DE3503681A1

DE3503681A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3503681A1
Application number: DE19853503681
Authority: DE
Inventors: Fabio Turin/Torino Carli
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1984-02-08
Filing date: 1985-02-04
Publication date: 1985-08-08
Also published as: BE901665A; GB2153678B; GB2153678A; GB8503034D0; US4639370A; FR2559064B1; IT8519433A0; JPS60181030A; JPH0717496B2; FR2559064A1; IT1221012B; DE3503681C2; GB8403359D0

Description

PATENTANWÄLTE

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München DIPL.-ING. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL- dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

SIEGFRIEDSTRASSE 8OOO MÜNCHEN *O

TELEFON: <089» 335024 + 335025 TELEGRAMME: WIRPATENTE TELEX: 5215679

FC 164 Wd/sh

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. Via C. Imbonati, 24 20159 Milano, Italien

Pharmazeutische Zusammensetzungen

-A-

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Formulierungen, die eine biologisch aktive Substanz oder eine Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, aufweisen.

Die Netzbarkeits- und Lösungseigenschaften einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, wie ein Arzneimittel oder ein Vorarzneimittel, beeinflussen stark deren Bioverfügbarkeit.

In vielen Fällen zeigen sehr aktive Arzneimittel oder Vorarzneimittel z.B. ein schlechtes Absorptionsprcfil zufolge ihrer ungünstigen Lösungscharakteristika. Verminderung ihrer Teilchengröße und Zugabe von Netzmitteln, die weitverbreitet angewendet werden, um diese Probleme zu überwinden, erweisen sich häufig als nicht wirksam genug. Daher wurden viele Anstrengungen unternommen, neue Formulierungen oder neue Technologien zu entwickeln, um bessere Ergebnisse zu erzielen. Erhebliche Aufmerksamkeit haben vor kurzem zwei neue Forschungsreihen basierend auf der Herstellung von "festen Dispersionen" und von "Inkiusionsverbindungen" erlangt. Beim ersteren Versuch wird das Arzneimittel oder Vorarzneimittel im Träger, gewöhnlich einem wasserlöslichen Polymer molekular dispergiert (S. Riegelman, W.L. Chiou 987, 588 4/1976, Canada), während in letzterem das Arzneimittel oder Vorarzneimittel molekulare Komplexe mit wasserlöslichen Cyclodextrinen bildet (J. Szejtli "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982) .

Eine bemerkenswerte Erhöhung der Lösung und Bioverfügbarkeit von schlecht wasserlöslichen Substanzen kann auch nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erzielt werden, bei dem eine biologisch aktive Substanz oder eine Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, in/auf quellbare, wasserunlösliche Polymere geladen wird, indem die Substanz und das

Polymer miteinander gemahlen werden. Insbesondere dann, wenn ein Arzneimittel oder Vorarzneimittel physiko-chemische Eigenschaften besitzt, die für seine in vivo-Äbsorption nicht günstig sind (schlechte Netzbarkeit, schlechte Lösungseigenschäften in wässerigen Medien), verbessert das Mahlen mit quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren diese Eigenschaften und demgemäß dessen Bioverfügbarkeit.

Dies ist einem oder beiden der folgenden Effekte zuzuschreiben, die durch gemeinsames Mahlen erzielt werden:

1. Erhöhung der Netzbarkeit des Arzneimittels oder Vorarzneimittels als Folge der sehr großen Dispergierung desselben in/auf dem Gerüst des stark hydrophilen und quellbaren Polymeren,

2. Zunahme der Löslichkeit, bewirkt durch einen vollständigen oder teilweisen Übergang des ursprünglichen kristallinen Gerüstes des Arzneimittels oder Vorarzneimittels in eine höhere Energiestruktur (niedrigerer Schmelzpunkt) und/oder eine vollständige oder teilweise amorphe Form.

Außer den oben angeführten Vorteilen kann das auf die oberwähnten Polymeren geladene Arzneimittel oder Vorarzneimittel auch andere verbesserte chemisch-physikalische oder technologische Eigenschaften bieten.

Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Beladen eines in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen PoIymeren mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird /vor, welches darin besteht, daß man eine Mischung dieser Substanz mit einem in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymer in einem Gewichtsverhältnis dieser Substanz : Polymer von 1 : 0,1 bis 1 : 100 herstellt und mahlt.

Die vorliegende Erfindung sieht auch ein in Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer vor, welches mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in diese überführt wird, in einem Gewichtsverhältnis der genannten Sub-

stanz : Polymer von 1:0,1 bis 1:100 nach dem Verfahren der Erfindung beladen ist.

Die biologisch aktive Substanz oder die Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, ist vorzugsweise ein Arzneimittel oder ein Vorarzneimittel. Der Zweckmäßigkeit halber werden im folgenden Arzneimittel und Vorarzneimittel kollektiv als "Arzneimittel" bezeichnet, mit bezug auf welche die vorliegende Erfindung mittels der folgenden Beispiele beschrieben wird.

