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Die vorliegende Erfindung betrifft organische Verbindungen, wie hydrophobisierte Teilchen von K-Clavulanat.
Clavulansäure ist ein #-Lactamase-Hemmer, der selbst keine pharmazeutische Wirkung auf- weist, der aber zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, z.B.
Antibiotika, in pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird, um einen rascher Abbau des Wirkstoffes durch Bakterien am gewünschten Wirkungsort zu verhindern oder zu vermindern.
Ein bekannte Handelsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Clavulansäure und als Wirkstoff ein Antibiotikum enthält ist z.B. AUGMENTIN, siehe z. B. Merck Index 12th Edition, Item 2402, z.B. enthaltend Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes und Amoxicillin in der Form eines Trihydrates oder in der Form eines Salzes, z.B. eines Natriumsalze (siehe z. B. Merck Index 12th Edition, Item 617).
Pharmazeutische Anwendungsformen, die die Wirksubstanz und Clavulansäure am Wirkungs- ort rasch freisetzen sollen, schliessen z. B. Lösetabletten, auch dispergierbare Tabletten genannt, und hierin in der Folge mit dem allgemein üblichen englischen Ausdruck, nämlich "Dispersible Tablet(s)" bezeichnet, sowie z.B. Sirupgranulate und daraus hergestellte Sirupe, ein. Vor der Einnahme durch den Patienten werden Dispersible Tablets oder Sirupgranulate im allgemeinen in einer wässrigen Flüssigkeit dispergiert/suspendiert. Clavulansäure ist aber eine Substanz, die in Kontakt mit Wasser schnell abgebaut wird, sodass sich bei Anwendungsformen, wie z. B.
Disper- sible Tablets und Sirupgranulaten bzw. daraus hergestellten Sirupsuspensionen/Sirupdispersionen, das Problem einer zu frühen Anlösung des K-Clavulanats mit dem damit verbundenen, raschen Clavulansäureabbau stellt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Clavulansäure in der Form eines Kalium- salzes (im folgenden "K-Clavulanat" genannt) in eine Form gebracht werden kann, in der K-Clavulanat in Suspensionen/Dispersionen, wie sie bei der Einnahme durch den Patienten vorlie- gen können, vor schneller Anlösung durch wässrige Flüssigkeiten geschützt ist, sodass in solchen Suspensionen/Dispersionen praktisch kein Clavulansäureabbau stattfindet.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung K-Clavulanat zur Verfügung, welches in der Form von Teilchen vorliegt, die mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophoben Fest- stoff, z.B. Magnesiumstearat, überzogen sind.
Die derart überzogenen Teilchen werden im folgenden als hydrophobisierte Teilchen von K-Clavulanat oder auch als "hydrophobisiertes K-Clavulanat" bezeichnet. "Hydrophobisieren", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Teilchen des K-Clavulanats vor schneller Anlösung durch wässrige Flüssigkeiten bei pH Werten, die von jenen an ihrem Wirkungsort verschieden sind, geschützt sind, wodurch der Abbau der Clavulansäure, bevor sie ihren gewünschten Wirkungsort erreicht hat, vermindert oder verhindert werden kann. Gemäss vorliegender Erfindung wurde gefunden, dass Teilchen von K-Clavulanat nicht oder praktisch nicht in wässrigen Flüssigkeiten angelöst werden, die zur Einnahme durch den Patienten zubereitet werden, z.
B. bevor sie ihren Wirkungsort erreicht haben, wenn K-Clavulanat Teilchen mit einem Öl und mit einem hydrophoben Feststoff behandelt werden. Es wurde gefunden, dass Teilchen von K-Clavulanat einerseits nicht oder praktisch nicht in wässrigen Flüssigkeiten angelöst werden bevor sie ihren Wirkungsort erreicht haben und dass K-Clavulanat an ihrem Wirkungsort praktisch unmittelbar freigesetzt wird, wenn die K-Clavulanatteilchen mit einem Öl und mit einem hydrophoben Feststoff überzogen sind.
Paraffin- und Silikonöle sind pharmazeutisch annehmbare Öle. Bevorzugt sind Silikonöle, die als Antischaummittel bekannt sind, z.B. Siloxane, wie Dimethylpolysiloxan. Das Öl kann als sol- ches oder in Mischung mit weiteren Hilfsstoffen vorliegen. Geeignete Hilfsstoffe umfassen z.B.
Fliessmittel, z. B. wie sie in der pharmazeutischen Formulierungstechnik Verwendung finden, beispielsweise Siliziumdioxyde, z. B. hochdisperses SiO2 wie Aerosile. Hydrophobe Feststoffe schliessen z. B. Magnesiumstearat mit ein.
Das Mengenverhältnis K-Clavulanat:Öl:hydrophober Feststoff ist nicht kritisch. Eine Mindest- menge Öl und hydrophober Feststoff, die die Anlösung verhindern, kann in Vorversuchen einfach bestimmt werden. Vorzugsweise werden per Gramm K-Clavulanat 0. 05 bis 0. 3 g Öl und 0. 05 bis 0. 3 g hydrophober Feststoff eingesetzt.
