13,76 43,0 Opacificante EP Hidroxipropilmetilcelulose 6 cps 10,56 33,0 Formador de película Hidroxipropilmetilcelulose 15 3,52 11,0 Formador de película JP cps Polietilenoglicol 3350 3 2,08 6,5 Plastificante USNF Polietilenoglicol 8000 3 2,08 6,5 Plastificante USNFXVII Água purificada 4 NA NA Solvente 4 USP Peso nominal do comprimido revestido: 1482,00

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ΕΡ Ο758 235 /PT 7 1 - Estas quantidades são dependentes das potências dos activos utilizados e são baseadas em 86% para a amoxicilina e 82% para o clavulanato de potássio (o clavulanato de potássio a 41% é parte de uma mistura 1:1 com celulose microcristalina). O peso do comprimido é mantido constante através de ajuste da quantidade de celulose microcristalina, de acordo com a potência dos activos. 2 - Os constituintes da película de revestimento podem ser fornecidos como uma mistura seca em pó ex Colorcon, como Opadry White YS-1-7700 nos USA ou Opadry White OY-S-7300 na Europa. A % em peso dos constituintes da película de revestimento é expressa como uma percentagem do peso da película de Opadry. 3 - Os polietilenoglicóis 3350 e 8000 são fornecidos na Europa como polietilenoglicóis 4000 e 6000 respectivamente. 4 - A água purificada é removida durante o processamento. A película de revestimento é aplicada a 100% do peso de núcleo.

Os comprimidos foram fabricados por mistura de amoxicilina, clavulanato de potássio e porções de celulose microcristalina e estearato de magnésio, compactação por rolos (no “Chilsonator”) desta mistura, e posterior mistura com outros constituintes, antes de formar comprimidos numa prensa de comprimidos convencional e revestimento. O processo é descrito em seguida com maior detalhe.

Todos os componentes são peneirados ou carregados ao misturador através de um alimentador vibratório equipado com um peneiro de 4 mesh, ou através de um peneiro misturador de 14 mesh, e através de um moinho a não ser denotado em contrário. O moinho é operado a 1500 rpm, facas para diante, com uma placa perfurada de 0,093 polegadas.

Uma porção de aproximadamente 2/3 da celulose microcristalina é carregada a um misturador adequado. Uma porção de aproximadamente 1/5 do tri-hidrato de amoxicilina é carregado ao misturador. Metade do estearato de magnésio é carregado através de um peneiro de 14 mesh para o misturador. Esta mistura é revolvida durante dois minutos. Outra porção de 2/5 do tri-hidrato de amoxicilina e 1/2 da mistura clavulanato de potássio / celulose microcristalina é carregada ao misturador. Esta mistura é revolvida durante três minutos. O restante do tri-hidrato de amoxicilina e da mistura clavulanato de potássio / celulose microcristalina é então carregada ao misturador. A mistura é revolvida durante cinco minutos. O conteúdo misturado é passado através de um Chilsonator de capacidade apropriada, sob uma pressão de 1000 psi, e depois descarregado através de um Fitzmill operando a 1800 rpm, facas para diante, com uma placa perfurada de 0,079” - 0,109”, seguindo-se peneiração sobre um Vibrascreen equipado com um peneiro superior de 14 mesh e um peneiro inferior 8 86 947

ΕΡ Ο 758 235/PT de 18 mesh, recirculando e recompactando a granulação sobre- e sub-dimensionada, até que a ffacção aceitável do peneiro seja de 98% da carga.

Uma porção de aproximadamente 10% da granulação é carregada ao misturador, não passando pelo moinho. O dióxido de silício coloidal, o glicolato sódico de amido e as porções restantes do estearato de magnésio e celulose microcristalina são carregados ao misturador, e a mistura é revolvida durante cinco minutos. A granulação restante é carregada ao misturador, não passando pelo moinho, e misturada durante 15 minutos. A mistura é comprimida, utilizando uma prensa de comprimidos adequada, equipada com punções de 0,3937” x 0,8465” com forma de cápsula, para formar comprimidos possuindo um peso de 1,450 g, com valores de dureza e espessura dentro das orientações de fabrico para comprimidos farmacêuticos.