Die grundsätzlichen Vorteile der Systeme Arzneimittel/Polymer, die gemäß vorliegender Erfindung erhalten werden, sind:

1. Eine bemerkenswerte Zunahme der Arzneimittelnetzbarkeit zufolge der hohen Hydrophilität und Quellfähigkeit in Wasser der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren.

2. Ein rasches Quellen und Zersetzen des Systems in Wasser und eine sofortige Dispersion der Arzneimittel. Einige der hydrophilen, quellbaren, wasserunlöslichen Polymere, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, werden tatsächlich als Desintegriermittel für orale feste Dosierungsformen bereits verwendet und auf den Markt gebracht.

3. Das Vermeiden der viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, was mit der Verwendung von wasserlöslichen PoIymeren in Verbindung gebracht werden kann und die Arzneimitteldiffundierung hindern und den Lösungsprozeß verlangsamen kann.

Außerdem bietet das Laden von Arzneimitteln in/auf quellbare wasserunlösliche Polymere durch die Methode des gemeinsamen Mahlens Vorteile gegenüber der Beladungsmethode auf Basis des Quellens des Polymeren in einem das Arzneimittel enthaltenden organischen Lösungsmittel (B.C. Lippold et al., DE-OS 2 634 004).

Die grundsätzlichen Vorteile der Methode des gemeinsamen Mahlens gegenüber der Quellmethode sind:

1. Das Vermeiden aller Probleme mit Toxizität und Entzündbarkeit, die mit der Verwendung von Lösungsmitteln verbunden sind.

2. Die Möglichkeit des Ladens größerer Quantitäten an Arzneimittel in/auf das quellbare Polymer; tatsächlich ist der maximale Anteil an Arzneimittel, der durch die .Lösungsmittalquellmethode geladen werden kann, sowohl durch das Quellvolumen als auch die Löslichkeit des Arzneimittels in diesem Lösungsmittel begrenzt.

3. Beim gleichen Verhältnis Arzneimittel/quellbares Polymer können eine bessere Lösungsrate und auch eine bessere Bioverfügbarkeit durch die gemahlene Mischung im Vergleich mit der lösungsmittelbeladenen Mischung erzielt werden, da die Mahlmethode auch die Oberfläche des resultierenden Produktes vergrößert.

4. Bei einem niedrigen Verhältnis Arzneimittel/quellbares Polymer können eine bessere Lösung und demgemäß auch eine bessere Bioverfügbarkeit durch die gemahlene Mischung im Vergleich mit der lösungsmittelbeladenen Mischung erzielt werden, da die Mahlmethode einen höheren Amorphisierungsgrad erzielen kann.

Diese Erfindung bezieht sich auf das Mahlen einer Mischung eines aktiven Arzneimittels und irgendeines wasserunlöslichen hydrophilen quellbaren Polymeren (oder Kombinationen von zwei oder mehr hievon). Nichtbeschränkende Beispiele derartiger Polymere sind: a) vernetztes Polyvinylpyrrolidon (National Formulary XV, Ergänzung 3, S. 368), im folgenden kurz vernetztes PVP bezeichnet; b) vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose (National Formulary XV, Ergänzung 3, S. 367);c) vernetztes Dextran etc. Die allgemeinen Charakteristika dieser Polymeren sind:

1. Hohe Quellbarkeit in Wasser (von 0,1 bis 100 ml Wasser- -5 volumenaufnahme pro g trockenem Polymer). Diese Eigenschaft ruft ein starkes Quellen und eine effektive Des-

integrierung (in Wasser oder in biologischen Flüssigkeikeiten) des Systems mit einer kräftigen Dispergierung seiner Bestandteile und einer sofortigen Freisetzung der Arzneimittelmoleküle hervor.

2. Rasche Quellgeschwindigkeit in Wasser (z.B. erfährt vernetztes PVP maximale Quellung in weniger als 5 min). Diese Eigenschaft ermöglicht es, daß die obgenannten Effekte des Quellens, Desintegrierens, Dispergierens und· Lösens der Arzneimittel-Moleküle innerhalb eines sehr kurzen Zeitraumes erzielt werden.

3. Wasserunlöslichkeit. Diese Eigenschaft läßt keine möglichen Nebenwirkungen zu, die den Arzneimittel-Lösungsprozeß verlangsamen können, z.B. Aufbauen einer viskosen Schicht rund um das Arzneimittel, und bewirkt die Bildung einer fein dispergierten Suspension, welche eine rasche Magenentleerung an die Absorptionsstelle gewährleistet.