Die Herstellung von hydrophobisiertem K-Clavulanat kann durch Mischung von K-Clavulanat mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophobem Feststoff erfolgen. K-Clavulanat kann dabei in einer Teilchenform verwendet werden, in der K-Clavulanat durch ein Herstellungsverfah-
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ren anfällt. Bevorzugt wird K-Clavulanat in granulierter Form verwendet. K-Clavulanat in granulier- ter Form wird später in der vorliegenden Anmeldung beschrieben. Die Mischung kann in üblichen Mischem, z. B. Zwangsmischern erfolgen. Bevorzugt wird erst K-Clavulanat mit dem Öl vermischt und die entstandene Mischung mit dem hydrophoben Wirkstoff. Es wird eine homogene Mischung erhalten.
Dabei wird hydrophobisiertes K-Clavulanat erhalten, nämlich Teilchen enthaltend K-Clavulanat, z. B. granuliertes K-Clavulanat, ein Paraffin- oder Silikonöl und einen hydrophoben Feststoff, z.B. sind K-Clavulanat-Teilchen, z. B. granulierte K-Calvulanat-Teilchen, mit einer (homogenen) Mischung des Öls und des hydrophoben Feststoffes überzogen. Die Mischung erfolgt vorzugswei- se in einer Art und Weise, bei der die eingesetzten K-Clavulanat Teilchen möglichst nicht zusam- menkleben; passende Mischungsbedingungen können, z. B. in Vorversuchen, leicht ermittelt wer- den.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von K-Clavulanat zur Verfügung, wobei K-Clavulanat in der Form von Teilchen vorliegt, die mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophoben Feststoff, z. B. Magnesiumstearat, überzogen sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dass K-Clavulanat mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophoben Feststoff, z. B. Magnesiumstearat, gemischt wird.
Die hydrophobisierten¯Teilchen,¯die bei-der Mischung erhalten werden, können als solche in pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, verwendet werden.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfü- gung, die K-Clavulanat Teilchen enthält, die mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydro- phoben Feststoff, z. B. Magnesiumstearat, überzogen sind.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von K-Clavulanat oder einer Zusammensetzung enthaltend K-Clavulanat gemäss vorliegender Erfindung zur Herstel- lung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben K-Clavulanat einen aktiven Wirkstoff, z. B. Amoxicillin, enthalten, zur Verfügung.
Bevorzugt stellen solche pharmazeutischen Zusammensetzungen dispergierbare Tabletten oder Sirupgranulate dar.
Es hat sich gezeigt, dass die Clavulansäure in der Form hydrophobisierten K-Clavulanats in wässrigen Flüssigkeiten, z. B. Wasser oder wässrige Anwendungszubereitungen, z. B. Wasser, Suspensionen, Dispersionen, Sirupe, Speichel, praktisch nicht abgebaut werden.
K-Clavulanat, das als Ausgangsmaterial zur Herstellung von hydrophobisiertem K-Clavulanat dient, liegt vorzugsweise in der Form eines Kaliumsalzes in granulierter Form vor. "In granulierter Form" oder "In der Form granulierter Teilchen" wie hierin verwendet, bedeutet, dass K-Clavulanat in der Form von Teilchen, z.B. kristallin, vorliegt, die aus Teilchen, z. B. Kristallen, des K-Clavulanat bestehen, die durch van der Waals Kräfte und elektrostatische Ladungen zusammengehalten werden. Im Unterschied dazu wächst bei der Kristallagglomerierung auf einer Fehlstelle eines Kristalles ein weiterer Kristall an ; die Kristalle sind durch Kristallbindungen miteinander zu Agglo- meraten verbunden. Granulierte Teilchen weisen im allgemeinen eine höhere Dichte auf als Agglomerate.
K-Clavulanat in granulierter Form gemäss vorliegender Erfindung kann Hilfsstoffe, z. B. Cellulo- sen, Stärken, Siliziumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Eudragit oder Sprengmittel enthalten, und enthält vorzugsweise ausschliesslich K-Clavulanat.
K-Clavulanat, z. B. in kristalliner Form, bestehend aus Teilchen, z. B. Kristallen, des K-Clavulanat, die durch van der Waals Kräfte und elektrostatische Ladungen zusammengehalten werden, ist neu und kann, beispielsweise im Mikroskop, von einem Fachmann unzweideutig von bisher bekannten K-Clavulanat-Formen, z. B. nicht granuliertem K-Clavulanat, K-Clavulanat Agglo- meraten, unterschieden werden. Obwohl eine Granulierung vorteilhafte Eigenschaften bei der Verarbeitung von K-Clavulanat in pharmazeutischen Zusammensetzungen mit sich bringen kann, z. B. aufgrund der höheren Dichte gegenüber nicht granuliertem K-Clavulanat, ist es bisher nicht gelungen, K-Clavulanat in granulierter Form herzustellen.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung K-Clavulanat zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass K-Clavulanat in der Form granulierter Teilchen vorliegt, die mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophoben Feststoff, z. B. Magnesiumstearat, überzo-
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gen sind.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung K-Clavulanat gemäss vorliegender Erfindung zur Verfügung, welches in der Form granulierter Teilchen vorliegt, die ausschliesslich K-Clavulanat enthalten.
