DE69528608T2 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sind - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Amoxicillin und Clavulanate, die mit einem Polymerfilm auf Wasserbasis versehen sindInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Bakterieninfektionen, umfassend Amoxycillin und Salze von Clavulansäure.
- Amoxycillin und seine Derivate, z. B. Amoxycillintrihydrat, sind als antibakterielle Stoffe, die bei der Behandlung von gram-negativen und gram-positiven Bakterieninfektionen nützlich sind, bekannt (z. B. GB 1 241 844). Clavulansäure und seine Derivate, z. B. seine Salze, wie zum Beispiel Kaliumclavulanat, sind als β-Lactamase Inhibitoren, welche die Aktivität der β-Lactamase-Enzyme, die von Bakterien hergestellt werden, inhibieren und die Antibiotika-Resistenz durch Zerstören der β-Lactamantibiotika, wie zum Beispiel Amoxycillin, verleihen, bekannt (z. B. GB 1 508 977). Die Ausdrücke "Amoxycillin" und "Clavulanat" schließen, so wie sie hier verwendet werden, wenn nicht anders angegeben, sowohl die freien Stammsäuren als auch die Derivate, wie zum Beispiel Salze davon ein. Die Verwendung von Clavulanat in Kombination mit Amoxycillin steigert folglich die Wirksamkeit von Amoxycillin.
- Die Verwendung von Kaliumclavulanat in Kombination mit Amoxycillintrihydrat innerhalb der Verhältnisse Amoxycillin: Clavulansäure 1 : 1 bis 6 : 1, (bezogen auf das Gewicht der Stammverbindung Amoxycillin oder Clavulansäure, wird diese Terminologie überall in dieser Beschreibung verwendet, wenn nicht anders angegeben), wird in GB 2 005 538 beschrieben. Kaliumclavulanat ist ein außerordentlich schwierig zu formulierendes Material, das extrem hygroskopisch und feuchtigkeitsempfindlich ist. Degradierung erfolgt leicht in Anwesenheit von Wasser und wässrigen Medien.
- Bekannte Formulierungen von Amoxycillin und Clavulanat werden zur Verabreichung drei Mal täglich (z. B. "tid" Dosierung) bereitgestellt. Es ist unter anderem für die Bequemlichkeit der Patienten und für die Befolgung durch die Patienten wünschenswert, dass solche Formulierungen zur Verabreichung zweimal täglich (z. B. "bd" Dosierung) bereitgestellt werden. Es ist auch höchst wünschenswert, dass solche Formulierungen eine gleichmäßige Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe Clavulanat und Amoxycillin haben sollten.
- Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Dekker, Inc. 1990, Vol. 3, S. 93-97) stellt eine allgemeine Diskussion von Filmbeschichtungstechniken für Tabletten bereit und bemerkt unter anderem, dass die Verwendung von organischen Lösungsmitteln durch die Verwendung von auf Wasser basierenden Beschichtungsformulierungen überflüssig wird. Tondachi et al. (Drug Development and Industrial Pharmacy, 3(3) 227-240, 1977) beschreiben die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als eine Tabletten-Beschichtung in einem wässrigen System, einschließlich der Anwendung davon auf eine "feuchtigkeitsempfindliche Tablette" Penicillin-Tablette.
- Repertorio Farmaceutico Italiano (Cedof Editore, Mailand, Italien, 1989, S. A-106-A-108) beschreibt eine beschichtete Tablette, die 875 mg Amoxycillin und 125 mg Kaliumclavulanat umfasst. Es erscheint, als ob die Beschichtung Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Propylenglykol und Titandioxid umfassen würde. Es wird jedoch nicht erwähnt, wie die Beschichtung aufgetragen wird. Die Tablette ist für eine zwei- oder dreimal tägliche Dosierung bestimmt.
- Eine Amoxycillin/Clavulanat Formulierung, die "bd" Dosierung ermöglicht, ist hergestellt worden, und hat auch den unerwarteten Vorteil einer besonders gleichmäßigen Bioverfügbarkeit, insbesondere von Clavulanat. In einigen Fällen kann die Formulierung auch eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigen.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung bereit, umfassend ein verdichtetes Gemisch aus Amoxycillin und Clavulanat und eine Polymer-Filmbeschichtung, wobei das Verfahren als letzten Schritt die Beschichtung des Tablettenkerns mit einer in einem wässrigen Lösungsmittelsystem gebildeten Filmbeschichtung umfasst.