Das Grundverfahren der Mahlmethode einer Mischung eines aktiven Arzneimittels und irgendeines (oder von Kombinationen hievon) quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren, worauf sich die Erfindung bezieht, kann im Detail wie folgt erläutert werden:

eine einfache trockene physikalische Mischung des Arzneimittels und eines der oberwähnten quellbaren unlöslichen Polymeren wird in eine Rotationskugelmühle, in eine Vibrationskugelmühle, in eine automatische Mörsermühle oder eine andere geeignete Zerkleinerungsvorrichtung gegeben und so lange gemahlen, bis vollständige Amorphisierung des kristallinen Arzneimittels erzielt ist.

Die Vollständigkeit des Amorphisierungsprozesses kann durch das Fehlen des Übergangspeaks in bezug auf den Feststoff/ Flüssigkeits-endothermen übergang des kristallinen Arzneimittels im "Differential Scanning Calorimetry Thermogram" des resultierenden Systems Arzneimittel/Polymer überprüft werden (d.h. Fehlen des übergangspeak bedeutet, daß Schmelzenthalpie praktisch Null ist).

Das Mahlen der Mischung Arzneimittel/quellbares Polymer kann auch zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo ein Grad an Amorphisierung (0 bis 100 %) (gemessen durch die Reduktion der Schmelzenthalpie des kristallinen Arzneimittels) erzielt ist, der ausreicht die Lösungsgeschwindigkeit empfindlich zu erhöhen. Andererseits kann das Mahlen der Mischung Arzneimittel-quellbares Polymer zu jedem Zeitpunkt abgebrochen werden, wo die ursprüngliche kristalline Form des Arzneimittels in eine andere energetischere Form überführt ist (diese überführung wird durch das Verschieben des ursprünglichen endothermen Peaks auf niedrigere Temperaturen angezeigt), die zu höherer Lösungsrate und Bioverfügbarkeit führt.

Gewichtsverhältnisse zwischen dem Arzneimittel und dem quellbaren unlöslichen Polymer in der zu mahlenden Mischung können von 1 : 0,1 bis 1 : 100 Gew./Gew. Arzneimittel : Polymer, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 100 Gew./Gew. Arzneimittel : Polymer, variieren. Für jedes Gewichtsverhältnis Arzneimittel : Polymer der Zusammensetzung und für jeden Gesamtanteil Mischung muß die richtige Mahlzeit, die für den gewünschten Amorphisierungsgrad oder die Bildung einer höheren Energieform des Arzneimittels erforderlich ist, geprüft werden; daher kann für jedes System Arzneimittel-Polymer die zweckmäßigste Kombination von Gewichtsverhältnis und Mahlzeit identifiziert werden. Beispiele von Gewichtsverhältnxssen Arzneimittel : quellbarem unlöslichen Polymer und von Mahlzeiten werden später noch angegeben.

Die resultierende gemahlene Mischung des aktiven Arzneimittels und des quellbaren Polymeren kann dann durch ein Sieb gepreßt werden, um mögliche Aggregate zu eliminieren, und anschliessend in jeder beliebigen Mischvorrichtung gemischt werden, um weitere Homogenität zu garantieren. Das resultierende pulverförmige gemahlene System des Arzneimittels und des quellbaren Polymeren kann anschließend dazu verwendet werden, jede gewünschte feste Dosierungsform (z.B. Kapseln, Tabletten etc.) mit oder ohne Zugabe eines der in pharmazeutischen Formulierungen verwendeten üblichen Exzipienten herzustellen.

Jedes aktive Arzneimittel mit schlechten Lösungscharakteristika kann gemäß der in dieser Erfindung beschriebenen Methode des gemeinsamen Mahlens mit dem quellbaren Polymer behandelt werden. Nichtbeschränkende Beispiele von Arzneimitteln sind: schwach lösliche steroide Hormone, wie Progesteron, Hydrocortison, Prednisolon etc.; nicht-steroidale Hormone, wie Dienestrol, Diäthylstilbensteroldipropionat etc.; Antibiotika, wie Chloramphenicol, Chloramphenicolpalmitat, Erythromycin, Griseofulvin, Nystatin etc.; entzündungshemmende Arzneimittel, wie Indomethaein, Indoprofen, Ketoprofen, Flufenaminsäure etc.; sedative Arzneimittel, wie Assphenobarbital, Diazepam etc.; Arzneimittel einer anderen Klasse pharmakologischer Aktivität, die schlechte Lösungseigenschaften aufweisen. Der Anteil des Systems Polymer/ Arzneimittel der vorliegenden Erfindung, der einem Subjekt verabreicht wird, hängt von einer Reihe von Faktoren einschließlich dem verwendeten Arzneimittel, dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und Zustand des Patienten ab.

