JP2001512451A - アモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む医薬処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 既存の処方に比べて重量が低減した新規コアモキシクラブ合剤、ならびにアモキシシリンとクラブラン酸カリウムを８：１の比で含む処方およびアモキシシリンの顆粒およびアモキシシリンとクラブラン酸塩の顆粒から調製される処方を記載。

Description

【発明の詳細な説明】 アモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む医薬処方 本発明は、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩（（co-amoxiclav）コアモキ シクラブ合剤）を含む新規処方、その調製法およびその治療における使用に関す る。 製品コアモキシクラブ合剤は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ社より 細菌感染症を治療するためにＡｕｇｍｅｎｔｉｎとして市販されている。これは 、β−ラクタム抗菌剤アモキシシリン（三水和物にする）およびβラクタマーゼ 抑制物質クラブラン酸（カリウム塩にする）の組み合わせを含む。異なる割合の アモキシシリンとクラブラン酸を含有する種々の処方、例えば、錠剤、カプセル 、散剤（水性シロップ中で復元する）および易流動性顆粒を含有するサッシェが 提供されている。このように、錠剤および散剤（水性シロップ中に復元）は、２ ：１、４：１および７：１の割合のアモキシシリンとクラブラン酸を含む形態で 入手でき、一方、サッシェは同じ割合、ならびに８：１のものが入手可能である （Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ、Ｆｒａｎｃｅ 、‘ｐｏｕｄｒｅ ｐｏｕｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｂｕｖａｂｌｅ ａ １ ００ｍｇ／ｍｌ ｎｏｕｒｉｓｓｏｎ’１００ｍｇのアモキシシリンと１２．５ ｍｇのクラブラン酸塩を含有）。異なる量のアモキシシリンとクラブラン酸塩を プロセスの早い段階でブレンドすることにより異なる割合の各製品を別々に調製 するので、これは、製造プロセスの複雑性につながる。 加えて、より安全に貯蔵し、輸送するために、クラブラン酸塩は希釈剤と、通 常１：１の割合でブレンドされてきた。これは、非錠剤処方についてはシリカゲ ル（例えば、製品Ｓｙｌｏｉｄ ＡＬ−１）であり、錠剤処方については微結晶 性セルロース（例えば、製品Ａｖｉｃｅｌ）であり、製造プロセスをさらに複雑 にする。 そのために、プロセスの複雑さを軽減し、経済性を向上させるために、より効 率のよい製造法を工夫する必要がある。これは、一定比のアモキシシリンとクラ ブラン酸塩を含む共通の中間体顆粒を用いることにより達成され、最終処方では 異なる比率で含み、これはプロセスの後の工程で適当量のアモキシシリンを添加 することにより達成されることが判明している。アモキシシリンとクラブラン酸 塩を含む顆粒を有する処方は、ＧＢ２００５５３８−Ａ（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒ ｏｕｐ）、ＷＯ９５／２８９２７号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ） およびＷＯ９５／２５５１６号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記 載されている。しかしながら、アモキシシリンとクラブラン酸塩の顆粒をアモキ シシリンの顆粒と合することについての提案はない。 医薬物質の絶対量が増加するにつれ、錠剤の大きさも増加し、錠剤が飲み込み にくくなる。錠剤はさらに、錠剤を製造し、摂取した際の錠剤の薬理動態学的性 能を向上させるのに必要な、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤などの賦形剤を含む。この ような賦形剤はさらに錠剤の総重量を増加させる。さらに、クラブラン酸カリウ ムと前記の希釈剤の１：１ブレンドからのクラブラン酸カリウムを含む錠剤を処 方する常法は、さらに錠剤の重量および大きさを増加させる。このように、現在 入手可能な５００／１２５および８７５／１２５ｍｇアモキシシリン＋クラブラ ン酸塩（対応する遊離酸重量換算で表す）を含む（コート）錠剤の重量はそれぞ れ１０５０、１４８２ｍｇであり、その医薬物質はそれぞれ約７０重量％、８１ 重量％に相当する。以前の特許出願に開示されている原型処方は、８７２ｍｇ（ 非コート〕（実施例１、ＧＢ２００５５３８−Ａ号）、９５０ｍｇ（非コート） 、１０５０ｍｇ（コート）（実施例１４および１５、ＷＯ９２／１９２２７号） の重量の５００／１２５ｍｇ錠剤ならびに１３５０ｍｇ（非コート）および１４ ５０ｍｇ（コート）（実施例１４および１５、ＷＯ９２／１９２２７号）の重量 の８７５／１２５ｍｇ錠剤を提案している。このために、一定量の医薬物質につ いてより小さな錠剤処方を提供する必要がある。 １０００／１２５ｍｇを一日に２回（ｂｄ）投与する新規なコアモキシクラブ の投与方法が、適当な錠剤処方に対する要求から生じた。この単位投与量は、単 に既存の８７５／１２５ｍｇ錠剤の寸法を大きくするだけで患者が飲み込むのに 許容できないほど大きな錠剤となるので、錠剤処方として提供されなかった。 従って、第一の態様において、本発明はｎ：１（ここにｎは１ないし１６の数 である）の比のアモキシシリンとクラブラン酸塩を含有し、 ｍ：１ないし１：１（ここにｍはｎより小さな数である）の比のアモキシシリ ンとクラブラン酸塩を含有する第一組の顆粒；および アモキシシリンを含み、クラブラン酸を含まない第二組の顆粒； を、全体のアモキシシリンとクラブラン酸塩の比がｎ：１となるような第一と第 二組の顆粒間の比で含有する医薬処方を提供する。 好ましくは、ｎは２、４、６、７、８、または１４である。 好ましくは、ｍは１ないし５の数であり、より好ましくは、１、２または４で ある。 好ましくは、第一組の顆粒は、１：１、２：１または４：１、好ましくは２： １の比でアモキシシリンとクラブラン酸塩を含む。 さらに別の態様において、本発明は２：１ないし１４：１、例えば、２：１、 ４：１、６：１、７：１、８：１および１４：１から選択される異なる比のアモ キシシリンとクラブラン酸塩を含む一連の医薬処方であって、一定比、例えば１ ：１または２：１、好ましくは２：１のアモキシシリンとクラブラン酸塩を含む 第一組の顆粒と、アモキシシリンを含む第二組の顆粒から、異なる比の２組の顆 粒を合することにより調製される医薬処方を提供する。 このように、例えば４：１、７：１および８：１の比を有する一連の処方は、 アモキシシリンとクラブラン酸塩を２：１の比で含む顆粒を、異なる相対量のア モキシシリンを含む顆粒と、例えば３：２、３：５および３：６の比でそれぞれ 合することにより調製される。 「アモキシシリン」および「クラブラン酸塩」なる用語は本明細書において用 いる場合、特記しないかぎり、フリーな親酸とその塩などの誘導体の両方を包含 する。 重量および比は親化合物アモキシシリンまたはクラブラン酸の重量で表され、 この用語は特記しないかぎり本明細書全体にわたって用いられる。 アモキシシリンの適当な誘導体は、アモキシシリン三水和物、無水アモキシシ リンおよびアモキシシリンのアルカリ金属塩、例えばアモキシシリンナトリウム である。好ましくは、顆粒製造の原料として用いたアモキシシリン三水和物の平 衡相対湿度（ＥＲＨ）を処方の他の特性をそこなわないように適切に乾燥するこ とにより慎重に調節する。好ましくは、ＥＲＨは５０％未満であり、より好まし くは、３０％未満であり、最も好ましくは１０ないし２０％である。 クラブラン酸の適当な誘導体は、クラブラン酸のアルカリ金属塩、例えばクラ ブラン酸カリウムである。 好ましくは、本発明の処方はアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウム を含み、この組み合わせは調節に都合よく、特に有利である。 本発明の処方において用いるのに適当な顆粒は、ＷＯ９２／１９２７７号（Ｓ ｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）およびＧＢ２００５５３８−Ａ号（Ｂｅ ｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ）においてすでに記載されている。