- Die Materialien der Filmbeschichtung werden vorzugsweise durch ein wässriges Filmbeschichtungsverfahren aufgebracht, da sich bei dieser Auftragung ein Film bildet mit einer Beschaffenheit, die auch zur verbesserten Beständigkeit in der Bioverfügbarkeit beizutragen scheint.
- Geeignete Derivate von Amoxycillin sind Amoxycillintrihydrat, wasserfreies Amoxycillin und Alkalimetallsalze von Amoxycillin, wie zum Beispiel Natriumamoxycillin. Geeignete Derivate von Clavulansäure sind Alkalimetallsalze von Clavulansäure, wie zum Beispiel Kaliumclavulanat. Es ist bevorzugt, Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination in einer erfindungsgemäßen Tablettenformulierung zu verwenden, die beide beinhaltet, wobei diese Kombination die Arzneimittelzulassung beachtet und besonders vorteilhaft ist.
- Geeigneterweise enthält die Tablette nominal 875 mg Amoxycillin ± 10% und 125 mg Clavulanat = 10%, d. h. in einem Verhältnis Amoxycillin: Clavulanat von nominal 7 : 1. Die erfindungsgemäße Tablette kann geeigneterweise 50 Gew.-% oder mehr, zum Beispiel etwa 65-75 Gew.-% der Kombination aus Amoxycillin und Clavulanat, z. B. typischerweise 70 Gew.-% ±2 Gew.-% enthalten.
- Die erfindungsgemäße Tablettenformulierung kann zur Behandlung von Bakterieninfektionen im Allgemeinen bereitgestellt werden, zum Beispiel unter anderem von einer oder mehreren Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege. Infektionen des urogenitalen Traktes und Haut- und Weichteilinfektionen. Diese erfindungsgemäße Tablettenformulierung ist im Allgemeinen zur Behandlung von Infektionen durch Mikroorganismen, die für β-Lactamantibiotika empfindlich sind, geeignet und kann auch Wirksamkeit gegen einige Penicillin-resistente Mikroorganismen haben.
- Die erfindungsgemäße Tablettenformulierung kann einen oder mehrere zusätzliche Exzipienten etc. einschließen, was bei der besagten Dosierungsform allgemeinen üblich ist. Zum Beispiel können Tablettendosierungsformen ein oder mehrere übliche Verdünnungsmittel enthalten, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose (das auch als Kompressionshilfe agieren kann), z. B. etwa 20-35 Gew.-% der Tablette, z. B. 25-30 Gew.-%, umfassend; Sprengmittel, wie zum Beispiel Natriumstärkeglykolat, z. B. etwa 0,5-3,5 Gew.-%, z. B. 1,75-2,25 Gew.-% der Tablette enthaltend; Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat z. B. 0,5-1,5 Gew.-% der Tablette, z. B. 0,75-1,25 Gew.-% umfassend und Gleitmittel, wie zum Beispiel kolloidales Siliciumdioxid, z. B. 0,25-1,0 Gew.-% der Tablette, z. B. 0,5-0,9 Gew.-% umfassend. Obwohl die vorstehend aufgelisteten Klassen und Beispiele von Exzipienten, zusammen mit den Wirkstoffen bis zu 100% des Gewichts des unbeschichteten Tablettenkerns ausmachen können, können die Tablettenformen, üblich bei der besagten Dosierungsform, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Trockenmittel etc. enthalten, bis zu 100% des Gewichts des unbeschichteten Tablettenkerns.
- Erfindungsgemäße Tabletten können durch übliche Tablettenherstellungstechniken gefertigt werden, z. B. Mischen der Inhaltsstoffe, gefolgt von trockener Verdichtung, Granulierung, dann Verdichtung der Granula, um den verdichteten Tablettenkern zu bilden. Geeignete Granula können zum Beispiel durch Stoß- oder Walzenverdichtung hergestellt werden.
- Im Allgemeinen bezieht das Verfahren der Walzenverdichtung einen Siebeschritt ein, der zu engeren Teilchengrößeverteilungen führen kann, mit weniger Teilchen an beiden Enden des Größenbereichs. Die Walzenverdichtung kann auch besser für größere Ansätze und für die Kontinuität der Granula geeignet sein, bei der die erfindungsgemäße Tablette gebildet wird, da obwohl das pharmazeutische Stoßen und die Walzenverdichtung als gänzlich gleichwertige Techniken betrachtet werden, wird in den erfindungsgemäßen Tabletten Walzenverdichtung ein unerwarteter Anstieg der Beständigkeit der Bioverfügbarkeit festgestellt und wird deshalb bevorzugt. Eine geeignete Methode für die Walzenverdichtung ist durch die Benutzung des bekannten "Chilsonator"-Walzenverdichters gegeben. Eine Beschreibung eines solchen Walzenverdichters ist in zum Beispiel in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lachan et al., dritte Auflage, Lea & Febiger, (1986) Seiten 318-320, eingeschlossen. Es wird auch bevorzugt, dass die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit durchgeführt wird, z. B. weniger als 30% relative Feuchtigkeit, besser geeignet weniger als 20% relative Feuchtigkeit, idealerweise so gering wie möglich, um bei der Erhaltung des stark feuchtigkeitsempfindlichen Clavulanats, insbesondere des Kaliumclavulanats mitzuwirken.