K-Clavulanat in granulierter Form kann z. B. überraschenderweise durch Feuchtgranulierung von K-Clavulanat, z. B. gemäss, z.B. analog, einer bekannten Feuchtgranulierungsmethode erhal- ten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird - K-Clavulanat mit einer Granulierflüssigkeit zum Erhalt einer Granuliermasse befeuchtet, - gegebenenfalls die erhaltenen Granuliermasse zum Erhalt einer Extrudermasse extrudiert, - gegebenenfalls die erhaltene Extrudermasse durch ein Sieb durchgeführt, z.B. gepresst, - die erhaltene Granuliermasse oder (gesiebte) Extrudermasse getrocknet - gegebenenfalls das erhaltene Granulat zerkleinert.
Diese Schritte können gemäss, z. B. analog, konventionellen Methoden durchgeführt werden.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von K-Clavulanat gemäss vorliegender Erfindung zur Verfügung das dadurch gekennzeichnet ist, dass K-Clavulanat einer Feuchtgranulierung unterworfen wird und das erhaltene Granulat mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophoben Feststoff, z. B. Magnesiumstearat, gemischt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann K-Clavulanat in granulierter Form fol- gendermassen hergestellt werden:
Als Ausgangsmaterial kann K-Clavulanat in trockener Form oder in lösungsmittelfeuchter Form, z. B. in einer Form, wie K-Clavulanat aus einem seiner Herstellverfahren anfällt, bevorzugt in kristal- liner Form, verwendet werden. Bevorzugt wird K-Clavualant in lösungsmittelfeuchter Form einge- setzt, wie K-Clavulanat aus einem Isolierungsschritt, z. B. nach dem Abzentrifugieren des Lösungsmittel, aus einem seiner Herstellungsverfahren erhalten wird. Besonders bevorzugt wird K-Clavulanat in einer lösungsmittelfeuchten Form, wobei das Lösungsmittel n-Butanol oder iso- Butanol mit oder ohne Wasser, bevorzugt n-Butanol mit Wasser, darstellt, eingesetzt. Ein Herstel- lungsverfahren schliesst geeignete, z.B.
(analoge) konventionelle Verfahren zur Herstellung von K-Clavulanat ein. Die Herstellung und Isolierung von Clavulansäure in der Form von K-Clavulanat, z. B. in kristalliner Form, aus n-Butanol und/oder iso-Butanol ist bekannt und z.B. in WO 97/18216 beschrieben. In WO 97/182216 wird u. a beschrieben dass Clavulansäure in n-Butanol und/oder iso-Butanol als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, in K-Clavulanat über- geführt werden kann. Als Ausgangsmaterial kann Clavulansäure als solche oder in der Form eines Salzes, z. B. eines Lithiumsalzes oder eines Aminsalzes, vorzugsweise in der Form eines Aminsal- zes, verwendet werden. Aminsalze schliessen Salze von Clavulansäure, wie in WO 97/182216 geoffenbart, mit ein, z.B.
Salze mit tert.Butylamin, tert.Octylamin (2-Amino-2,4,4-trimethylpentan), N,N'-Diisopropyl-ethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-diaminoethan und 1,3-Bis(dimethylamino)- 2-propanol, bevorzugt tert.Octylamine oder tert.Butylamin. Clavulansäure in der Form eines Salzes mit einem Amin kann z. B. gemäss einer der in WO 97/182216 und der darin zitiertem Literatur geoffenbarten Methoden hergestellt werden, z.B. folgendermassen: - Fermentation eines geeigneten Mikoroorganismus, z.
B. eines Mikroorganismus, der befähigt ist Clavulansäure während der Fermentation herzustellen, wobei eine unreine wässrige Fer- mentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, erhalten wird; - Gegebenenfalls Vorreinigung einer unreinen wässrigen fermentationsbrühe, die Clavulan- säure enthält durch - Entfernen zumindestens eines Teiles der Feststoffe aus der Fermentationsbrühe, und/oder - Extraktion einer unreinen oder vorgereinigten wässrige Fermentationsbrühe, die Clavu- lansäure enthält, mit einem organischen Lösungsmittel, das in Kontakt mit Wasser zwei
Phasen ausbilden kann, wobei die Clavulansäure in dem organischen Lösungsmittel un- ter den Extraktionsbedingungen praktisch nicht oder nur wenig löslich ist ; wobei eine vorgereinigte, wässrige Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält erhal- ten wird;
- gegebenenfalls Konzentration einer vorgereinigten, wässrigen fermentationsbrühe, die
Clavulansäure enthält, - Ansäuern einer unreinen oder vorgereinigten, gegebenenfalls konzentrierten, wässrigen
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Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, z.B. nach beendeter Fermentation oder
Ansäuern einer, während der Fermentation teilweise geernteten, unreinen oder vorgereinig- ten, wässrigen Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, oder - Ansäuern einer wässrigen Lösung von Clavulansäure, wobei eine gegebenenfalls konzentrierte, unreine oder vorgereinigte, angesäuerte wässrige
Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, oder eine angesäuerte, wässrige
Lösung/Suspension von Clavulansäure erhalten wird ;
- Extraktion einer unreinen oder vorgereinigten angesäuerten wässrigen Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, oder einer angesäuerten, wässrigen Lösung/Suspension von Cla- vulansäure, mit einem organischen Lösungsmittel, in dem Clavulansäure unter den Extrakti- onsbedingungen löslich ist, und das in Kontakt mit Wasser zwei Phasen ausbilden kann, wobei eine Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel erhalten wird ; - Zugabe eines Amins, bevorzugt tert.Butylamin, tert.Octylamin, N,N'-Diisopropyl-ethylen- diamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-diaminoethan oder 1,3-Bis(dimethylamino)-2-propanol, beson- ders bevorzugt tert.Octylamine oder tert.Butylamin, zu einer Lösung von Clavulansäure in ei- nem organischen Lösungsmittel wobei Clavulansäure in der Form eines Salzes mit einem
Amin erhalten wird, z. B. in der Form eines Solvates, z.