適当な顆粒は、アモ キシシリンに加えて、存在するならばクラブラン酸塩、このような顆粒において 通常用いられる賦形剤、例えば顆粒内崩壊剤、顆粒内滑沢剤および顆粒内希釈剤 を含んでもよい。 適当な顆粒内崩壊剤は、デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび米デン プン、クロスポピドン（架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドン；ＣＬＰＶＰ）、デン プングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびホルムアル デヒド−カゼイン、またはその組み合わせを包含する。好ましい顆粒内崩壊剤は 、デンプングリコール酸ナトリウムおよびＣＬＰＶＰ、特にＣＬＰＶＰ，例えば 、商品名Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬおよびＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ Ｘ Ｌ−１０で市販されている製品を包含する。好ましくは、顆粒内崩壊剤は、顆粒 の０．１ないし１０重量％、好ましくは１．０ないし８．０％、より好ましくは １．２５％ないし３．５％で存在する。 適当な顆粒内滑沢剤は、当業界で通常のもの、例えば、ステアリン酸などの長 鎖脂肪酸、またはその塩、特に、ＩＩ族金属塩、例えばマグネシウムまたはカル シウム塩である。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。好まし くは、滑沢剤は低比率、例えば０ないし１％、好ましくは０ないし０．５％、よ り好ましくは０ないし０．３５％で用いる。好ましくは、顆粒がローラー圧縮機 を用いて圧縮された成分から形成される場合、滑沢剤を全く使わないことも可能 である。 好ましくは、顆粒がクラブラン酸カリウムを含有する場合、顆粒はさらに顆粒 内希釈剤、例えばシリカゲル（顆粒内乾燥剤としても作用する）、例えば製品Ｓ ｙｌｏｉｄ ＡＬ−１、または微結晶性セルロース(圧縮助剤としても作用する) 、例えば製品Ａｖｉｃｅｌも包含する。好ましくは、顆粒内希釈剤は、もし存在 するならば、乾燥力が優れているためシリカゲルである。通常、希釈剤はクラブ ラン酸カリウムの重量に関して約１：１の重量比で配合され、顆粒はクラブラン 酸カリウムとシリカゲルまたは微結晶性セルロースの１：１ブレンドから調製さ れる。しかしながら、顆粒内希釈剤、特にシリカゲルの相対量をずっと低いレベ ルに減少させ、その使用を避けることさえも可能であることも判明している。従 って、さらに別の態様において、本発明は本明細書において定義したようなアモ キシシリンとクラブラン酸塩およびクラブラン酸カリウムの０ないし１００重量 ％、好ましくは０ないし５０％、より好ましくは５ないし２５％、最も好ましく は５ないし１５％、典型的には約１０％で存在する顆粒内希釈剤を含む顆粒を提 供する。好ましくは、乾燥希釈剤は、アモキシシリン＋クラブラン酸塩の約０． ５−５重量％、より好ましくは１ないし３％の割合で配合される。このような顆 粒は、全体の重量および大きさが低減された最終処方、特に錠剤の調製を可能に する。 典型的には、顆粒内のアモキシシリンとクラブラン酸カリウム（存在するなら ば）の割合は、顆粒の重量の９０ないし９９．９ｗｔ％、好ましくは９２ないし ９９ｗｔ％、例えば９５ないし９９ｗｔ％、例えば９６．５ないし９８．７５％ である。顆粒が希釈剤を含有する場合、これは顆粒の３０ｗｔ％まで、好ましく は２５ｗｔ％まで、より好ましくは１０ｗｔ％まで、好ましくは５％まで含有し てもよい。顆粒が希釈剤を含有する場合、顆粒は対応してより低い割合のアモキ シシリンまたはアモキシシリン＋クラブラン酸塩、例えば顆粒の７０ないし９９ ．９ｗｔ％、好ましくは８５％から、より好ましくは９０％から、典型的には９ ３ないし９７％を含有する。 好ましいアモキシシリン顆粒は９５ないし９９ｗｔ％、好ましくは９６ないし ９８ｗｔ％、より好ましくは９６．５ないし９７．５％のアモキシシリン三水和 物と、１ないし５ｗｔ％、好ましくは２ないし４ｗｔ％、より好ましくは２．５ ないし３．５ｗｔ％のデンプングリコール酸塩またはＣＬＰＶＰを含む。最も好 ましい顆粒は、基本的に約９７ｗｔ％アモキシシリン三水和物および３ｗｔ％Ｃ ＬＰＶＰからなる。 好ましいアモキシシリンとクラブラン酸カリウム顆粒は、クラブラン酸塩に対 して２：１の割合のアモキシシリン；クラブラン酸カリウムの５ないし１５ｗｔ ％、典型的には約１０ｗｔ％で存在するシリカゲル；およびアモキシシリン三水 和物の０．５ないし５ｗｔ％、好ましくは１ないし４ｗｔ％、典型的には約３％ で存在するＣＬＰＶＰを含む。 好ましくは、顆粒中のアモキシシリンと、もし存在するならばクラブラン酸塩 の粒子は、１μｍないし３００μｍ、特に１０μｍないし２００μｍの範囲の大 きさである。アモキシシリン／クラブラン酸粒子の典型的な適当な寸法分布は： ＞２００μ、５％以下；２００−１００μ、５−１５％；１００−５０μ、７． ５−１５％；＜５０μ、７０％以上である。 本発明の顆粒は、例えば、嚥下錠、分散性錠剤および咀嚼可能で、所望により 発泡性である錠剤；カプセル；水性シロップおよびサッシェを包含する種々の最 終処方で提供される。これらは、顆粒を付加的な、このような処方に通常用いら れる顆粒外賦形剤と合し、さらに最終処方に加工することにより調製される。 本発明の錠剤は顆粒外崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンおよび米デンプン 、ＣＬＰＶＰ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウ ム、微結晶性セルロースまたは極微細セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセ ルロース（すなわち、２−ヒドロキシプロピル基で部分的に置換された、例えば ２５％未満の置換、好ましくは７−１６％置換されたセルロース）、架橋カルボ キシメチルセルロースナトリウム、膨潤性イオン交換樹脂、ホルムアルデヒド− カゼイン、またはアルギン酸塩を包含してもよい。好ましい顆粒外崩壊剤は、低 置換ヒドロキシプロピルセルロース、例えば製品Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１（Ｓｈ ｉｎｅｔｓｕ）である。これはさらに、比較的低比率の成分に関して良好な硬度 を有する錠剤の調製を可能にする有用な結合性を有する。他の有用な顆粒外崩壊 剤は、ＣＬＰＶＰおよびデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。 顆粒外崩壊剤の錠剤総重量に対する比率は、広範囲で、例えば０．１−２５重 量％間で変化しうる。例えば、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ＣＬＰＶ Ｐまたはデンプングリコール酸ナトリウムは好ましくは全錠剤重量の０．１−１ ５．０重量％、好ましくは１．０−１０．０重量％、好ましくは３．０−８．０ 重量％の比率で用いられる。セルロースまたはセルロースを含む組み合わせ、例 えば８０−９０重量％付近のセルロースを含有する前記のようなものを用いる場 合、顆粒外崩壊剤は、１−２０重量％を含む。分散性錠剤は、溶解プロセスを助 けるために、比較的高比率の顆粒外崩壊剤を含む傾向にある。 本発明の錠剤は、さらに、顆粒外滑沢剤、例えば長鎖脂肪酸、例えばステアリ ン酸、またはその塩、特にそのＩＩ族金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシ ウム塩、好ましくはステアリン酸マグネシウムを包含する。好ましくは、顆粒外 滑沢剤は、錠剤の０．１ないし２重量％、より好ましくは０．２ないし０．５、 典型的には０．３ないし０．４％の範囲で用いる。 本発明の処方は、さらに顆粒外乾燥剤、例えばシリカゲルを包含してもよい。 これは処方の５重量％まで、好ましくは錠剤処方の２％までの量で存在する。顆 粒に用いるアモキシシリン三水和物の平衡相対湿度を慎重に調節すると、顆粒外 乾燥剤の使用が比較的少なくてすむ。 錠剤はさらに、典型的には全錠剤重量の約１０％までで存在する他の通常の賦 形剤、例えばメントール、ペパーミント、バニラまたは果物香料などの矯味矯臭 剤で、典型的には全錠剤の０．５−５重量％付近まで存在する矯味矯臭剤と、単 位投与量あたり１５ｍｇ付近まで存在する甘味料、例えばアスパルテームを包含 してもよい。