Die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutern einige Verfahren zum Herstellen der Präparate der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

2 g kristallines Medroxyprogesteronacetat (ein synthetisches Steroid mit antiöstrogener Wirksamkeit in niedrigen Dosen und mit Antikrebswirksamkeit in hohen Dosen) und 6 g vernetztes pvp wurden mit einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende pulverförmige System Medroxyprogesteronacetat/ vernetztes PVP wurde dann auf 260 μπι gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene System Medroxyprogesteronacetat/ vernetztes PVP (1:3 Gew./Gew.) wurde zum Hersteilen von

-Kf-

Tabletten mit folgender Einheitszusammensetzung verwendet:

System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP

(1:3 Gew./Gew.) 200 mg

vernetztes PVP 40 mg,

in welche reines vernetztes PVP nur als Desintegriermittel zugegeben wurde. Die obigen Bestandteile wurden gründlich , mit einem geeigneten Mischer gemischt und mit einer 13 mm-Flachstempel-Tablettenpresse komprimiert.

Beispiel 3:

2 g kristallines Medroxyprogesteronacetat und 6 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 8 h lang gemahlen. Das resultierende System Medroxyprogesteromcetat/vernetztes PVP wurde dann auf einen Bereich von 260 um gesiebt und anschliessend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Medroxyprogesteron/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Beispiel4:

1 g Indoprofen und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende System Indoprofen/vernetztes PVP wurde dann auf 260 um gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Indoprofen/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Beispiel 5:

1 g Griseofulvin und 3 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 3 h gemahlen. Das resultierende System Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 260 um gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Beispiel 6:
lg Griseofulvin und 3 g- vernetztes PVP wurden in einem geeig-

neten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörserraühle gegeben und 6 h gemahlen. Das resultierende System Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 2 60 μη gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Beispiel 7:

1 g Griseofulvin und 10 g vernetztes PVP wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 6 h gemahlen. Das resultierende System Griseofulvin/vernetztes PVP wurde dann auf 2 60 um gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Griseofulvin/vernetztes PVP konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Beispiel 8:

1,25 g Indomethacin und 3,75 g vernetzte Natriumcarboxyzellulose wurden in einem geeigneten Mischer gemischt, anschließend in eine automatische Mörsermühle gegeben und 5 h gemahlen. Das resultierende System Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose wurde dann auf 260 am gesiebt und anschließend mit einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses pulverförmige System Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose konnte dann jeder gewünschten festen Dosierungsform einverleibt werden.

Differential Scanning Calorimetry-Daten

Die D.S.C. (TA 3000, Mettler)-Daten betreffend Präparate, hergestellt durch Mahlen, mit einem Gehalt an Medroxyprogesteronacetat, in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, sind in Tabelle I angegeben. Im Falle der gemahlenen Mischung (1:3 Gew./ Gew.) von MAP und vernetzten* PVP gibt es bei 3 h Mahlen eine etwa 60 %ige Verminderung der Schmelzwärme und Umwandlung des ursprünglichen kristallinen Zustande (205,6° Fp.) in eine höhere Energieform (196° Fp.); nach 8 h Mahlen wird die Schmelzwärmeverminderung auf bis zu mehr als 9 0 % erhöht und die Restkristallinität ist einer sogar noch höheren Ener-

gieform zuzuschreiben (Fp. 162°). Die D.S.C.-Daten, die sich auf das Indoprofen enthaltende Präparat beziehen, in Beispiel 4 beschrieben, sind in Tabelle II gezeigt. Nach 3 h gemeinsamem Mahlen ist praktisch eine vollständige Amorphisierung des ursprünglichen kristallinen Indoprofens erzielt.

In Tabelle III sind die D.S.C.-Daten, die sich auf die gemahlenen Griseofulvinsysteme beziehen, gezeigt. Im Falle der Mischung mit dem vernetzten PVP gibt es für das Gewichtsverhältnis 1:3 nach 3 h Mahlen eine 60 %ige Verminderung der Schmelzwärme, während-es nach 6 h eine 90 %ige Verminderung gibt. Wenn das Gewichtsverhältnis nach 6 h Mahlzeit 1:10 beträgt, gibt es vollständige Amorphisierung.

In Tabelle IV sind die D.S.C.-Daten, die sich auf die gemahlene Indomethacxnmischung beziehen angegeben. Nach 5 h Mahlen zeigte die 1:3 Gew./Gew. Mischung von Indomethacin und vernetz ter Natriumcarboxymethylzellulose eine 85 %ige Verminderung der ursprünglichen Schmelzwärme und die Verschiebung des Schmelzpunktes auf einen niedrigeren Wert.

Löslichkeitsdaten

A. Gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/quellbares Polymer

Die Löslichkeit der gemahlenen Mischung MAP/quellbares Polymer, in Beispiel 1 beschrieben, wurde gemessen, indem ein PuI-verÜberschuß entsprechend 50 mg MAP in Kolben mit 50 ml pH 5,5-Pufferlösung bei 37⁰C gegeben wurde; die Kolben wurden in eine thermostatgeregelte Schüttelvorrichtung gegeben und aliquote Teile von Probenlösungen wurden durch Filtrieren durch eine Millipore-Membran genommen; die Konzentration von MAP im filtrierten aliquoten Anteil wurde sowohl durch Spektrophotometrie (SP8-100, Pye Unicam) nach Verdünnen mit Methanol, λ= 247 nm, als auch durch HPLC (Säule: Spherisorb S30D52, Phasentrennung; mobile Phase: Acetonitril/Wasser 70/30 V/V; Strömungsrate: 1 ml/min; UV-Bestimmung, λ= 242 nm)

nach Verdünnen mit Acetonitril bestimmt.