B. eines Acetonsolvates, z. B. und iso- liert wird.
Eine Überführung von Clavulansäure in der Form eines Aminsalzes in K-Clavulanat kann z.B. bevorzugt folgendermassen erfolgen:
Clavulansäure in der Form eines Aminsalzes wird in n-Butanol und/oder Isobutanol gelöst.
Bevorzugt wird entweder n-Butanol oder iso-Butanol in einer zur Lösung der Clavulansäure ausrei- chenden Menge verwendet. Wasser, z. B. 0. 5 bis 10%, z. B. 1. 0 bis 6% kann in der Lösung vorlie- gen. Die erhaltene Lösung, die gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt wurde wird mit einer Kaliumionenquelle in Kontakt gebracht, wobei die Kaliumionen befähigt sind, mit Clavulansäure K-Clavulanat zu bilden. Solche Kationenquellen sind z. B. in WO 97/18216 beschrieben, beispiels- weise in darin zitierter Literatur, und schliessen z. B. Kaliumsalze einer (C2-8)Carbonsäure, z. B 2-Ethyl-hexancarbonsäure, Kaliumacetat, mit ein. Wenn ein Kaliumacetat verwendet wird, kann zusätzlich Essigsäure bei der Umsetzung des Aminsalzes zum Kaliumsalz zugesetzt werden.
Der Kontakt der Kaliumionenquelle mit der Lösung eines Aminsalzes der Clavulansäure kann gemäss einer der in WO 97/18216, beispielsweise in darin zitierter Literatur, geoffenbarten Metho- den erfolgen und erfolgt z. B. folgendermassen:
Eine Lösung der Kaliumionenquelle in einem Lösungsmittel, bevorzugt in n-Butanol und/oder iso-Butanol, beispielsweise enthaltend Wasser, wird der Lösung des Aminsalzes der Clavulansäu- re, z. B. portionsweise, zugesetzt. Per Mol Clavulansäure(salz) wird zumindest ein Äquivalent der Kaliumionenquelle verwendet, bevorzugt 1. 0 bis (ca. ) 3. 0, z. B. (ca. ) 1. 1 bis 2. 0 Äquivalente.
K-Clavulanat kann aus der Reaktionsmischung ausfallen. Z. B. um die Fällung zu vervollständigen, kann ein weiteres Lösungsmittel, in dem K-Clavulanat schlecht löslich ist (Anti-lösungsmittel) der Mischung zugesetzt werden, und/oder die erhaltene Mischung kann gekühlt werden, z. B. auf Temperaturen von unter 0 C bis (ca.) 10 C, wie (ca.) 0 C bis (ca.) 5 C. K-Clavulanat wird isoliert, z. B. durch Filtration, Zentrifugieren und in fester, lösungsmittelfeuchter Form, z.B. kristallin, erhalten.
Falls K-Clavulanat in trockener Form oder in lösungsmittelfeuchter Form, in der die vorhandene Flüssigkeit für eine Feuchtgranulierung nicht in ausreichender Menge vorhanden ist, verwendet wird, wird K-Clavulanat mit eine Flüssigkeit, z. B. eine Granulierflüssigkeit, wie etwa eine Granulier- flüssigkeit gemäss, z.B. analog, konventionellen Methoden, zum Erhalt einer Granuliermasse, in Kontakt gebracht, z. B. vermischt. Als Granulierflüssigkeit wird bevorzugt Wasser oder ein organi- sches Lösungsmittel, z. B. in Mischung mit Wasser eingesetzt. Besonders bevorzugt wird ein orga- nisches Lösungsmittel in Mischung mit Wasser oder Wasser eingesetzt. Als organisches Lösungsmittel wird bevorzugt ein Alkohol verwendet. Bevorzugte Alkohole schliessen, z. B. Ethanol, n-Butanol, iso-Butanol ein.
Besonders bevorzugt ist eine Mischung aus n-Butanol oder iso-Butanol enthaltend 0. 5 bis 10%, z. B. 1. 0 bis 6% Wasser. Falls K-Clavulanat in einer lösungsmittelfeuchten Form vorliegt, in der die Menge des Lösungsmittel zur Feuchtgranulierung geeignet ist, z. B. nach Filtration oder Abzentrifugieren aus dem K-Clavulanat Herstellungsverfahren, muss keine weitere Flüssigkeit zugesetzt werden. Das vorhandene Restlösungsmittel kann in diesem Fall die Granu-
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lierflüssigkeit vollständig oder teilweise ersetzen.