賦形剤はさらに、着色料、保存料、懸濁化助剤および増量剤、例え ば二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、燐酸二カルシウム、ラクトース、ソルビ トール、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムを包含してもよい。このような 賦形剤を好ましくは顆粒外崩壊剤および滑沢剤（存在するならば）と混合する。 錠剤中に存在する物質は低湿度でなければならず、好ましくはあらかじめ乾燥し なければならない。 本発明の錠剤はさらに公知の起泡性対、例えば水と接触することにより二酸化 炭素を生成し、錠剤の崩壊を助ける固体酸およびアルカリ金属炭酸塩または炭酸 水素塩、例えばクエン酸一ナトリウム（５６．０４％ ｗ／ｗ）および炭酸水素 ナトリウム（４３．９６％ ｗ／ｗ）を含んでもよい。好ましくは、該対はＷＯ ９７／０２０１４号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ）に記載されているプロセスにし たがって、無水粉末クエン酸一ナトリウムおよび粉末炭酸水素ナトリウムから調 製され、ローラー圧縮により圧縮された顆粒として提供される。 錠剤は、例えば、化粧用、可食性または製造の目的で、常法でフィルムコート してもよい。適当なコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリレ ートおよび／またはメタクリレートコポリマー、例えば登録商標Ｅｕｄｒａｇｉ ｔ樹脂などで入手可能な製品を包含する。別法として、コーティングは腸溶コー ティング、例えば酸性の胃液中に溶解しないが、アルカリ性の消化液中では溶解 するものであってもよい。このようなコーティングにより、錠剤が胃を通過して 、十二指腸中に到達し、ここで吸収されることが可能になる。適当な腸溶コーテ ィングは酢酸フタル酸セルロースを包含する。 好ましくは、フィルムコーティングは、水性フィルムコーティング技術により 適用され、これにより有機溶媒の必要性を回避する。このような技術において用 いる適当なポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、エチルセルロース（例えば、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ から“Ａｑｕａ−Ｃｏａｔ”（登録商標）として供給されるラテックス組成物中 エチルセルロース）、メチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリド ン（“ＰＶＰ”、例えばＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）の名前で供給されるもの ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびアクリレートポリマー（例え ば、商品名“Ｅｕｄｒａｇｉｔ”（登録商標）で供給される公知のメタクリル酸 エステル）を包含する。 好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（“ＨＰＭＣ”） 、好ましくはポリエチレングリコール（“ＰＥＧ”）との組み合わせである。低 分子量（２００ないし６００級）のＰＥＧは、室温で液体であり、可塑剤として の有用性が判明している。高分子量（９００ないし８０００）のＰＥＧは、室温 でワックス状固体であり、低分子量ＰＥＧおよびＨＰＭＣなどの他のポリマーと の組み合わせでフィルム特性の修飾および錠剤の光沢に寄与するために用いられ る。 水性フィルムコーティング技術により適用できる好ましいポリマーは、１また はそれ以上のＰＥＧと組み合わせた１またはそれ以上のヒドロキシプロピルメチ ルセルロースである。ＨＰＭＣポリマーは生理学的液体ならびに水中の溶解性、 錠剤崩壊性、分解性または薬剤利用性に対する非干渉性、軟質フィルムの形成、 不快な味またはにおいがないこと、熱、光、空気、湿度に対する安定性、安定化 剤、着色料、乳濁剤に対する適合性、光沢の利点を有する。ヒドロキシプロピル メチルセルロースはフィルム形成物質として機能し、ポリエチレングリコールは 可塑剤として機能する。フィルムコーティング中のヒドロキシプロピルメチルセ ルロース：ポリエチレングリコール比は、好ましくは７．５：１ないし５．５： １の間であり、例えば６．５：１±１０％付近である。好ましくは、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓと １５ｃｐｓの２：１ないし４：１付近、例えば３：１±１０％付近の比の混合物 の形成に適用される。好ましくは、ポリエチレングリコールはポリエチレングリ コール４０００と６０００の１：２ないし２：１付近、例えば１：１付近の比の 混合物の形成に適用される。フィルムコートはさらに好ましくは、乳濁剤、例え ば二酸化チタン（白）を包含してもよい。好ましくは、乳濁剤はフィルムコート 中ヒドロキシプロピルメチルセルロースと１：１±１０％付近の比で存在する。 フィルムコートの材料を、好ましくは水性フィルムコーティングプロセスによ り適用する。このような適用により生体利用性における向上した密度に寄与する らしい性質のフィルムが形成されるからである。水性フィルムコートに配合する のに適当な固体は約１０−３０％ｗ／ｖ、典型的には１０−２０％、例えば１５ ％±２％である。 好ましくは、フィルムコーティングは乾燥フィルム材料の重量が全コート錠剤 重量の０．５と５％の間、好ましくは１と４％の間、より好ましくは１．５ない し３．５％となるように適用する。 好ましくは、本発明の錠剤中のアモキシシリンとクラブラン酸塩の比は、全錠 剤重量の６０−９８％（使用した特定形態、例えばアモキシシリン三水和物また はクラブラン酸カリウムの重量として計算）である。 好ましくは、本発明の錠剤は、例えば表示上１２５／６２．５、２５０／６２ ．５、２５０／１２５、５００／６２．５、５００／１２５、８７５／１２５お よ び１０００／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸塩を含む都合の良い単 位投与形態で提供される。錠剤は摂取前に水中に分散させるか、または別法とし てかみ砕くかまたは丸のみする。 当業者は、本発明の錠剤において顆粒は錠剤の圧縮の結果粉砕された状態であ ってもよく、したがって明確に区分された境界を有しなくてもよく、またはより 小さな顆粒に細分されているかまた破壊されていてもよいことは容易に理解でき る。本発明は粉砕された顆粒を含むこのような構造を有する錠剤を包含すること を意図する。好ましくは、顆粒の大きさは、１００μｍないし２ｍｍ、好ましく は１ｍｍ±０．２５ｍｍ付近の範囲の最大寸法である。 好ましくは、錠剤は、例えばブリスター包装またはきっちり密閉可能な瓶など の当業界で通常の大気中の湿度の侵入を防ぐ容器中に包装される。好ましくは、 瓶はさらにクラブラン酸塩を保持するために乾燥物質を含む。 賦形剤、特に顆粒内希釈剤の相対使用量を減少させ、錠剤処方中の顆粒外賦形 剤の使用量を最少にすることにより、軽量化錠剤を調製できる。これは種々の賦 形剤、ならびにアモキシシリン三水和物の水分を慎重に調節することにより促進 され、より大きな乾燥容量を確実に必要としないようにする。従って、さらに別 の態様において、本発明は、本明細書においてすでに定義したような、全賦形剤 の合した重量が錠剤のコートしていないコア重量の２０％未満、好ましくは１８ ％未満、より好ましくは１５％未満、典型的には１０ないし１２％である、アモ キシシリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒をアモキシシリンを含みクラブ ラン酸塩を含まない第二組の顆粒とともに含む錠剤処方を提供する。これにより 、患者がより容易に飲み込める錠剤が提供される。加えて、このような重量を低 減した錠剤は、用いる原料がより少なく、製造工場に輸送しなければならない材 料がより少なく、錠剤あたり加工される材料がより少ないので装置の容量が効率 よく向上されるので、製造コストがより低い。 好ましい重量を減じた錠剤は、 基本的に約９７ｗｔ％で存在するアモキシシリン三水和物と約３ｗｔ％で存在 するＣＬＰＶＰからなるアモキシシリン顆粒； ２：１比のアモキシシリンとクラブラン酸カリウム；クラブラン酸カリウムの 約１０ｗｔ％で存在するシリカゲルおよび約３ｗｔ％のＣＬＰＶＰを含むアモキ シシリンとクラブラン酸カリウム顆粒；および シリカゲル（好ましくは０．５ないし２．０％、より好ましくは約１．０ない し１．２％）；低置換ヒドロキシプロピルセルロース（好ましくは３ないし８％ 、より好ましくは５ないし６％）；コロイド状シリカ（好ましくは０．１ないし ０．５％、より好ましくは０．１ないし０．３％）；およびステアリン酸マグネ シウム（好ましくは、２ないし０．