- Polymere, die durch wässrige Filmbeschichtung aufgetragen werden können, können das Aufbringen der Filmbeschichtung durch Techniken der wässrigen Filmbeschichtung erleichtern und vermeiden so die Verwendung von organischen Lösungsmitteln. Geeignete Polymere schließen Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose (zum Beispiel Ethylcellulose in einer Latexzusammensetzung, wie bei der Firma FMC als "Aqua-Coat" (Schutzmarke) erhältlich), Methylhydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon ("PVP", z. B. wie unter dem Namen Povidone (Schutzmarke) erhältlich, Natriumcarboxymethylcellulose und Acrylat-Polymere (z. B. die bekannten Methacrylsäureester erhältlich unter dem Handelsnamen "Eudragit" (Schutzmarke)).
- Ein bevorzugtes Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC") geeignet in Kombination mit einem Polyethylenglykol ("PEG"). PEG'e mit niedrigen Molekulargewichten (Serie 200 bis 600) sind bei Raumtemperatur flüssig und finden als Weichmacher Verwendung. PEG'e mit hohen Molekulargewichten (900 bis 8000) sind bei Raumtemperatur wachsartige Feststoffe und werden in Kombination mit niedrigmolekularen PEG'en und anderen Polymeren wie zum Beispiel HPMC verwendet, um die Filmeigenschaften zu verändern und um zum Tablettenglanz beizutragen.
- Ein bevorzugtes Polymer, das durch Techniken der wässrigen Filmbeschichtung aufgetragen werden kann, ist ein oder mehrere Hydroxypropylmethylcellulosen in Kombination mit einem oder mehreren PEG'en. HPMC-Polymere haben die Vorteile der Löslichkeit in physiologischen Flüssigkeiten ebenso wie in Wasser, Nichtbeeinflussung des Tablettenzerfalls, der Löslichkeit oder der Arzneistoffverfügbarkeit, Bildung eines elastischen Films, Freiheit von unangenehmen Geschmack oder Geruch. Stabilität gegenüber Hitze. Licht, Luft, Feuchtigkeit, Verträglichkeit gegenüber Stabilisatoren, färbenden Trübungsmitteln und Glanz. Die Hydroxypropylmethylcellulose agiert als Filmbildner und das Polyethylenglykol agiert als Weichmacher. Das Verhältnis Hydroxypropylmethylcellulose: Polyethylenglykol in der Filmbeschichtung liegt geeigneterweise zwischen 7,5 : 1 bis 5,5 : 1, z. B. ungefähr 6,5 : 1 ± 10%. Geeigneterweise wird die Hydroxypropylmethylcellulose in Form eines Gemischs aus Hydroxypropylmethylcellulose 6 mPa s (cps) und 15 mPa s (cps), in einem Verhältnis von ungefähr 2 : 1 bis 4 : 1, z. B. ungefähr 3 : 1 ± 10% angewendet. Geeigneterweise wird das Polyethylenglykol in Form eines Gemischs aus Polyethylenglykol 4000* und 6000* in einem Verhältnis zwischen ungefähr 1 : 2 bis 2 : 1, z. B. ungefähr 1 : 1 verwendet (* in den USA sind diese Stoffe als Polyethylenglykole 3350 beziehungsweise 6000 erhältlich). Die Filmbeschichtung kann geeigneterweise auch ein Trübungsmittel einschließen, zum Beispiel Titandioxid (weiß). Geeigneterweise kann das Trübungsmittel mit der Hydroxypropylmethylcellulose der Filmbeschichtung in einem Anteil von ungefähr 1 : 1 ± 10% anwesend sein.
- Eine geeignete Feststoff-Beladung für die wässrige Filmschicht beträgt ungefähr 10-30 Gew./Vol.%, typischerweise 10-20% z. B. 15% ± 2%.
