DE69909128T2 - Einschlusskomplexe von dehydroepiandrosteron und korrespondierende pharmazeutische zusammenstellungen - Google Patents

Einschlusskomplexe von dehydroepiandrosteron und korrespondierende pharmazeutische zusammenstellungen Download PDF

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Description

  • Stand der Technik
  • Es sind Komplexe bekannt, die mit Hilfe von Prozessen gewonnen werden, die den Einschluss von relativ kleinen Molekülen in den in anderen viel größeren Molekülen vorhandenen Kavitäten ermöglichen, welche als Einschlusskomplexe oder Clathrate definiert werden.
  • In diesen Komplexen werden die Komponenten nicht durch chemische Bindungen gehalten sondern aufgrund der Tatsache, dass die Komponente mit kleinerer Größe daran gehindert wird wegen sterischer Ursachen aus den genannten Kavitäten herauszutreten.
  • Die chemische Struktur des eingeschlossenen Moleküls wird nicht verändert, während aber seine chemisch-physikalischen Eigenschaften und seine Bioverfügbarkeit verbessert werden.
  • Andererseits ist bekannt, welcher große Umfang an Forschungsarbeit bereits durchgeführt wurde in Bezug auf den Einsatz von Dehydroepiandrosteron (DHEA), einem Hormon vom hydrophoben Typ, das praktisch unlöslich in Wasser ist.
  • Die bis jetzt gemachten Untersuchungen an diesem Hormon haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt und somit auch zu unterschiedlichen Auffassungen hinsichtlich seines therapeutischen Nutzens.
  • Werden pharmazeutische Formulierungen getestet, die keine gute Freisetzung und keine konstante Verfügbarkeit zeigen, so besteht das Risiko die Zuverlässigkeit der experimentellen Resultate zu gefährden.
  • Darüber hinaus handelt es sich bei einem der Metaboliten bei der Biokonversion von DHEA im Organismus um Testosteron. Und gerade dies stellt einen schweren Nachteil in sofern dar, weil der Anstieg des Testosteronspiegels im Blut bei Männern besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Einführung einer auf DHEA basierenden Therapie erforderlich macht, insbesondere bei älteren Männern aufgrund der unvermeidbaren Rezidive in der Pathogenese bei Formen der Prostatadysplasie.
  • Um dieses Problem zu beseitigen, welches die Möglichkeiten einer Hormonersatztherapie bei Männern im fortgeschrittenen Alter beträchtlich einschränkt, wurden Formulierungen mit mikronisiertem DHEA vorgeschlagen, die offensichtlich in der Lage sind, den Biokonversionsprozess in der Leber (Casson P. R. et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 174: 649, 1996) zu verlangsamen. Eine andere vorgeschlagene Strategie besteht in der Präparation von DHEA zur transdermalen Anwendung, wodurch die direkte Resorption von DHEA in den systemischen Blutstrom ermöglicht wird (WO 94/16709).
  • Allerdings hat keine der bislang getesteten Zusammensetzung befriedigende Ergebnisse erbracht.
  • Darstellung
  • Wie sich nun herausstellte, sind die Probleme mit Hinblick auf den aktuellen Wissenstand gelöst durch Herstellung eines Clathrates von Dehydroepiandrosteron (DHEA) möglicherweise in Form eines Sulfates in einer Matrix aus Cyclodextrin, gekennzeichnet dadurch, dass es ein zweites lösungsvermittelndes Agens enthält, ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Aminosäure, ein Polymer wie beispielsweise Polyethylenglykol 4000, Crospovidon, Cellulose, Carboxymethylcellulose und Stärke und eine Bicarboxylsäure wie beispielsweise Weinsäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure.
  • Das genannte Clathrat wird gemäß bekannter Techniken hergestellt.
  • Diese Techniken beinhalten
    • – Mischung einer DHEA-Lösung mit einer Cyclodextrinlösung und Entfernen des Lösungsmittels mithilfe einer Sprühtrocknung oder Lyophilisation, um das Clathrat zu erhalten;
    • – Mischung einer DHEA-Clathratlösung mit einer Lösung eines zweiten lösungsvermittelnden Agens und Gewinnung des ternären Produktes, welches durch Entfernen des Lösungsmittels entsteht;
    • – Vermahlung von DHEA mit einem Cyclodextrin;
    • – Vermahlung von DHEA mit Cyclodextrin in Anwesenheit von Lösungsmitteldampf oder einem Lösungsmittel in flüssiger Form;
    • – Vermahlung von DHEA-Clathrat mit einem zweiten lösungsvermittelnden Agens, möglicherweise in Anwesenheit von einem Lösungsmitteldampf oder einem Lösungsmittel in flüssiger Form. Das auf diese Weise erhaltene Clathrat zeigt pharmakologisch gesehen neue und überraschende Eigenschaften: die Verabreichung führt unter anderem zu einer erhöhten