５％、より好ましくは０．３ないし０．４％ ）；または ＣＬＰＶＰ（好ましくは３ないし１０％、より好ましくは５ないし８％）；お よびステアリン酸マグネシウム（好ましくは０．２ないし０．５％、より好まし くは０．３ないし０．４％）を含む顆粒外賦形剤 を含む。 好ましい５００／６２．５ｍｇ錠剤は、７００ないし８００ｍｇ、より好まし くは７２０ないし７８０ｍｇの範囲の錠剤コア重量を有する。好ましい５００／ １２５ｍｇ錠剤は、８００ないし９５０ｍｇ、より好ましくは８００ないし９０ ０ｍｇ、もっとも好ましくは８００ないし８５０ｍｇの範囲の錠剤コア重量を有 する。好ましい８７５／１２５ｍｇ錠剤は、１２５０ないし１３７５ｍｇ、より 好ましくは１２５０ないし１３２５ｍｇの範囲の錠剤コア重量を有する。好まし い１０００／１２５ｍｇ錠剤は、１４００ないし１５５０ｍｇ、より好ましくは １４２５ないし１４７５ｍｇの範囲の錠剤コア重量を有する。 特に好ましい５００／１２５ｍｇ錠剤は、９００ｍｇ未満、最も好ましくは８ ５０ｍｇ未満の総重量（コア＋コーティング）を有する。特に好ましい５００／ ６２．５ｍｇ錠剤は、８５０ｍｇ未満、最も好ましくは８００ｍｇ未満の総重量 （コア＋コーティング）を有する。特に好ましい８７５／１２５ｍｇ錠剤は、１ ４００ｍｇ未満、最も好ましくは１３５０ｍｇ未満の総重量（コア＋コーティン グ）を有する。特に好ましい１０００／１２５ｍｇ錠剤は、１５５０ｍｇ未満、 好ましくは１５００ｍｇ未満の総重量（コア＋コーティング）を有する。 当業者は、前記錠剤はさらにより一般的な方法により、前記の２組の顆粒では なく、アモキシシリンとクラブラン酸塩を最終比、例えば４：１、７：１または ８：１で含む１組の顆粒を用いて、同じ割合の顆粒内および顆粒外賦形剤を用い て製造してもよいことは容易に理解できる。本発明はこのような錠剤をすべて包 含する。 すでに記載したように、錠剤処方における１０００／１２５ｍｇ単位投与量は 、単一の、好ましくは軽量化錠剤として提供される。好ましい軽量化１０００／ １２５ｍｇ錠剤は、コア錠剤重量の８３ないし９５％、好ましくは８５ないし９ ３％、より好ましくは８７ないし９１％で存在するアモキシシリンとクラブラン 酸塩および錠剤のコア重量（コーティングを除く）の５ないし１７重量％、好ま しくは７ないし１５％、より好ましくは９ないし１３％で存在する医薬上許容さ れる賦形剤を含む。しかしながら、当業者はさらに２種の５００／６２．５ｍｇ 錠剤（アモキシシリン／クラブラン酸塩比＝８：１）を用いて投与形態を提供し てもよいことは容易に理解できる。このような錠剤は、含有する医薬物質の量が より少ないので本来小さく、このためこのような錠剤もより一般的な処方、例え ば錠剤の重量および大きさを減じる必要のない既存の５００／１２５ｍｇ処方に 基づくものであってもよい。従って、さらに別の態様において、本発明は約５０ ０ｍｇのアモキシシリンと約６２．５ｍｇのクラブラン酸カリウムと医薬上許容 できる賦形剤を含む錠剤を提供する。当業者はさらに１０００／１２５ｍｇの投 与量はさらに５００／１２５ｍｇアモキシシリン／クラブラン酸塩錠剤と５００ ｍｇアモキシシリン錠剤との組み合わせにより提供してもよく、例えば既存のこ のような錠剤を用いるか、または一方または他方を、この２つを形または色など によりもっと容易に区別できるように適用して提供されることは容易に理解でき る。このような２種の錠剤投与法を受ける患者の許容性は、各ブリスターに２つ の錠剤を入れたブリスター包装の錠剤を提供することにより向上する。本発明は このような方法をすべて包含する。 １０００／１２５ｍｇ単位投与形態はさらに、発泡性であってもよい、咀嚼錠 として提供され、これにより、大きな錠剤全体を丸のみしなければならないとい う問題は、患者が錠剤をかみ砕き、これを飲み込む前により小さな断片に砕くこ とにより克服される。従って、さらに別の態様において、本発明は咀嚼可能で、 所望により発泡性の、１０００／１２５ｍｇアモキシシリンとクラブラン酸塩を 含む錠剤を提供する。 咀嚼錠は、前記の顆粒を、好ましくは最終錠剤の重量に基づいて１０ないし３ ０％、より好ましくは１５ないし２５％で存在する、咀嚼基剤を形成するのに通 常用いられる顆粒外賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトール、デキストロー ス、フルクトース、またはラクトース（単独または組み合わせて）と合すること により調製される。錠剤はさらに、通常の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシ ウム、甘味料、例えばアスパルテームまたはサッカリンナトリウムおよび矯味矯 臭剤および着色料を含んでもよい。患者が投与前に錠剤を少量の水中に分散させ ることを選択できるように、崩壊剤もさらに顆粒外賦形剤として配合してもよい 。適当な崩壊剤は、セルロースベースの製品、例えば極微細セルロース、微結晶 性セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースならびにデンプングリコール 酸ナトリウムおよびＣＬＰＶＰを包含する。崩壊剤は好ましくは最終錠剤の重量 に基づいて５ないし３０％、より好ましくは５ないし１５％で存在する。 好ましくは、咀嚼錠は起泡性対を用いて提供される。２５０／１２５または２ ５０／６２．５ｍｇアモキシシリン／クラブラン酸塩を含む起泡性咀嚼錠処方は すでにＥＰ０３９６３３５Ａ１号（Ｂｅｅｃｈａｍ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ）に記 載されている。適当なこのような起泡性対は当業界で周知であり、典型的には水 との接触により二酸化炭素を生じる固体酸とアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素 塩、例えばクエン酸、クエン酸一ナトリウムまたはクエン酸水素ナトリウムおよ び炭酸（水素）ナトリウムを含む。他の医薬上許容される酸／アルカリまたはア ルカリ土類金属炭酸塩混合物、例えば酒石酸、アジピン酸、フマル酸またはリン ゴ酸および炭酸（水素）ナトリウム、カリウムまたはカルシウムまたはグリシン 炭酸ナトリウムもさらに用いることができる。好ましくは、２成分を化学分子等 価ベース中４：３ないし１：３、より好ましくは約２：３（酸性成分：塩基性成 分）で用いる。 好ましい対は、クエン酸／炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸一ナトリウム／ 炭酸水素ナトリウム、特にクエン酸一ナトリウム（５６．０４％w／w）および炭 酸水素ナトリウム（４３．９６％ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、これは、ＷＯ９ ７／０２０１４号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ）に記載されたプロセスにしたがっ て、無水粉末クエン酸一ナトリウムおよび粉末炭酸水素ナトリウムから調製され た顆粒として提供され、ローラー圧縮により圧縮する。適当な等級の無水粉末ク エン酸一ナトリウムは、実質的に（すなわち、約９０％以上）の０ないし５００ ミクロンの範囲内、好ましくは３５５ミクロン、より好ましくは０ないし２５０ ミクロンの粒子を含む。適当な等級は、Ｒｏｃｈｅ（クエン酸一ナトリウム無水 粉末、最大５％ｗ／ｗ、粒度＞０．２５０ｍｍ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎ ｇｅｌｈｅｉｍ（クエン酸一ナトリウム 無水 Ａｒｔ−Ｎｒ６６１５１１、最 小９０％ｗ／ｗ 粒度＜０．１５０ｍｍ）、Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ（最大 ５％ｗ／ｗ 粒度＞０．３５５ｍｍ）およびＨａａｒｍａｎｎ ＆ Ｒｅｉｍｅ ｒ Ｃｏｒｐ．（最大１％ 粒度＞０．５００ｍｍ）から入手可能である。適当 な等級の粉末炭酸水素ナトリウムは、実質的に（すなわち、約９０％以上）０な いし５００ミクロンの範囲内、好ましくは２７０ミクロン、より好ましくは０な いし１３０ミクロンの粒子を含む。適当な等級の粉末炭酸水素ナトリウムは、Ｓ ｏｌｖａｙから入手可能である。例えば、０ないし１３の等級（粒度、篩別法に よる：＞０．１６ｍｍ最大；１５ｇ／ｋｇ）および超微細（篩別法による粒度： ＞０．１２５ｍｍ最大；２０ｇ／ｋｇ）。 好ましくは、該対は最終錠剤重量の５ないし３０％、より好ましくは５ないし １５％、典型的には約１０％で存在する。 前記の顆粒はさらに、錠剤に加えて、他の医薬処方の調製に用いてもよい。