- Geeigneterweise wird die Filmbeschichtung so aufgetragen, dass das Gewicht des sich ablagernden Trockenfilmmaterials ungefähr 1,0-4.0 Gew.-% des Gesamtgewichts der beschichteten Tablette entspricht.
- Vorzugsweise wird die Dosierungsform des erfindungsgemäßen Medikaments in einen Behälter, der den Eintritt der Feuchtigkeit aus der Atmosphäre verhindert. z. B. Blisterpackungen oder fest verschließbare Flaschen etc., wie auf dem Fachgebiet üblich, abgepackt. Vorzugsweise schließen die Flaschen ein Trockenmittel ein, um das Clavulanat zu erhalten.
- Die Einheitsdosierungsform(en) des erfindungsgemäßen Medikaments können für eine orale Anwendung geeignet sein, zum Beispiel für Zeitintervalle, die 6 oder mehr Stunden voneinander getrennt sind. z. B. getrennt für 8 oder mehr Stunden, z. B. getrennt bis zu ungefähr 12 Stunden. Obwohl insbesondere für eine bd Dosierung geeignet, kann die erfindungsgemäße Tablettenformulierung mit größerer Häufigkeit verabreicht werden, z. B. tid Dosierung, bei angemessenen Indikationen und innerhalb der zugelassenen Dosierungsgrenzen.
- Geeignete tägliche Gesamtdosierungen von Amoxycillin liegen im Bereich 900-1800 mg täglich, vorzugsweise einschließlich 1000-1750 mg täglich. Geeignete tägliche Gesamtdosierungen von Clavulansäure liegen im Bereich 200-300 mg täglich, vorzugsweise einschließlich 250 ± 10 mg täglich. Innerhalb der vorstehend angegebenen täglichen Gesamtdosierung, bei oraler bd Verabreichung, kann die erfindungsgemäße Tablette in Intervallen, die durch ungefähr 8-12 Stunden getrennt sind, verabreicht werden.
- Die Erfindung wird nun nur anhand von Beispielen beschrieben.
- Eine Tablettenformulierung mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:
- ¹ Diese Mengen sind von der verwendeten Stärke der Aktivität abhängig und basieren auf 86% für Amoxycillin und 82% für Kaliumclavulanat (Clavulanat-Kalium 41% ist Teil einer 1 : 1 Mischung mit mikrokristalliner Cellulose). Konstantes Tablettengewicht wird durch Abstimmung der Menge an mikrokristalliner Cellulose gemäß der Stärke der Aktivitäten erhalten.
- ² Die Bestandteile der Filmschicht können als eine trockene Pulver-Mischung, entweder aus Colorcon, als Opadry Weiß YS-1-7700 in den USA oder Opadry Weiß OY-S-7300 in Europa bereitgestellt werden. Gew.-% der Filmschichtbestandteile werden als Prozentangabe des Opadryfilm-Gewichts ausgedrückt.
- ³ Polyethylenglykole 3350 und 8000 werden in Europa als Polyethylenglykole 4000 beziehungsweise 6000 bereitgestellt.
- &sup4; Das gereinigte Wasser wird während der Verarbeitung entfernt.
- Die Filmschicht wird auf 100% des Kerngewichts angewendet.
- Die Tabletten wurden gefertigt durch Mischen des Amoxycillins, Kaliumclavulanats und Portionen aus mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat, Walzenverdichtung (Chilsonating) dieser Mischung, dann Mischen mit den anderen Bestandteilen, vor der Tablettierung auf einer üblichen Tablettenpresse und Beschichtung. Das Verfahren wird nachstehend ausführlicher beschrieben.
- Alle Komponenten werden auf den Mixer durch einen Schwingdosierer, der mit einem Filtersieb Maschenzahl 4 ausgestattet ist oder durch ein Mixerfiltersieb Maschenzahl 14, und durch eine Mühle gesiebt oder geladen, wenn nicht anders angegeben. Die Mühle wird bei 1500 U/min betrieben, die Messer nach vorne gerichtet, mit einer 0,093 Inch Lochplatte.
- Eine etwa 2/3 Portion der mikrokristallinen Cellulose wird in einen geeigneten Mixer geladen. Eine etwa 1/5 Portion des Amoxycillintrihydrats wird in den Mixer geladen. Die Hälfte des Magnesiumstearats wird durch ein Filtersieb Maschenzahl 14 in den Mixer geladen. Die Mischung wird zwei Minuten lang gemischt. Eine andere 2/5 Portion des Amoxycillintrihydrats und 1/2 der Mischung aus Kaliumclavulanat/ mikrokristalliner Cellulose wird in den Mixer geladen. Die Mischung wird drei Minuten lang gemischt. Der Rest des Amoxycillintrihydrats und die Mischung aus Kaliumclavulanat/mikrokristalliner Cellulose werden dann in den Mixer geladen. Die Mischung wird fünf Minuten lang gemischt.