Durch Vermischung von K-Clavulanat mit der geeigneten Menge Granulierflüssigkeit wird eine Granuliermasse erhalten, die zur Feuchtgranulierung geeignet ist. Die Menge an Granulierflüssig- keit ist nicht kritisch. Zur Feuchtgranulierung wird eine Mindestmenge an Granulierflüssigkeit benötigt, die leicht ermittelt werden kann. Eine, über die Mindestmenge hinausgehende Menge der Granulierflüssigkeit kann verwendet werden, muss aber nicht von Vorteil sein. Bevorzugt enthält eine Granuliermasse K-Clavulanat und 5 bis 25% w/w der Granulierflüssigkeit, bevorzugt 6 bis 20% w/w.
Die erhaltene Granuliermasse wird getrocknet und granuliertes K-Clavulanat wird erhalten, oder die Granuliermasse wird extrudiert. Vorzugsweise wird die Granuliermasse mit Hilfe eines Extruders, z. B. gemäss, z. B. analog, konventionellen Methoden bei geeigneten Extrusionstempera- turen extrudiert. Besonders geeignete Extrusionstemperaturen schliessen Temperaturen von Raumtemperatur und darunter ein, z.B. 0 C bis 10 C.
Dabei wird eine Extrudermasse erhalten, die getrocknet wird, wobei granuliertes K-Clavulanat erhalten wird, oder die Extrudermasse wird durch ein Sieb durchgeführt. Vorzugsweise wird die bei der Extrusion erhaltene Extrudermasse nach dem Ausgang aus dem Extruder durch ein Sieb durchgeführt, z. B. gepresst. Das Sieb soll eine Maschenweite aufweisen, die nicht so fein ist, dass die Extrudermasse zurückstaut, da durch den entstehenden Druck das Sieb zerstört werden kann.
Andererseits wurde gefunden, dass mit einer Erhöung der Maschenweite des Siebes K-Clavulanat in granulierter Form erhalten werden kann, in dem die Verdichtung gering sein kann. Eine bevor- zugte Maschenweite des Siebes beträgt 1.0 bis 4. 0 mm, z. B. 2. 0 bis 3. 0 mm.
Dabei wird eine gesiebte Extrudermasse erhalten, die getrocknet wird, wobei granuliertes K-Clavulanat erhalten wird, oder eine (gesiebte) Extrudermasse kann nach dem Austritt aus dem Sieb zerkleinert werden. Eine Zerkleinerung kann gemäss, z.B. analaog, konventionellen Metho- den, z. B. mit Hilfe von schnellaufender Messer, erfolgen.
Die Granuliermasse oder die Extrusionsmasse, die gegebenenfalls gesiebt und/oder zerkleinert ist, wird einem Trocknungsvorgang ausgesetzt. Die Art der Trocknung kann einen Einfluss auf die Reinheit des granulierten K-Clavulanats, das bei der Trocknung erhalten wird haben, z. B. kann sich Clavulansäure bei hohen Temperaturen zersetzen und Nebenprodukte bilden. Geeignete Trocknungsbedingungen sind bekannt oder durch Vorversuche aufzufinden. Bevorzugt erfolgt eine rasche Vortrocknung der Granuliermasse oder (gesiebten) Extrudermasse und eine schonende Nachtrocknung. Eine Vortrocknung kann durch Zuführung eines Gases, z. B. Luft, mit Temperatu- ren von Raumtemperatur und darüber erfolgen, z. B. bei Temperaturen von 25 C bis 50 C, bevor- zugt bei 25 C bis 40 C.
Die Vortrocknung erfolgt vorzugsweise so lange, bis das Trocknungsgut Temperaturen aufweist, die bei oder unter Raumtemperatur liegen, z.B 25 C und darunter, z.B.
10 C bis 25 C, bevorzugt 15 C bis 25 C. Zur Trocknung können Methoden gemäss, z.B. analog, konventionellen Methoden verwendet werden, z. B. Bandtrocknung, Wirbelschichttrocknung, Vaku- umtrocknung, Trockenluft. Bevorzugt erfolg die Vortrocknung durch Bandtrocknung oder Wirbel- schichttrocknung, besonders bevorzugt Wirbelschichttrocknung und die Nachtrocknung mit Hilfe von Trockenluft.
K-Clavulanat in granulierter Form wird erhalten und kann gegebenenfalls zu einer granulierten Form mit gewünschter Partikelgrösse aufgebrochen werden, z. B. gemäss, z. B. analog, konventio- nellen Methoden, z. B. mit Hilfe eines Siebes, Mühle, Kompaktierung. Erhaltenes K-Clavulanat- Granulat kann zu einer granulierten Form mit gewünschter Korngrössenverteilung aufgebrochen werden. Eine gewünschte Korngrössenverteilung hängt von der gewünschten Weiterverarbeitung ab.
K-Clavulanat in granulierter Form kann, z. B. nach dem Aufbrechen aussergewöhnlich gute Ver- arbeitungseigenschaften aufweisen, z.B.
- hohe Schüttdichten, z. B. 0. 5 bis 0.8 g/ml, wie etwa 0.6 bis 0.7 g/ml, - hohe Abriebfestigkeit.
Hohe Schüttdichten bedeuten normalerweise vorteilhafte hohe Rieselfreudigkeit, hohe Abrieb- festigkeit hohe Stabilität, beides Eigenschaften, die in Verarbeitungsvorgängen bevorzugt werden können. Schüttdichte und Abriebfestigkeit wird dabei nach den Methoden gemessen, die in Phar- macopeiias angegeben sind.