例 えば、これらは例えば小さな子供へ適用するために、使用直前に水中で復元して シロップ処方を形成する適当な単位投与量中易流動性顆粒処方を含むサッシェ製 品として供給してもよい。このような、易流動性顆粒処方は、さらに賦形剤、例 えば甘味料、増粘剤、保存料、例えば安息香酸ナトリウムおよび緩衝剤、例えば クエン酸ナトリウムを含んでもよい。 好ましいサッシェは： 基本的に約９７ｗｔ％で存在するアモキシシリン三水和物と約３ｗｔ％で存在 するＣＬＰＶＰからなるアモキシシリン顆粒； クラブラン酸塩に対して２：１比のアモキシシリン、クラブラン酸カリウムの 約１０ｗｔ％で存在するシリカゲルおよびアモキシシリン三水和物の約３ｗｔ％ で存在するＣＬＰＶＰを含むアモキシシリンとクラブラン酸カリウムの顆粒；お よび シリカゲル(好ましくは５ないし２０％、より好ましくは約１０ないし１５％) 、および矯味矯臭剤（好ましくは２ないし１０％、より好ましくは３ないし８％ ）を含む顆粒外賦形剤 を含む。 このようなサッシェは好ましくは、砂糖でなく人工甘味料としてアスパルテー ムなどを含む「シュガーレス」処方として提供される。好ましくは、このような 処方は、好ましくは１ないし１０％、より好ましくは約１ないし５％アスパルテ ームを含む。 このようなサッシェ処方は、対応する重量のアモキシシリンおよびクラブラン 酸塩を含む既存のサッシェ処方と比較して重量が少なく、従ってより小さな薬袋 中で提供され、包装コストが節約される。 さらに適当な処方は、所望により、もし存在するならば顆粒の０．５重量％未 満の量の顆粒外滑沢剤を含んでもよい、医薬カプセル中に収容されたカプセル処 方を包含する。医薬カプセルは全く通常のカプセルであり、胃の中で溶けてその 内容物を放出する例えばゼラチンでできたものである。 前記サッシェおよびカプセル処方は好ましくは単位投与量のアモキシシリンを 含んでもよく、例えば表示上１２５／３１．２５、２５０／３１．２５、２５０ ／６２．５、５００／１２５、５００／６２．５、８７５／１２５または１００ ０／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸塩を含むサッシェである。 他の適当な処方は、使用前に水性懸濁液中で復元される小児用途の処方を包含 する。このような処方は、さらに顆粒外賦形剤、例えば乾燥剤、例えばシリカゲ ルまたは乾燥マルトデキストリン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロー スナトリウム、シリカゲル、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの 増粘剤、安息香酸ナトリウムなどの保存料、アスパルテーム、アセスルファミン 酸カリウム、およびサッカリンナトリウムなどの甘味料、ステアリン酸マグネシ ウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの潤滑剤、および果物香料など の矯味矯臭剤を含んでもよい。このような処方は、あまり粉っぽくなく、従って 瓶の内部に付着せず、美的特性を向上させる。さらに、好ましい処方はかさが低 いので、より小さな容器中で提供される。処方は、例えば３０ｍｌ中１００／１ ２．５ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｌ中１００／１２．５ｍｇ／ｍｌ、６０ないし８０ｍ ｌ中１２５／３１．２５ｍｇ／５ｍｌおよび６０ないし８０ｍｌ中２５０／６２ ．５ｍｇ／５ｍｌなどの水溶液中で復元される適当量のアモキシシリンおよびク ラブラン酸塩を含むように提供される。 当業者は、前記サッシェ、カプセルおよび小児用処方は、前記の２組の顆粒で なく、例えば４：１、７：１または８：１などの最終比でアモキシシリンおよび クラブラン酸塩を含む単一組の顆粒を用いて、同じ割合の顆粒内および顆粒外賦 形剤を用いて、より都合の良い方法により製造されることは容易に理解できる。 本発明はこのような処方をすべて包含する。 さらに別の態様において、本発明は、前記のようにアモキシシリンとクラブラ ン酸塩をｎ：１、好ましくは２：１、４：１、７：１および８：１の比で含む医 薬処方であって、基本的にアモキシシリンおよびクラブラン酸塩、アモキシシリ ン三水和物の０．５ないし５ｗｔ％、好ましくは１ないし４ｗｔ％、典型的には 約３％で存在するＣＬＰＶＰ（顆粒内崩壊剤として）、クラブラン酸カリウムの ５ないし１５ｗｔ％、典型的には約１０ｗｔ％で存在するシリカゲル（顆粒内希 釈剤／乾燥剤として）を含むものを提供する。 さらに別の態様において、本発明は前記定義の本発明の処方の調製法であって 、アモキシシリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒を、アモキシシリンを含 み、クラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒と、適当な割合でブレンドし、次に さらに加工して、例えば錠剤に圧縮したり、薬袋、ビンまたはカプセル中に充填 して最終的な所望の処方を得るプロセスを提供する。 クラブラン酸塩に対するアモキシシリンの比が異なる一連の異なる処方は、特 定比、例えば２：１のアモキシシリンとクラブラン酸塩を含む共通の中間体顆粒 を用い、次に異なる相対量のアモキシシリンのみを含む顆粒を添加して、異なる 最終比を得ることにより容易に調製できることは容易に理解できる。 さらに、シリカゲルを含む顆粒および極微細セルロースでなく顆粒外賦形剤とし てのシリカゲルの使用により、より少ない異なる種類の賦形剤を含む広範囲の処 方が開発され、これによりさらに製造プロセスの複雑さが軽減される。 好ましくは、アモキシシリンとクラブラン酸塩（もし存在するならば）（医薬 物質）を微粉砕し、篩別して、望ましい粒度範囲を達成する。好ましくは、顆粒 内崩壊剤もさらに微粉砕し、適当な粒度、例えばＣＬＰＶＰの場合、約３０μに 篩別するが、粒度は重要ではないらしい。調製された医薬物質および顆粒内賦形 剤を次に乾燥状態でブレンドし、加圧下に圧縮する。これは通常の乾式圧縮手段 、例えば加圧、圧延、スラッギング押出などにより行い、圧縮プロセスに関して 適当な圧力は、アモキシシリン顆粒に関しては３０−２００ＫＮ、例えば７０− １００、好ましくは８０−９０ｋＮ、アモキシシリン／クラブラン酸塩顆粒に関 しては５０−８０、好ましくは６０−７０ｋＮである。前記顆粒処方は、ローラ ー圧縮により形成するのに特に適している。アモキシシリンとクラブラン酸カリ ウムを含む顆粒を調製するためのローラー圧縮の使用は、ＷＯ９２／１９２２７ 号およびＷＯ９５／２８９２７号（両方ともＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈ ａｍ）に記載されている。 クラブラン酸カリウムは湿度に対して高度に感受性であり、従って本発明の処 方の調製は低湿度の条件下、例えば３０％ＲＨ未満、より好ましくは２０％ＲＨ 未満、理想的には７−１０％ＲＨで行う。 さらに錠剤に加工するために、顆粒を微粉砕し、篩別して、顆粒の適当な大き さのフラクションを得る必要がある。打錠は常法で、例えば通常の打錠機で行う 。任意のさらに先の工程として、錠剤を前記のようにコートしてもよい。 本発明の処方は、細菌感染症、一般的には、例えば１またはそれ以上の特に上 気道感染症、下気道感染症、尿生殖路感染症および皮膚または軟組織感染症を治 療するために提供される。 従って、さらに別の態様において、本発明はアモキシシリンとクラブラン酸塩 を含む第一組の顆粒と、アモキシシリンを含み、クラブラン酸塩を含まない第二 組の顆粒の、細菌感染症の治療用医薬の製造における使用を提供する。 本発明を例示のみのために記載した。ここに、重量および％は、アモキシシリ ン三水和物およびクラブラン酸カリウムの実際の重量および％であって、対応す る遊離酸等価物でない。 以下の実施例において、アモキシシリン三水和物を使用するのが好ましく、こ こに、平衡相対湿度は１０−２０％の範囲にあり、これにより乾燥剤の相対量を 最低レベルまで低減できる。 実施例１−アモキシシリン顆粒 アモキシシリン三水和物を微粉砕し、０．０４または０．０２７インチ（１． ０−０．７ｍｍ）の目の篩を用いて篩別し、１５分間ブレンダー中で分子量がお よそ１００００００であり、密度が１．２２ｍｇ／ｃｍ³である乾燥架橋ポリビ ニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−登録商標） と混合した（混合物は３．４重量％のＣＬＰＶＰを含有）。混合物をローラー縮 機を用いて５０ＫＮの制御圧で圧縮した。圧縮したフレークをミル中で造粒する か、または１ｍｍメッシュを備えた篩を通して造粒して、適当な大きさのフラク ションを得た。 