Die Löslichkeitsdaten der in Beispiel 1 beschriebenen gemahlenen Mischung MAP/vernetztes PVP (1:3 Gew./Gew.) sind in Tabelle V angegeben. Um die einmaligen Eigenschaften der Methode des gemeinsamen Mahlens zu zeigen, sind in Tabelle

V auch die Löslichkeitsdaten von reinem kristallinen MAP, der physikalischen Mischung von MAP und verhetztem PVP und des durch Lösungsmittelquellen hergestellten Systems MAP/vernetztes PVP (4 ml einer 50 mg/ml Methylenchloridlösung von MAP auf 1 g vernetztes PVP) angegeben. Man kann feststellen, daß im Falle der nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten gemahlenen Mischung das zu verschiedenen Zeiten gelöste MAP mehr beträgt als im Falle des reinen MAP oder der physikalischen Mischung von MAP und quellbarem Polymer. Es ist auch interessant festzustellen, daß die erfindungsgemäße Methode des gemeinsamen Mahlens MAP-Konzentrationen hervorruft, die ebenfalls höher sind als die Konzentrationen, die von dem System MAP/quellbares Polymer erbracht werden, das nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde (4 rai einer 50 mg/ml Methylenchloridlösung von MAP auf 1 g vernetztes PVP).

B. Gemahlene Mischung Indoprofen/quellbares Polymer

Die Löslichkeit der in Beispiel 4 beschriebenen gemahlenen Mischung Indoprofen/vernetztes PVP wurde nach dem Verfahren gemessen, das für MAP-Systeme und eine pH 2,0 Pufferlösung angewandt wird; die Indoprofenkonzentrationen wurden durch Spektrophotometrie ( Λ = 280 nm) bestimmt. Wie in Tabelle

VI gezeigt, liefert die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte gemahlene Mischung Indoprofenkonzentrationen, die viel höher sind als von reinem Indoprofen oder der physikaiischen Mischung von Indoprofen und quellbarem Polymer. Weiterhin bewirkt das gemahlene System Indoprofenkonzentrationen, die mindestens so hoch sind,wie sie von dem System hervorgerufen werden, das durch die Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde (2,5 ml einer 100 mg/ml Dimethylformamidlösung von Indoprofen auf 1 g vernetztes PVP), aber mit dem Vorteil, daß ein niedrigeres Verhältnis Polymer : Arzneimittel notwendig ist (3:1 gegenüber 4 : 1).

C. Gemahlene Mischung Griseofulvin/quellbares Polymer

Die Löslichkeit der in den Beispielen 5, 6 und 7 beschriebenen Mischungen Griseofulvin/vernetztes PVP wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren und mit einer pH 7,4 Pufferlösung gemessen; die Griseofulvin-Konzentrationen wurden durch Spektrophotometrie (λ= 294 nm) bestimmt.

Wie in Tabelle VII gezeigt, rufen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten gemahlenen Mischungen Griseofulvinkonzentrationen hervor, die wesentlich höher sind als, bei reinem Griseofulvin oder der physikalischem Mischung von Griseofulvin und vernetztem PVP. Weiterhin sind auch die Löslichkeitsdaten der gemahlenen Mischung höher als die Griseofulvinkonzentrationen, die von dem System bewirkt werden, welches nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellt wurde (4 nil einer 83,3 mg/ml Dimethylformamidlösung von Griseofulvin auf 1 g vernetzes PVP).

D. Gemahlene Mischung Indomethacin/quellbares Polymer

Die Löslichkeit der gemahlenen Mischung Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose, beschrieben in Beispiel 8, wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren und mit einer pH 6,8 Pufferlösung geraessen; die Indomethacinkonzentrationen wurden durch Spektrophotometrie bestimmt ( λ =317 nm).

Wie in Tabelle VIII gezeigt, ruft die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte gemahlene Mischung Indomethacinkonzentrationen hervor, die nicht nur höher sind als bei reinem Indomethacin oder der physikalischen Mischung des Arzneimittels und von vernetzter Natriumcarboxymethylzellulose, sondern auch als das 1:10 Gew./Gew. System, hergestellt nach der Lösungsmitte lque lime thode (1 ml einer 100 mg/ml Acetonlösung von

^O Indomethacin auf 1 g vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose).