Es wurde weiter gefunden, dass die guten Verarbeitungseigenschaften von K-Clavulanat in
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granulierter Form durch die Hydrophobisierung wie hierin beschrieben, z. B. wenn die Hydrophobi- sierung unter Bedingungen durchgeführt wird, in dem die hydrophobisierten K-Clavulanat Teilchen nicht zusammenkleben, erhalten bleiben können, z. B. können die granulierten, hydrophobisierten K-Clavulanat Teilchen hohe Abriebfestigkeit und hohe Schüttdichte aufweisen.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung K-Clavulanat zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Teilchen des K-Clavulanats gemäss vorliegender Erfindung vorliegen, die eine Schüttdichte von 0. 5 bis 0.8 g/ml aufweisen.
Bei der oben beschriebenen Feuchtgranulierung wird K-Clavulanat erhalten, das ausserge- wöhnliche Verarbeitungseigenschaften aufweist, die die Verarbeitung von K-Clavulanat in und zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, die K-Clavulanat enthalten, erleichtern. Z.B. liegt granu- liertes K-Clavulanat in hoher Dichte vor und kann gut verpresst werden. Dadurch können bei- spielsweise relativ kleine Tabletten mit relativ hohem K-Clavulanat Anteil erhalten werden. Es wurde weiter gefunden, dass granuliertes K-Clavulanat in hervorragender Reinheit erhalten werden kann, z. B. in praktisch derselben Reinheit, in der K-Clavulanat in einem Verfahren gemäss vorlie- gender Erfindung eingesetzt wird, obwohl bekannt ist, dass K-Clavulanat bei der Verarbeitung leicht zu Abbaureaktionen neigt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, z. B. feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die
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z.B. Amoxicillin, und können weiters pharmazeutisch unbedenkliche Exzipientien enthalten. Phar- mazeutische Zusammensetzungen enthaltend pharmazeutisch unbedenkliche Exzipientien können nach einer geeigneten Methode hergestellt werden, z. B. gemäss, z.B. analog, einer konventionel- len Methode, aber unter Verwendung von gegebenenfalls granuliertem, hydrophobisierten K-Clavulanat.
Pharmazeutisch unbedenkliche Exzipientien umfassen einen oder mehrere Hilfsstoffe, z. B.
Hilfsstoffe wie sie aus der Formulierungstechnik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammenset- zungen bekannt sind. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach geeigneten Methoden hergestellt werden, z. B. gemäss, z.B. analog konventionellen Methoden, aber unter Verwendung von, gegebenenfalls granuliertem, hydrophobisiertem K-Clavulanat gemäss vorlie- gender Erfindung.
In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird K-Clavulanat, gegebe- nenfalls in granulierter Form, in der Teilchen der Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalze hydrophobisiert sind, folgendermassen hergestellt a) K-Clavulanat wird aus n-Butanol und/oder iso-Butanol als Lösungsmittel isoliert; - z.B. wobei Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes dadurch erhalten wird, dass ein
Salz der Clavulansäure mit einem Amin zur Herstellung von K-Clavulanat eingesetzt wird, - z.B. wobei K-Clavulanat dadurch erhalten wird, dass ein Salz der Calvulansäure mit einem Amin mit einer geeigneten Kationenquelle, z.
B. einem Kaliumsalz einer (C2-8)Carbonsäure, wie 2-Ethyl-hexancarbonsäure, oder Kaliumacetat, in n-Butanol und/oder iso-Butanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel in Kon- takt gebracht und die erhaltene K-Clavulanat isoliert wird, - z.B. wobei ein Salz der Calvulansäure mit einem Amin dadurch erhalten wird, dass eine
Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel mit einem Amin, bevor- zugt tert.Butylamin, tert.Octylamin, N,N'-Diisopropyl-ethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl- diaminoethan oder 1,3-Bis(dimethylamino)-2-propanol, besonders bevorzugt tert.Octyl- amine oder tert.Butylamin; umgesetzt und Clavulansäure in der Form eines Salzes mit ei- nem Amin erhalten wird, z.
B. und isoliert wird, - z.B. wobei eine Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel dadurch erhalten wird, dass eine unreine oder vorgereinigte, angesäuerte, wässrige Fermentati- onsbrühe der Clavulansäure oder eine angesäuerte, wässrige Lösung von Clavulansäure mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird, - z.B.
wobei eine unreine oder vorgereinigte, angesäuerte, wässrige Fermentationsbrühe der Clavulansäure oder eine angesäuerte, wässrige Lösung von Clavulansäure dadurch erhalten wird, dass eine unreine oder vorgereinigte, wässrige Fermentationsbrühe, die
Clavulansäure enthält, entweder nach beendeter Fermentation angesäuert wird, und/oder dass eine, während der Fermentation teilweise geerntete, unreine oder vorgereinigte,
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wässrige Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, angesäuert wird, oder dass eine wässrige Lösung von Clavulansäure angesäuert wird; - z. B. wobei eine unreine oder vorgereinigte wässrige Fermentationslösung der Clavulan- säure oder eine wässrige Lösung von Clavulansäure vor dem Ansäuern konzentriert wird, - z.