実施例２−アモキシシリン顆粒 アモキシシリン三水和物 ９７．０８７％ ＣＬＰＶＰ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ） ２．９１３ 微粉砕したアモキシシリン三水和物およびクロスポビドン（湿度＜２％、１ｍ ｍ篩で篩別）を別々に秤量し、次に一緒にブレンドするためにブレンダー（アモ キシシリンを最初に）中に導入し、両方の操作を制御されたエリア（ｔ°＝２０ ±１℃、ＲＨ＜３０％）内で行った。得られたブレンドをラベルをつけた容器中 ２つのポリエチレンの袋に移し、続くローラー圧縮のために貯蔵した。 Ｂｅｐｅｘローラー圧縮機にフィーディングホッパー中一定レベルを保ちなが ら、ロードセルを１５ｋＮに設定し、圧縮機をローラー強度８０−９０ｋＮに設 定して、ブレンドを供給した。得られたフレークを１ｍｍの目のスクリーンを備 えたオシレーティンググラニュレーターで検量した。１ｍｍ篩を通過した未圧縮 材料をリサイクルした。顆粒を秤量し、２つのポリエチレンの袋および樽中に集 めた。ローラー圧縮および検量は、制御されたエリア（ｔ°＝２０±１℃、ＲＨ ＜３０％）中で行った。 実施例３−アモキシシリン顆粒 顆粒を９７．１２重量％のアモキシシリン三水和物を顆粒内崩壊剤として２． ８８重量％のデンプングリコール酸ナトリウム〈“Ｐｒｉｍｏｇｅｌ”として） と合わせて含む顆粒を、実施例１と同じ工程を用いて調製した。 実施例４−アモキシシリン／クラブラン酸塩顆粒 アモキシシリンとクラブラン酸塩を２：１の比で含み、以下の組成を含む顆粒 を、実施例１と同じ手順を用いて調製した。 アモキシシリン三水和物 ４６．３％ クラブラン酸カリウム ２４．３ シリカゲル（Ｓｙｌｏｉｄ Ａｌ−１） ２４．３ ＣＬＰＶＰ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）（乾燥） １．３８ クラブラン酸カリウムおよびシリカゲルを１：１ブレンド（クラブラン酸カリ ウムの実際の重量に基づく）として用いる。 実施例５−アモキシシリン／クラブラン酸塩顆粒 アモキシシリンとクラブラン酸塩を２：１の比で含み、実施例４より少ない割 合のシリカゲルを含む、以下の組成を含む顆粒を実施例１と同じ手順を用いて調 製した。 アモキシシリン三水和物 ６３．３％ クラブラン酸カリウム ３１．７ シリカゲル（Ｓｙｌｏｉｄ Ａｌ−１） ３．１ ＣＬＰＶＰ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）（乾燥） １．９ 微粉砕したアモキシシリン、クロスポビドン（湿度＜２％）およびシリカゲル（ １ｍｍで篩別）および最後にアモキシシリン三水和物／クラブラン酸カリウム の１：１ブレンド（１ｍｍで篩別）を連続してブレンダー中に導入し、制御され たエリア（ｔ°＝２０±１℃、ＲＨ＜３０％）中でブレンドした。ブレンドを次 にローラー圧縮前に貯蔵するためにラベルをつけた容器中乾燥剤とともに２つの ポリエチレンの袋中に移した。 Ｂｅｐｅｘローラー圧縮機にフィーディングホッパー中一定レベルを保ちなが ら、ロードセルを１５ｋＮに設定し、圧縮機をローラー強度６０−７０ｋＮに設 定して、ブレンドを供給した。得られたフレークを１ｍｍの目のスクリーンを備 えたオシレーティンググラニュレーターで検量した。１ｍｍ篩を通過した未圧縮 材料をリサイクルした。顆粒を秤量し、２つのポリエチレンの袋および樽中に集 めた。ローラー圧縮および検量は、制御されたエリア（ｔ°＝２０±１℃、ＲＨ ＜３０％）中で行った。 実施例６−軽量化錠剤 ５００ｍｇ／６２．５ｍｇ、５００ｍｇ／１２５ｍｇ、８７５ｍｇ／１２５ｍ ｇまたは１ｇ／１２５ｍｇのアモキシシリン／クラブラン酸塩を含む減量した錠 剤を、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを２：１の比で含む顆粒（実 施例５）をアモキシシリンを含む顆粒（実施例２）と合し、全体の比がそれぞれ ８：１、４：１、７：１または８：１で、細胞外賦形剤、特に顆粒外乾燥剤とし て低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む顆粒を得、全体の組成は以下の通 りである： ¹Syloid AL-1² L-HPC LH-11または等価物³ Aerosil 200または等価物 錠剤の製造は制御されたエリア（ｔ°＝２０±１℃、ＲＨ＜３０％）中で行っ た。０．５ｍｍで篩別したアモキシシリン顆粒；アモキシシリン／クラブラン酸 塩２／１顆粒；シリカゲル、Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１およびコロイド状二酸化ケ イ素をブレンダー中に導入することにより圧縮ミックスを調製した。これらの材 料を一緒にブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｍで篩別）を次 に添加し、続いてさらにブレンドした。このミックスを次に凹楕円パンチを用い て圧縮して、望ましい重量の錠剤を得た。コートしていない錠剤を圧縮工程中５ −１５分ごとにサンプリングし、硬度、厚さ、平均重量、素材の均一性およびも ろさについてチェックした。 コートしていない錠剤コアを次にコーティング懸濁液（水中１５ｗ／ｗ％）で 、適当なコーターで、コアを回転させ、フィルムコーティング懸濁液を理論量の フィルムコートが適用されるまでスプレーしてフィルムコートした（ＷＯ９５／ ２８９２７号、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）。 フィルムコートされた錠剤を適当な密封容器中に貯蔵した。 ５００／１２５ｍｇ錠剤について、錠剤は６３ｍｇの顆粒外賦形剤＋約２１ｍ ｇのコーティングを含む約８１７．９ｍｇの総重量を有する。アモキシシリン三 水和物およびクラブラン酸カリウムは錠剤のコア重量の約８９．６％をしめる。 これは、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムが約６９．３％を 占め、微結晶性セルロースが約２７％を占める１０５０ｍｇのコア重量を有する 既存の５００／１２５ｍｇ錠剤と対照をなす。この量を半分にして、２５０／６ ２．５ｍｇ錠剤を得る。 ８７５／１２５ｍｇにおいて、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カ リウムは錠剤のコア重量の約８９．４３％を占める。これは１４５０ｍｇのコア 重量を有し、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムが約８０％を 占め、微結晶性セルロースが約１５．６％を占める現在一般にある８７５／１２ ５ｍｇ錠剤と対照をなす（ＷＯ９５／２８９２７号、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂ ｅｅｃｈａｍ）。 １ｇ／１２５ｍｇ錠剤において、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸 カリウムは錠剤のコア重量の８９．４１％を占める。この量を半分にして、５０ ０／６２．５ｍｇ錠剤を得る。 実施例７−減量錠剤 ５００／１２５ｍｇ、８７５ｍｇ／１２５ｍｇまたは１ｇ／１２５ｍｇアモキ シシリン／クラブラン酸塩を含む減量錠剤を、アモキシシリンとクラブラン酸カ リウムを２：１の比で含む顆粒（実施例５）をアモキシシリンを含む顆粒（実施 例１）と合して、全体の比がそれぞれ４：１、７：１または８：１であり、顆粒 外賦形剤、特にＣＬＰＶＰを顆粒外崩壊剤として有する顆粒を得ることにより調 製し、従って全組成が以下のようであった： ¹Syloid AL-1 前記錠剤のコアに関する適当な溶媒ベースのコーティングは以下の通りである ： 実施例８−５００ｍｇ／１２５ｍｇおよび１ｇ／１２５ｍｇサッシェ 実施例１および５と同じ手順を用いて顆粒を調製する。顆粒を次に適当な比で 典型的なサッシェ賦形剤とブレンドして、以下のものからなるサッシェ処方を製 造する： ¹Syloid AL-1 ５００／６２．５ｍｇおよび２５０／３１．２５ｍｇを含むサッシェを１ｇ／ １２５ｍｇ処方に基づいて比例した量を用いて調製してもよい。 実施例９−２５０／６２．５、５００／１２５および８７５／１２５ｍｇサッ シェ 実施例１および５と同じ手順を用いて顆粒を合成する。