Bioverfügbarkeit von gemahlenen Mischungen Arzneimittel/quellbares Polymer

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Um die Fähigkeit der erfindungs'gemäßen Methode des gemeinsamen Mahlens zu beweisen, die "in vivo"-Absorption von schwach löslichen Arzneimitteln zu verbessern, wurde die in den Beispielen 2 bis 6 beschriebene gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP (1:3 Gew./Gew.) (auf orale Weise, Austauschanordnung) hungernden Beagle-Hunden (männlich und weiblich, 9 bis 13 kg Gewicht) verabreicht. Die Tiere wurden 17 h vor der Verabreichung und 4 h nach der Behandlung nicht gefüttert. Zu vorherbestimmten Zeiten wurden 4 ml-Blutproben genommen .10 und in heparinisierte Röhrchen gegeben und bei 3000 UpM 10 min lang zentrifugiert; das abgetrennte Plasma wurde bis zur Analyse gefroren (-2O⁰C) gelagert. Die MAP-Plasmaspiegel wurden durch eine spezifische, genaue und präzise Methode bestimmt, die aus Extrahieren des MAP mit η-Hexan, Reinigen des Extraktes (Teilen mit Acetonitril), hochleistungs-flüssigkeitschromatographische Trennung (Säule: Lichrosorb RP 18 Merck; mobile Phase: Methanol:Wasser 75:25 V/V; Strömungsrate: 1 ml/min; UV-BeStimmung bei Λ. = 242 nm) besteht.

In Tabelle IX sind die MAP-Plasmakonzentrationen betreffend Tabletten der gemahlenen Mischung aus Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP (1:3 Gew./Gew.), in Beispiel 2 beschrieben, angegeben. Es wurden auch Kontrolltabletten verabreicht, die eine physikalische Mischung (1:3 Gew./Gew.) von Medroxyprogesteronacetat und vernetztem PVP, beide 3 h separat gemahlen, enthielten. Es fand eine enorme Erhöhung der Medroxyprogesteronacetatplasmakonzentrationen nach Verabreichung der gemeinsam gemahlenen Mischung, hergestellt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren statt: es wurden Plasmaspiegel erhalten, die wesent lieh höher waren als mit Kontrolltabletten; auch die AUC-Werte (Fläche unter der Kurve Plasmaarzneimittelkonzentration-Zeit) waren merklich höher als im Falle des gemeinsam gemahlenen Systems Medroxyprogesteronacetat/guellbares Polymer. Derartige "in vivo"-Daten zeigen die einmalige Eigenschaft des erfindungsgemäßen Verfahrens des gemeinsamen Mahlens von Arzneimittel/quellbarem Polymer im Vergleich mit dem einfachen Misch en von separat gemahlenem Arzneimittel und quellbarem Polymer.

Bei einer anderen Bioverfügbarkeitsuntersuchung wurden sowohl die gemeinsam gemahlene Mischung Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP von Beispiel 2 als auch ein System Medroxyprogesteronacetat/vernetztes PVP, hergestellt nach der Lösungsmittelquellmethode, an 6 hungernde Beagle-Hunde verabreicht. In diesem Fall waren die Kontrolltabletten kommerzielle Tabletten mit einem Gehalt an 250 mg kristallinem Medroxyprogesteronacetat. Die erhaltenen Arzneimittelplasmakonzentrationen sind in Tabelle X angegeben: es ist ersichtlich, daß beide Systeme, hergestellt nach der Methode des gemeinsamen Mahlens sowie der Lösungsmittelmethode, obwohl in fünfmal niedrigerer Dosis verabreicht, Arzneimittelplasmakonzentrationen hervorrufen, die vergleichbar mit jenen der kommerziellen Tabletten oder sogar noch höher sind. Es ist auch wichtig festzustellen, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren des gemeinsamen Mahlens hergestellte Mischung Arzneimittel/ quellbares Polymer Arzneimittelplasmakonzentrationen sowie auch AUC-Werte hervorruft, die merklich höher sind als beim nach der Lösungsmittelquellmethode hergestellten System Arzneimittel/quellbares Polymer.

Auf Basis sowohl der "in vitro"- als auch der "in vivo"-Daten ist es möglich zu folgern, daß die einmalige Fähigkeit der erfindungsgemäßen Methode des gemeinsamen Mahlens, die Lösung und die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln mit niedriger Löslichkeit zu erhöhen, demonstriert wurde.