B. wobei eine vorgereinigte, wässrige Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, dadurch erhalten wird, dass Feststoffe aus einer wässrigen Fermentationsbrühe oder aus einer, während der Fermentation teilweise geernteten, wässrigen Fermentationsbrühe, die
Clavulansäure enthält, zumindestens teilweise entfernt werden, - z. B. wobei eine vorgereinigte, wässrige Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, dadurch erhalten wird, dass eine unreine oder vorgereinigte wässrige Fermentationsbrü- he, die Clavulansäure enthält vor dem Ansäuern mit einem organischen Lösungsmittel, das in Kontakt mit Wasser zwei Phasen ausbilden kann, worin Clavulansäure unter den
Extraktionsbedingungen nicht oder nur wenig löslich ist, extrahiert wird, - z.
B. wobei eine unreine wässrige Fermentationsbrühe, die Clavulansäure enthält, durch
Fermentation eines geeigneten Mikroorganismus, z. B. eines Mikroorganismus, der befä- higt ist Clavulansäure während der Fermentation herzustellen, erhalten wird, und b) das in a) erhaltene K-Clavulanat wird, gegebenenfalls nach Feuchtgranulierung, mit einem Öl und einem hydrophoben Feststoff vermischt.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturangaben in Celsius.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
K-Clavulanat: Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes
In den TABELLEN bedeuten - EX: Beispielnummer - TM: Manteltemperatur des Mischers in Celsius - SOLV: Granulierflüssigkeit, die zur Granulierung in der Granuliermasse verwendet wird - %SOLV: Menge der Granulierflüssigkeit in %w/w der gesamten Granuliermasse. Die Pro- zentangaben in Klammer in der Spalte %SOLV bedeuten den Wasseranteil in %v/v in der
Granulierflüssigkeit - DRY: Art der Trocknung, die verwendet wird - DEGR: K-Clavulant-Gehaltsverlust, der nach Granulierung und Trocknung im Vergleich mit dem eingesetzten K-Clavulanat in % gemessen wurde (HPLC) - COL: Verfärbung des K-Clavulant nach Granulierung und Trocknung im Vergleich mit dem eingesetzten K-Clavulanat.
NEIN in der Spalte COL bedeutet keine, JA bedeutet eine Verfär- bung - Tz: Zulufttemperatur im Wirbelschichttrockner in Celsius
TG Temperatur des Trockengutes im Wirbelschichttrockner in Celsius - SD: Schüttdichte in g/ml
N.D. : Mit der verwendeten Messmethode (HPLC) nicht messbar
Beispiele zur Herstellung von Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes in granu- lierter Form
Verfahren 1
K-Clavulanat wird in einem Mischer mit gekühltem Mantel mit der Granulierflüssigkeit gemischt.
Dabei wird K-Clavulanat in Form einer Granuliermasse erhalten und getrocknet.
Trocknung A)a): Behälter mit Siebboden durch Durchleiten von Trockenluft.
Trocknung A)b) : in einem Wirbelschichttrockner bei 30 oder 40 Zulufttempera- tur. Nach Erreichen einer Temperatur des Trockengutes von unter 25 C Nachtrocknung im Behäl- ter mit Siebboden durch Durchleiten von Trockenluft.
Dabei wird K-Clavulanat in granulierter Form erhalten. Das erhaltene Granulat wird mit einem Sieb einer Maschenweite von 1 mm aufgebrochen.
Versuchsergebnisse sind in TABELLE 1 dargestellt.
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TABELLE 1
EMI8.1
<tb> EX <SEP> TM <SEP> SOLV <SEP> %SOLV <SEP> DRY <SEP> DEGR <SEP> COL
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 4 <SEP> H20 <SEP> 7 <SEP> A)a) <SEP> 2. <SEP> 4 <SEP> JA
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 4 <SEP> EtOH <SEP> (50%) <SEP> 11 <SEP> A)b) <SEP> 1.3 <SEP> NEIN
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> n-Butanol <SEP> (4%) <SEP> 20 <SEP> A)b) <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> NEIN
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 3 <SEP> n-Butanol <SEP> (4%) <SEP> 20 <SEP> A)b) <SEP> 0. <SEP> 6 <SEP> NEIN
<tb>
Das gemäss der Beispiele 1 bis 4 erhaltene Granulat besitzt gegenüber dem als Ausgangsmaterial verwendeten K-Clavulanat eine höhere Schüttdichte.
Verfahren 2
K-Clavulanat wird in einem Mischer mit gekühltem Mantel (3 ) mit n-Butanol enthaltend 4% Wasser gemischt. Dabei wird K-Clavulanat in Form einer Granuliermasse erhalten. Die Granuliermasse wird durch einen Extruder (Schneckenextruder) extrudiert.
Die erhaltene Extrudermasse wird getrocknet. Es erfolgt eine Vortrocknung in einem Wirbelschichttrockner bei 30 oder 40 Zulufttemperatur Tz bis zur Erreichung einer Temperatur TG des Trockengutes und eine Nachtrocknung im Behälter mit Siebboden durch Durchleiten von Trockenluft.
Dabei wird K-Clavulanat in granulierter Form erhalten das im Vergleich mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten K-Clavulanat nicht verfärbt ist. Das erhaltene Granulat wird mit einem Sieb einer Maschenweite von 1.0 mm aufgebrochen.