- Der gemischte Inhalt wird durch einen Chilsonator mit der passenden Kapazität unter einem Druck von 1000 psi durchgelassen, dann durch eine Fitzmühle, die bei 1800 U/min betrieben wird, entladen, die Messer nach vorne gerichtet, mit einer 0,079"-0,109" Lochplatte, gefolgt von Sieben über einem Schwingsieb, das mit einem oberen Sieb Maschenzahl 14 und einem unteren Sieb Maschenzahl 18 befestigt ist, Recycling und Wiederverdichten der übergroßen und der zu kleinen Granulation bis der annehmbare Trennfaktor des Siebes 98% der Beladung beträgt.
- Eine etwa 10% Portion der Granulation wird unter Umgehung der Mühle in den Mixer geladen. Das kolloidale Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat und die restlichen Portionen von Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose werden in den Mixer geladen, und die Mischung wird 5 Minuten lang gemischt. Die restliche Granulation wird unter Umgehung der Mühle in den Mixer geladen und 15 Minuten lang gemischt.
- Die Mischung wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse, die mit 0,3937" · 0,8465" kapselförmigen Stempeln befestigt ist, verdichtet, um Tabletten mit einem Gewicht von 1,450 g mit Härte- und Dickewerten innerhalb der Herstellungsrichtlinien für pharmazeutische Tabletten zu bilden.
- Die Tablettenkerne werden dann mit der wässrigen Filmschicht bei einer 300 kg Chargengröße in einem 60" (150 cm) Beschichtungstiegel beschichtet. Das bevorzugte Beschichtungsverfahren erfordert eine getrocknete Druckluftzufuhr bei einer Temperatur, die ausreicht, um eine relativ entleerte Feuchtigkeit von weniger als 12% während des Arbeitsgang des Sprühens herstellen zu können.
- In einem klinischen Versuch zeigte die Tablette von Beispiel I eine verringerte Schwankung unter den Testpersonen. Obwohl ausdrücklich durch das Beispiel I veranschaulicht, kann dieser Effekt auch mit pharmazeutisch äquivalenten Tabletten mit einer Zusammensetzung, bei denen sich die Proportionen der Inhaltsstoffe innerhalb von zum Beispiel + 10%, z. B. + 5% der Werte, die in Beispiel 1 gegeben sind, unterscheiden, erzielt werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer Tablettenformulierung, umfassend ein verdichtetes
Gemisch aus Amoxycillin und Clavulanat und eine Polymer-Filmbeschichtung, wobei das
Verfahren als letzten Schritt die Beschichtung des Tablettenkerns mit einer in einem
wässrigen Lösungsmittelsystem gebildeten Filmschicht umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel des wässrigen
Beschichtungssystems im Wesentlichen aus gereinigtem Wasser besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, wobei die Feststoff-Beladung der wässrigen Film-
Beschichtung 10 bis 30 Gew./Vol. % beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Feststoff-Beladung der wässrigen Film-
Beschichtung 10 bis 20 Gew./Vol. % beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Feststoff-Beladung der wässrigen Film-
Beschichtung 15 ± 2 Gew./Vol. % beträgt.
6. Verfahren nach einem vor vorhergehenden Ansprüche, wobei die Filmbeschichtung
Hydroxypropylcellulose, Hydroxyproplymethylcellulose, Ethylcellulose,
Methylhydroxyethylcellulose, Polyvinlypyrrlidon, Natriumcarboxymethylcellulose oder
Acrylat-Polymere umfasst.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Filmbeschichtung
Hydroxypropylmethylcellulose mit 6 mPa s (cps) und 15 mPa s (cps) in einem Verhältnis von
2 : 1 bis 4 : 1 umfasst.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Filmbeschichtung
Hydroxypropylmethylcellulose in Kombination mit einem Polyethylenglykol umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Polyethylenglykol in Form eines Gemisches
aus Polyethylenglykol 4000 und 6000 in einem Verhältnis zwischen 1 : 2 bis 2 : 1 aufgetragen
wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Filmbeschichtung so
aufgetragen wird, dass das Gewicht des sich ablagernden Trockenfilmmaterials 1,0 bis 4,0%
des Gesamtgewichts der beschichteten Tablette entspricht.
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