TABELLE I

Differential Scanning Calorimetry-Daten von verschiedenen gemahlenen Mischungen Medroxyprogesteronacetat (MAP)/quellbares Polymer

-iT-

System	Fp. ⁰C	Schmelz wärme J/g	% Rest der ursprüngl. Schmelzwärme
reines kristallines MAP	205-206	88,0	100,0
MAP/vernetztes PVP 1:3 Gew./Gew. (Mahlmethode, 3 h) Beispiel 1	195,9	33,1	37,7
MAP/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. {Mahlmethode, 8 h) Beispiel 3	162,3	8,0	9,0

TABELLE II

Differential Scanning Calorimetry-Daten von gemahlenen Mischungen Indoprofen/ quellbares Polymer

System	Fp. ⁰C	Schmelz wärme J/g	% Rest der ursprüngl. Schmelzwärme
reines kristallines Indoprofen	212-215	134,6	100,0
Indoprofen/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (Mahlmethode, 3 h) Beispiel 4	215,6	2,7	2,0

TABELLE III

Differential Scanning Calorimetry-Daten von verschiedenen gemahlenen Mischungen Griseofulvin/quellbares Polymer

System	Fp. ⁰C	Schmelz wärme J /g	% Rest der ursprüngl. Schmelzwärme
reines kristallines Griseofulvin	218,8	119,22	100
Griseof-ulvin/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (Mahl- methode, 3 h) Beispiel 5	183,4	47,37	39,7
Griseofulvin/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (Mahl- nethode, 6 h) Beispiel 6	178,7	12,3	10,2
Sriseofulvin/vernetztes PVP 1 : 10 Gew./Gew. (Mahl- nethode, 6 h) Beispiel 7	-	0	0

TABELLE IV

Differential Scanning Calorimetry-Daten von gemahlenen Mischungen Indomethacin/ quellbares Polymer

System	Fp. ⁰C	Schmelz wärme J/g	% Rest der ursprüngl. Schmelzwärme
reines kristallines Indomethacin	160,2	110,8	-
Indomethacin/vernetzte Natriumcarboxymethylzellu- lose 1 : 3 Gew./Gew. (Mahlmethode, 5 h) Beispiel 8	150,5	16,1	14,4

TABELLE V

Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Medroxyprogesteronacetat (MAP)/ quellbares Polymer (pH 5,5 Phosphatpufferlösung, 37⁰C)

MAP-System	Zeit	5 min	15 min	1 h	6 h
reines kristallines MAP	40,04	0,32	0,68	1,00
physikalische Mischung 1 : 3 Gew./Gew. MAP/ vernetztes PVP	0,85	1,18	1,34	1,21
MAP/vernetztes PVP 1 : 5 Gew./Gew. (durch CH₂Cl₂- Quellung)	1,00	1,61	1,69	2,04
MAP/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (Mahl- nethode, 3 h) Beispiel 1	2,26	3,08	2,90	5,28

TABELLE VI

Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Indoprofen/quellbares Polymer (pH 2,0 Pufferlösung, 37°C)

System	5 min	Z e i ■	t	1 h	3 h	24 h
reines kristallines Indoprofen	1,6	15 min	4,8		10,3
physikalische Mischung 1 : 3 Gew./Gew. Indopro fen : vernetztes PVP	8,3	3,0	9,6	10,2	11,3
Indoprofen/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (Mahlmethode, 3 h) Beispiel 4	18,0	8,2	18,8	18,6	17,4
Indoprofen/vernetztes PVP 1 : 4 Gew./Gew. (Lösungsmittelquell methode)	19,3	19,3	15,7	14,6	14,8
	16,8

- ps·-

TABELLE VII

Löslichkeitsdaten (meg/ml) von gemahlenen Mischungen Griseofulvin/quellbares Polymer (pH 7,4, Pufferlösung , 37⁰C)

System	5 min	Ν	15 min	e i t	3 h	24 h
reines kristallines Griseofulvin	9,1	11,0	1 h	11,3	14,9
physikalische Mischung 1 : 3 Gew./Gew. Griseofulvin/vernetz- tes PVP	18,9	19,3	10,9	23,9	-
Griseofulvin/vernetz- tes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (Mahlmetho de, 3 h) Beispiel 5	27,7	29,3	21,2	31,3	27,7
Griseofulvin/vernetz- tes PVP 1 : 3 Gew./Gew.(Mahlmethode, 6 h) Beispiel 6	29,8	39,7	30,4	34,2	-
Griseofulvin/vernetz- tes PVP 1 : 10 Gew./Gew.(Mahlmethode, 6 h) Beispiel 7	33,7	33,5	33,8	31,3	28,6
Griseofulvin/vernetz- tes PVP 1 : 3 iGew./Gew. (durch ILösungsmittelquellung)	24,7	24,2	37,4	19,9	19,1
Gr iseofulvin/vernetz- tes PVP 1 : 10 Gew./Gew. (physika lische Mischung)	11,2	11,8	24,0	14,4	-
	15,5

- ar -

TABELLE VIII

Löslichkeitsdaten (mcg/ml) von gemahlenen Mischungen Indomethacin/quellbares Polymer (pH 6,8 Pufferlösung, 37⁰C)