Os núcleos de comprimido são então revestidos com a película de revestimento aquosa, em lotes de 300 kg de dimensão, num prato revestidor de 60” (150 cm). O processo de revestimento preferido requer ar de entrada desumidificado a uma temperatura suficiente para produzir uma humidade relativa à saída inferior a 12% durante a operação de pulverização.

Num ensaio clínico, o comprimido do Exemplo 1 mostrou uma variabilidade inter-sujeito diminuída. Embora especificamente exemplificado pelo comprimido do Exemplo 1, este efeito pode também ser observado com comprimidos farmaceuticamente equivalentes, possuindo uma composição em que as proporções dos ingredientes diferem do exemplo dentro de +10%, e.g. +5% dos valores dados no Exemplo 1.

Lisboa, c4. JUL.

Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - O AGENTE OFICIAL -

Claims

86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de comprimido, sendo um medicamento para administração oral para o tratamento de infecções bacterianas, compreendendo o comprimido uma mistura compactada de 750-950 mg de amoxicilina e uma quantidade de clavulanato, numa razão ponderai amoxicilinaxlavulanato entre 6:1 e 8:1 inclusive, e possuindo uma película de revestimento de polímeros, caracterizada por a amoxicilina e o clavulanato serem proporcionados como granulados que são preparados por compactação por rolos, e por a película de revestimento ser aplicada por meio de técnicas de revestimento de película aquosa.
2. Formulação de comprimido de acordo com a reivindicação 1, em que a amoxicilina está na forma de tri-hidrato de amoxicilina e o clavulanato está na forma de clavulanato de potássio.
3. Formulação de comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o comprimido contém 875 mg de amoxicilina ±10% e 125 mg de clavulanato ±10%, numa razão amoxicilinaxlavulanato nominalmente de 7:1.
4. Formulação de comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que contém adicionalmente celulose microcristalina compreendendo 20-35% em peso do comprimido; glicolato sódico de amido compreendendo 0,5-3,5% em peso do comprimido; estearato de magnésio compreendendo 0,5-1,5% em peso do comprimido; dióxido de silício coloidal compreendendo 0,25-1,0% em peso do comprimido; junto com os ingredientes activos perfazendo 100% do peso do núcleo do comprimido não revestido.
5. Formulação de comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a película de revestimento compreende hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio ou polímeros de acrilato.
6. Formulação de comprimido de acordo com a reivindicação 5, em que a película de revestimento compreende hidroxipropilmetilcelulose de 6x10° kg.rrihs1 (6 cps) e 15x10'3 kg.rnhs'1 (15 cps), numa razão de 2:1 a 4:1.
7. Formulação de comprimido de acordo com a reivindicação 6, em que a película de revestimento compreende hidroxipropilmetilcelulose em combinação com um I 86 947 ΕΡ Ο 758 235 / ΡΤ 2/2 polietilenoglicol.
8. Formulação de comprimido de acordo com a reivindicação 7, em que o polietilenoglicol é aplicado na forma de uma mistura de polietilenoglicol 4000 e 6000, numa razão entre 1:2 e 2:1.
9. Formulação de comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o peso de materiais na película seca corresponde a cerca de 1,0-4,0% em peso do peso total do comprimido revestido.
10. Formulação de comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para utilização em terapia.
11. Utilização de uma formulação de comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de infecções bacterianas e que é administrado duas vezes por dia (bd).
12. Utilização de uma formulação de comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de infecções bacterianas e que é administrado três vezes por dia (tid). Lisboa, 24. ,‘1. 20111 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores. 74-4.° 200195 LISBOA