Versuchsergebnisse sind in TABELLE 2 dargestellt.
TABELLE 2
EMI8.2
<tb> EX <SEP> %SOLV <SEP> ÚTZ <SEP> TG <SEP> DEGR <SEP> SD
<tb>
<tb> 5 <SEP> 16 <SEP> 30 <SEP> 21 <SEP> N.D. <SEP> 0. <SEP> 57
<tb>
<tb> 6 <SEP> 17 <SEP> 40 <SEP> 26 <SEP> N. <SEP> D. <SEP> 0.44
<tb>
<tb>
<tb> 7 <SEP> 19 <SEP> 30 <SEP> 22 <SEP> 0.8 <SEP> 0. <SEP> 64
<tb>
Das gemäss der Beispiele 5 bis 7 erhaltene Granulat besitzt gegenüber dem als Ausgangsmaterial verwendeten K-Clavulanat eine höhere Schüttdichte.
Verfahren 3
K-Clavulanat wird in einem Mischer mit gekühltem Mantel (2 ) mit n-Butanol enthaltend 4% Wasser gemischt. Dabei wird K-Clavulanat in Form einer Granuliermasse erhalten. Die Granuliermasse wird durch einen Extruder (Schneckenextruder) extrudiert. Die erhaltene Extrudermasse wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm oder 2. 5 mm gepresst und die erhaltene, gesiebte Extrudermasse wird getrocknet. Es erfolgt eine Vortrocknung in einem Wirbelschichttrockner bei 30 bis zur Erreichung einer Temperatur von 22 des Trockengutes und eine Nachtrocknung im Behälter mit Siebboden durch Durchleiten von Trockenluft.
Dabei wird K-Clavulanat in granulierter Form erhalten das im Vergleich mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten K-Clavulanat nicht verfärbt ist.
Das erhaltene Granulat wird mit einem Sieb einer Maschenweite von a. 0. 8 mm, oder b.
1. 0 mm oder c. 1. 5 mm ; aufgebrochen.K-Clavulanat in granulierter Form mit einer Schüttdichte im Falle von a. von 0.63 g/ml, b. von 0.64 g/ml, und c. von 0.67 g/ml wird erhalten. Das erhaltene Granulat besitzt gegenüber dem als Ausgangsmaterial verwendeten
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K-Clavulanat eine höhere Schüttdichte und einen um 0. 1% verringerten Gehalt an K-Clavulanat.
Beispiel zur Herstellung von Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes in granulier- ter Form, in der Teilchen der Clavulansäure in der Form eines Kaliumsalzes hydrophobisiert sind
148. 6 g K-Clavulanat in granulierter Form wird mit 17. 9 g Dimethylpolysiloxan vorgelegt und in einem Zwangsmischer gemischt. Der erhaltenen Mischung werden 17. 9 g Magnesiumstearat zugegeben und die erhaltene Mischung wird in einem Zwangsmischer gemischt. Es werden Teil- chen von K-Clavulanat in granulierter Form, in der Teilchen des K-Clavulanats hydrophobisiert sind, erhalten, die, abhängig von den Granulierungsbedingungen, eine Schüttdichte von 0. 5 bis
0. 8 g/ml aufweisen. Die hydrophobisierten Clavulansäureteilchen werden in wässrigen Flüssigkei- ten suspendiert. Teilchen aus dieser Suspension werden auf den Abbau von Clavulansäure geprüft.
Dabei wurde praktisch kein Abbau der Clavulansäure festgestellt.
Beispiel zur Herstellung einer dispergierbaren Tablette
Die Mengenangaben beziehen sich auf die Mengen pro Tablette. 148. 6 g K-Clavulanat in gra- ¯nulierter Form wird mit 17,9¯mg Dimethylpolysiloxan und 17.9 mg Magnesiumstearat gemäss obigem Beispiel hydrophobisiert und in einem Freifallmischer mit 1011. 1 mg Amoxicillin in der
From eines Trihydrates in hilfsstoffreier, agglomerierter Form, 1. 8 mg Eisenoxyd, 7. 1 mg Asparta- me, 12. 5 mg Magnesiumstearat, 28. 6 mg Aromen, 28. 6 mg hochdisperses Siliziumdioxid und
171. 6 mg eines vernetzten Homopolymers eines Polyvinylpyrrolidons, (Polyplasdone XL 499)
15 Minuten bei 15 Upm gemischt. Dabei wird eine Mischung erhalten, die zu stabilen Tabletten verpresst wird.
Bei Einbringen in Wasser zerfallen die Tabletten innerhalb kurzer Zeit unter Erhalt einer Sus- pension. Die erhaltene Suspension enthält granuliertes, hydrophobisiertes K-Clavulanat, wobei beim Einbringen der Tablette in Wasser die Tablette dispergiert und hydrophobisiertes
K-Clavulanat aus der Tablette freigesetzt wird. Im hydrophobisierten K-Clavulanat, das in der
Suspension freigesetzt wird, wurde kein Abbau der Clavulansäure festgestellt.
PATENTANSPRÜCHE:
1. K-Clavulanat, dadurch gekennzeichnet, dass K-Clavulanat in der Form von Teilchen vor- liegt, die mit einem Paraffin- oder Silikonöl und einem hydrophoben F.estsoff, z. B. Magne- siumstearat, überzogen sind.