System	Zeit	5 min	15 min	1 h	3 h	24 h
reines kristallines Indomethac in	230,2	358,2	482,1	502,8	502,0
physikalische Mischung 1 : 10 Gew./Gew. Indomethacin/vernetz te Natriumcarboxy- methylzellulose	255,9	347,4	463,4	520,5	536,1
Indomethacin/vernetz te Natriumcarboxy- methylzellulose 1 : 3 Gew./Gew. (Mahlmetho de, 5 h) Beispiel 8	817,8	867,7	773,9	757,0	744,0
Indomethacin/vernetz te Natriumcarboxy- nethylzellulose 1 : 10 Gew./Gew. (Lösungsmittel- quellung)	284,9	337,1	401,1	419,2	408,6

TABELLE

IX

Plasma-MAP-Konzentrationen (ng/ml), bestimmt durch die HPLC-Methode aus Bioverfügbarkeitsuntersuchungen an hungernden Beagle-Hunden (Durschnittswerte und Standardfehler)

Zeit (h)	Präparat	MAP/vernetztes PVP 1 : 3 Gew./Gew. (durch gemeinsames Mahlen) Durchschnitt von 6 Hunden 2 χ 50 mg
1	Kontrolltablette^a (phy sikalische Mischung 1 : 3 Gew./Gew. gemah lenes MAP/gemahlenes vernetztes PVP) Durch schnitt von 5 Hunden 2 χ 50 mq	86,67 (41,81)
2	9,71 (3,91)	95,99 (29,41)
4	13,24 (6,62)	79,58 (44,48)
7	31,19 (14,30)	25,41 (9,10)
AUC^C (0 - 7 h) meg χ h/ml	11,01 (2,80)	467,7 (150,11)
123,57 (35,45)

Kontrolltabletteneinheitszusammensetzung war wie folgt: 200 mg einer physikalischen Mischung 1 : 3 Gew./Gew. MAP/vernetztes PVP, separat 3 h gemahlen, 40 mg vernetztes PVP allein als Desintegriermittel. Jedem Hund wurden zwei Tabletten mit jeweils 50 mg MAP gegeben. Tabletten des Systems MAP/vernetztes PVP wurden wie im Beispiel 2 hergestellt. Jedem Hund wurden zwei Tabletten mit jeweils 50 mg MAP gegeben. Fläche unter der Plasma-MAP-Konzentrations-Zeitkurve

TABELLE X

Plasma-MAP-Konzentrationen (ng/ml), bestimmt durch die HPLC-Methode aus Bioverfügbarkeitsuntersuchungen an hungernden Beagle-Hunden (Durchschnittswerte und Standardfehler bezogen auf 6 Hunde)

Zeit (h)	Präparat	kommerzielle Tablette 1 χ 250 mg	System MAP/yer- netztec PVP^D 1 : 5 Gew./Gew. (Lösungsmittel- quellmethode) 1 χ·5 0 mg	System MAP/ver- netztes PVP^C 1 : 3 Gew./Gew. (gemeinsames Mahlen) 1 χ 5 0 mg
1	12,94 (2,80)	23,48 (5,50)	94,65 (39,56)
2	20,33 (7,49)	41,38 (13,62)	69,21 (19,93)
4	26,73 (18,48)	16,06 (4,87)	34,96 (15,45)
7	9,51 (2,94)	8,52 (2,51)	11,63 (2,73)
AUC^d (0-7 h) meg χ h/ml	124,5 (48,1)	138,50 (32,30)	303,31 (83,52)

Kommerzielle Tabletteneinheitszusammensetzung war wie folgt: 250 mg kristallines MAP; 121,25 mg Lactose; 60,00 mg Maisstärke; 22,50 mg lineares Polyvinylpyrrolidon; 31,25 mg Natriumcarboxymethylstärke; 5 mg Magnesiumstearat.

Tablettenzusammensetzung war wie folgt: 300 mg des SystemSMAP/vernetztes PVP (1 : 5 Gew./Gew.), hergestellt nach der Lösungsmittelquellmethode.

Tabletten wurden wie in Beispiel 2 hergestellt. Fläche unter der Plasma-MAP-Konzentrationszeitkurve.

Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zum Beladen eines in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymeren mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche überführt γ

wird, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung dieser Substanz mit einem in Wasser quellbaren, wasserunlöslichen Polymer in einem Gewichtsverhältnis Substanz : Polymer von 1:0,1 bis 1:100 herstellt und mahlt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Substanzt ein Arzneimittel oder ein Vorarzneimittel ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer vernetztes Polyvinylpyrrolidon od'er vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose ist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zwei oder mehrere in Wasser quellbare, wasserunlösliche Polymere verwendet werden.

5. In Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer, welches mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche umgewandelt wird, in einem Gewichtsverhältnis der genannten Substanz : Polymer von 1:0,1 bis 1:100 nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 beladen ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein in Wasser quellbares, wasserunlösliches Polymer beladen mit einer biologisch aktiven Substanz oder einer Substanz, die in vivo in eine solche überführt wird, aufweist, welches nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt oder in Anspruch 5 beansprucht ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, die auch einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten aufweist.