顆粒を次に適当な割合 で典型的なサッシェ賦形剤とブレンドして、以下のものを含むサッシェ処方を調 製する： 250/62.5 500/125 875/125 mg mg mg アモキシシリン三水和物 289.35 573.87mg 1147.4 （アモキシシリンについての86.4%分析に 基づく；アモキシシリン100％250、500 および875mgに相当） クラブラン酸カリウム 75.75 148.93 148.93 （KCAについての82.5%分析に基づく；クラ ブラン酸100％125mgに相当） CLPVP（顆粒内） 8.7 17.4 30.4 シリカゲル¹（顆粒内） 7.6 15.2 15.2 シリカゲル¹（顆粒外） 167.5 335 335 アスパルテーム ６ 12.00 12.00 桃−レモン−イチゴ香料 107 214 214 微結晶性セルロース 213.1 326.2 229.2 ¹Syloid AL-1 実施例１０−１００ｍｇ／１２．５ｍｇ／ｍｌ懸濁液−３０ｍｌ 実施例１および５と同じ手順を用いて顆粒を調製する。顆粒を次に適当な比で 典型的な懸濁剤賦形剤とブレンドして、以下のものからなるサッシェ処方を製造 する： ¹Syloid AL-1 処方を最初の使用直前に３０ｍｌの水溶液にする。同じ処方をさらに６０ｍｌ の水溶液にしてもよい。 実施例１１−発泡性咀嚼錠（１ｇ／１２５ｍｇ） ¹Crospovidone² SyloidA L-1³ Avicel PH112 実施例１２−通常の５００／１２５ｍｇ錠剤 ¹（Primojel/Explotab） 実施例１３−５００／１２５ｍｇ錠剤 アモキシシリン、クラブラン酸塩源（クラブラン酸：アモキシシリンの１：１ ブレンドまたはクラブラン酸と微結晶性セルロースの１：１ブレンド）、大部分 の微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの一部を一緒にブレンド した。このブレンドを次にローラー圧縮し、微粉砕して、顆粒を形成した。これ らの顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、残りの 微結晶性セルロース（総量の約３８．５５）およびステアリン酸マグネシウムと ブレンドし、ブレンドを次に錠剤コアに圧縮した。最終工程において、コアをコ ーティングの水性懸濁液でコートした。 前記実施例１ないし１３の成分の重量および相対比は列挙した数値に変化しう るが、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％以内、好ましくは±２．５％ 以内である。過剰量の活性成分を必要ならば用い、調整する。 前記処方はさらに、前記二組でなく最終比４：１、７：１、または８：１のア モキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む単一組の顆粒を用い、同じ割合の顆粒 内および顆粒外賦形剤を用いて製造できることは容易に理解できる。本発明はこ のような処方のすべてを包含する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年３月１日（１９９９．３．１） 【補正内容】 請求の範囲 １．アモキシシリンとクラブラン酸塩をｎ：１（ここにｎは１ないし１６の数 である）の比で含む医薬処方であって、 アモキシシリンとクラブラン酸塩をｍ：１ないし１：１（ここに、ｍはｎより 小さい数である）の比で含む第一組の顆粒；および アモキシシリンを含むが、クラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒； をアモキシシリンとクラブラン酸塩の全体としての割合がｎ：１となるような 第一および第二組の顆粒の比で含み、錠剤の形態である場合、第一組および第二 組の顆粒を混合して含んでなる医薬処方。 む医薬処方。 ２．第一組の顆粒がアモキシシリンとクラブラン酸塩を１：１または２：１の 比で含む請求項１記載の処方。 ３．ｎが２、４、６、７、８または１４である請求項１または２記載の処方。 ４．アモキシシリンがアモキシシリン三水和物として存在する請求項１ないし ３のいずれか1項に記載の処方。 ５．クラブラン酸塩がクラブラン酸カリウムとして存在する請求項１ないし４ のいずれか1項に記載の処方。 ６．顆粒が顆粒内崩壊剤を含む請求項１ないし５のいずれか1項に記載の処方 。 ７．第一組の顆粒が、本質的に、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、シ リカゲルおよび顆粒内崩壊剤からなる請求項１ないし６のいずれか1項に記載の 処方。 ８．第二組の顆粒が、本質的に、アモキシシリンおよび顆粒内崩壊剤からなる 請求項１ないし６のいずれか1項に記載の処方。 ９．顆粒内崩壊剤が架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンまたはデンプングリコー ル酸ナトリウムである請求項６ないし８のいずれか1項に記載の処方。 １０．さらに低置換ヒドロキシプロピルセルロースである顆粒外賦形剤を含む 請求項１ないし９のいずれか1項に記載の処方。 １１．錠剤、サッシェ、カプセルまたは水性シロップとして復元する散剤の形 態である先行する請求項のいずれか1項に記載の処方。 １２．請求項１に記載のアモキシシリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒 を、アモキシシリンを含むがクラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒とともに含 む錠剤処方であって、全賦形剤の合計重量が錠剤のコートされていないコア重量 の２０％未満である錠剤処方。 １３．本質的に約９７ｗｔ％で存在するアモキシシリン三水和物と約３ｗｔ％ で存在するＣＬＰＶＰとからなるアモキシシリン顆粒と、 クラブラン酸塩に対してアモキシシリンを２：１の比で含み、クラブラン酸カ リウムの約１０ｗｔ％で存在するシリカゲルおよび約３ｗｔ％のＣＬＰＶＰを含 むアモキシシリンとクラブラン酸カリウム顆粒と、 シリカゲル、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはＣＬＰＶＰ、コロイ ド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムを包含する顆粒外賦形剤と を含む請求項１２記載の錠剤処方。 １４．錠剤コアが重量： ５００／６２．５ − ７００−８００ｍｇ； ５００／１２５ｍｇ − ８００ないし９５０ｍｇ； ８７５／１２５ｍｇ − １２５０ないし１３５０ｍｇ；および １０００／１２５ｍｇ − １４００ないし１５５０ｍｇ； を有する請求項１３記載の錠剤処方。 １５．合計錠剤重量（コア＋コーティング）： ５００／６２．５ｍｇ − ８５０ｍｇ未満； ５００／１２５ｍｇ − ９００ｍｇ未満；および １０００／１２５ｍｇ − １５５０ｍｇ未満 を有するアモキシシリン／クラブラン酸塩の錠剤。 １６．錠剤のコア重量（コーティングを除く）の８３ないし９５重量％で存在 するアモキシシリンとクラブラン酸塩錠剤および５ないし１７重量％で存在する 医薬上許容される賦形剤を含む１０００／１２５ｍｇの錠剤処方。 １７．約５００ｍｇのアモキシシリンと６２．５ｍｇのクラブラン酸カリウム および医薬上許容される賦形剤を含む錠剤。 １８．請求項１７において定義した２つの錠剤を各ブリスターに含む錠剤ブリ スター包装。 １９．１０００ｍｇのアモキシシリンと１２５ｍｇのクラブラン酸カリウムの 単位投与量を提供するための請求項１７において定義した２つの錠剤の使用。 ２０．発泡性であってもよい、咀嚼錠であり、約１０００ｍｇのアモキシシリ ンと約１２５ｍｇのクラブラン酸塩を含む錠剤処方。 ２１．発泡性カップルがクエン酸一ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで、 好ましくは顆粒として提供される請求項２０記載の発泡性咀嚼錠。 ２２．先行する請求項のいずれか1項に記載の処方の製法であって、アモキシ シリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒を、アモキシシリンを含むがクラブ ラン酸塩を含まない第二組の顆粒と、適当な比率で他の賦形剤と一緒にブレンド し、必要かつ所望により、さらにそのブレンドを加工処理して、最終の所望の処 方を得ることからなる製法。 ２３．第一および／または第二組の顆粒をローラー圧縮により調製する準備工 程を含む請求項２２記載の方法。 ２４．アモキシシリンとクラブラン酸塩を２：１の比で含む第一組の顆粒およ びアモキシシリンを含むがクラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒の、アモキシ シリンとクラブラン酸塩を２：１より大きな割合で含む医薬処方の製造における 使用。 ２５．アモキシシリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒およびアモキシシ リンを含むがクラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒の、細菌感染症の治療用医 薬の製造における使用。 ２６．アモキシシリンと、クラブラン酸塩＋顆粒内希釈剤がクラブラン酸塩の １：１ないし１：２０重量％の比で存在する先行する請求項のいずれか1項に記 載の顆粒。 ２７．２：１ないし１４：１、例えば２：１、４：１、６：１、７：１、８： １および１４：１から選択される種々の比のアモキシシリンとクラブラン酸塩を 含む一連の医薬処方であって、一定比、例えば１：１または２：１、好ましくは ２：１のアモキシシリンとクラブラン酸塩を有する第一組の顆粒およびアモキシ シリンを含む第二組の顆粒から二組の顆粒を種々の相対的割合で合することによ り調製される医薬処方。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９７０３１０１．７ (32)優先日 平成９年２月14日(1997．2．14) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ ション アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406― 0939、キング・オブ・プルシア、スウェー ドランド・ロード709番 (72)発明者 マンション，ジャッキー・アンドレ・ギュ スターヴ フランス、エフ―53101マイエンヌ・セデ ックス、ブワート・ポスタル２、ゾーヌ・ アンデュストリイェル・ドゥ・ラ・ペイニ エール、スミスクライン・ビーチャム・ラ ボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者 サンロマ・ボルダリョ，ホセ・ルイス スペイン、エ―45007トレド、ポリゴノ・ インドゥストリアル・デ・トレド、スミス クライン・ビーチャム・ソシエダッド・ア ノニマ・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ストーム，ケビン アメリカ合衆国37620テネシー州ブリスト ル、ウィーバー・パイク、ブリストル・イ ンダストリアル・パーク、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アモキシシリンとクラブラン酸塩をｎ：１（ここにｎは１ないし１６の数 である）の比で含む医薬処方であって、 アモキシシリンとクラブラン酸塩をｍ：１ないし１：１（ここに、ｍはｎより 小さい数である）の比で含む第一組の顆粒；および アモキシシリンを含むが、クラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒； をアモキシシリンとクラブラン酸塩の全体としての割合がｎ：１となるような 第一および第二組の顆粒の比で含む医薬処方。 ２．第一組の顆粒がアモキシシリンとクラブラン酸塩を１：１または２：１の 比で含む請求項１記載の処方。 ３．ｎが２、４、６、７、８または１４である請求項１または２記載の処方。 ４．アモキシシリンがアモキシシリン三水和物として存在する請求項１ないし ３のいずれか1項に記載の処方。 ５．クラブラン酸塩がクラブラン酸カリウムとして存在する請求項１ないし４ のいずれか1項に記載の処方。 ６．顆粒が顆粒内崩壊剤を含む請求項１ないし５のいずれか1項に記載の処方 。 ７．第一組の顆粒が、本質的に、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、シ リカゲルおよび顆粒内崩壊剤からなる請求項１ないし６のいずれか1項に記載の 処方。 ８．第二組の顆粒が、本質的に、アモキシシリンおよび顆粒内崩壊剤からなる 請求項１ないし６のいずれか1項に記載の処方。 ９．顆粒内崩壊剤が架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンまたはデンプングリコー ル酸ナトリウムである請求項６ないし８のいずれか1項に記載の処方。 １０．さらに低置換ヒドロキシプロピルセルロースである顆粒外賦形剤を含む 請求項１ないし９のいずれか1項に記載の処方。 １１．錠剤、サッシェ、カプセルまたは水性シロップとして復元する散剤の形 態である先行する請求項のいずれか1項に記載の処方。 １２．請求項１に記載のアモキシシリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒 を、アモキシシリンを含むがクラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒とともに含 む錠剤処方であって、全賦形剤の合計重量が錠剤のコートされていないコア重量 の２０％未満である錠剤処方。 １３．本質的に約９７ｗｔ％で存在するアモキシシリン三水和物と約３ｗｔ％ で存在するＣＬＰＶＰとからなるアモキシシリン顆粒と、 クラブラン酸塩に対してアモキシシリンを２：１比で含み、クラブラン酸カリ ウムの約１０ｗｔ％で存在するシリカゲルおよび約３ｗｔ％のＣＬＰＶＰを含む アモキシシリンとクラブラン酸カリウム顆粒と、 シリカゲル、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはＣＬＰＶＰ、コロイ ド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムを包含する顆粒外賦形剤と を含む請求項１２記載の錠剤処方。 １４．錠剤コアが重量： ５００／６２．５ − ７００−８００ｍｇ； ５００／１２５ｍｇ − ８００ないし９５０ｍｇ； ８７５／１２５ｍｇ − １２５０ないし１３５０ｍｇ；および １０００／１２５ｍｇ − １４００ないし１５５０ｍｇ； を有する請求項１３記載の錠剤処方。 １５．合計錠剤重量（コア＋コーティング）： ５００／６２．５ｍｇ − ８５０ｍｇ未満； ５００／１２５ｍｇ − ９００ｍｇ未満； ８７５／１２５ｍｇ − １４００ｍｇ未満；および １０００／１２５ｍｇ − １５５０ｍｇ未満 を有するアモキシシリン／クラブラン酸塩の錠剤。 １６．錠剤のコア重量（コーティングを除く）の８３ないし９５重量％で存在 するアモキシシリンとクラブラン酸塩錠剤および５ないし１７重量％で存在する 医薬上許容される賦形剤を含む１０００／１２５ｍｇの錠剤処方。 １７．約５００ｍｇのアモキシシリンと６２．５ｍｇのクラブラン酸カリウム および医薬上許容される賦形剤を含む錠剤。 １８．請求項１７において定義した２つの錠剤を各ブリスターに含む錠剤ブリ スター包装。 １９．１０００ｍｇのアモキシシリンと１２５ｍｇのクラブラン酸カリウムの 単位投与量を提供するための請求項１７において定義した２つの錠剤の使用。 ２０．発泡性であってもよい、咀嚼錠であり、約１０００ｍｇのアモキシシリ ンと約１２５ｍｇのクラブラン酸塩を含む錠剤処方。 ２１．発泡性カップルがクエン酸一ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで、 好ましくは顆粒として提供される請求項２０記載の発泡性咀嚼錠。 ２２．先行する請求項のいずれか1項に記載の処方の製法であって、アモキシ シリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒を、アモキシシリンを含みクラブラ ン酸塩を含まない第二組の顆粒と、適当な比率で他の賦形剤と一緒にブレンドし 、必要かつ所望により、さらにそのブレンドを加工処理して、最終の所望の処方 を得ることからなる製法。 ２３．第一および／または第二組の顆粒をローラー圧縮により調製する準備工 程を含む請求項２２記載の方法。 ２４．アモキシシリンとクラブラン酸塩を２：１の比で含む第一組の顆粒およ びアモキシシリンを含むがクラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒の、アモキシ シリンとクラブラン酸塩を２：１より大きな割合で含む医薬処方の製造における 使用。 ２５．アモキシシリンとクラブラン酸塩を含む第一組の顆粒およびアモキシシ リンを含むがクラブラン酸塩を含まない第二組の顆粒の、細菌感染症の治療用医 薬の製造における使用。 ２６．アモキシシリンと、クラブラン酸塩＋顆粒内希釈剤がクラブラン酸塩の １：１ないし１：２０重量％の比で存在する先行する請求項のいずれか1項に記 載の顆粒。 ２７．２：１ないし１４：１、例えば２：１、４：１、６：１、７：１、８： １および１４：１から選択される種々の比のアモキシシリンとクラブラン酸塩を 含む一連の医薬処方であって、一定比、例えば１：１または２：１、好ましくは ２：１のアモキシシリンとクラブラン酸塩を有する第一組の顆粒およびアモキシ シリンを含む第二組の顆粒から二組の顆粒を種々の相対的割合で合することによ り調製される医薬処方。