  • Konzentration von Clathrat im Blut, ohne dass dies einen Anstieg der Biokonversion zu Testosteron zur Folge hat, wie es ansonsten bei der Einnahme von DHEA auftritt.
  • Darüber hinaus führt das DHEA-Clathrat zu einer verstärkten Umwandlung von DHEA in 17-β-Östradiol.
  • Aufgrund dieser Charakteristika ermöglicht das genannte Clathrat die Herstellung eines Medikamentes für die Hormonersatztherapie zum Einsatz bei älteren Menschen.
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • 1 zeigt die DHEA-Konzentrationen im Blut bestimmt anhand der Methode „Maximum-Delta".
  • 2 zeigt die DHEA-Konzentrationen im Blut bestimmt anhand der Methode „Flächenberechnung unter der Kurve".
  • 3 zeigt die DHEA-Sulfat-Konzentrationen im Blut bestimmt anhand der Methode „Maximum Delta".
  • 4 zeigt die DHEA-Sulfat-Konzentrationen im Blut bestimmt anhand der Methode „Flächenberechnung unter der Kurve".
  • 5 zeigt das molare Verhältnis zwischen DHEA-Sulfat und DHEA im Blut.
  • 6 zeigt die Testosteronkonzentration im Blut.
  • 7 zeigt die Konzentration von 17-β-Östradiol im Blut.
  • 8 zeigt die DSC-Kurve von reinem DHEA.
  • 9 zeigt die DSC-Kurve von Glycin.
  • 10 zeigt die DSC-Kurve von α-Cyclodextrin.
  • 11 zeigt die DSC-Kurve der physikalischen Mischung aus DHEA-Glycin-α-Cyclodextrin.
  • 12 zeigt die DSC-Kurve von Clathrat (c-DHEA), erhalten durch die Kopräzipitation gemäß Beispiel 11.
  • 13 zeigt die DSC-Kurve von Clathrat (GRc-DHEA), erhalten durch Vermahlen gemäß dem Beispiel 8.
  • 14 zeigt das Röntgenspektrum von reinem DHEA.
  • 15 zeigt das Röntgenspektrum von α-Cyclodextrin.
  • 16 zeigt das Röntgenspektrum von Glycin.
  • 17 zeigt das Röntgenspektrum der physikalischen Mischung von DHEA-Glycin-α-Cyclodextrin.
  • 18 zeigt das Röntgenspektrum von Clathrat (c-DHEA), erhalten durch Kopräzipitation gemäß dem Beispiel 11.
  • 19 zeigt das Röntgenspektrum von Clathrat (GRc-DHEA), erhalten durch Vermahlen gemäß dem Beispiel 8.
  • 20 zeigt das IR-Spektrum von reinem DHEA.
  • 21 zeigt das IR-Spektrum von α-Cyclodextrin.
  • 22 zeigt das IR-Spektrum von Glycin.
  • 23 zeigt das IR-Spektrum der physikalischen Mischung von DHEA-Glycin-α-Cyclodextrin.
  • 24 zeigt das IR-Spektrum von Clathrat (c-DHEA), erhalten durch Kopräzipitation gemäß dem Beispiel 11.
  • 25 zeigt das IR-Spektrum von Clathrat (GRc-DHEA), erhalten durch Vermahlen gemäß dem Beispiel 8.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Charakteristika und Vorteile der Einschlusskomplexe oder Clathrate mit Dehydroepiandrosteron (DHEA) oder DHEA-Sulfat gemäß der vorliegenden Erfindung wird im Verlauf der nachfolgenden detaillierten Beschreibung deutlicher werden.
  • Das genannte Clathrat umfasst DHEA, eingeschlossen in Cyclodextrin, ausgesucht unter α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin und einem zweiten lösungsvermittelnden Agens, ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine Aminosäure wie beispielsweise Glycin, Lysin, Serin und Aspartat, ein Polymer wie beispielsweise Polyethylenglykol 4000, Crospovidon, Cellulose, Carboxymethylcellulose, Stärke und eine Bicarboxylsäure wie beispielsweise Weinsäure, Bernsteinsäure oder Glutarsäure. Die genannten Clathrate können durch einen Nass- oder Trockenprozess hergestellt werden oder durch Amalgamierung (Kneten).
  • Bei der Herstellung im Nassprozess werden das DHEA und das Cyclodextrin einzeln in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 45°C bis 50°C aufgelöst. Das bevorzugte Lösungsmittel zur Auflösung von DHEA ist Ethanol, während das bevorzugte Lösungsmittel für Cyclodextrin Wasser ist.
  • Die Cyclodextrinlösung mit einer Temperatur von 45°C bis 50°C wird zur DHEA-Lösung mit gleicher Temperatur hinzugegeben.
  • Die erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur zwischen 50°C und 60°C vakuumerhitzt, um so das Lösungsmittel zu entfernen.
  • Dieses Verfahren wird durchgeführt bis ein Trockenprodukt erhalten wird (Wassergehalt gemäß K. F. < 0,5%) Bei der Herstellung im Trockenprozess werden das DHEA und das Cyclodextrin über eine ausreichende Zeitspanne von mehreren Stunden so vermahlen, dass das Clathrat entsteht.
  • Vorzugsweise wird der Trocknungsprozess wie folgt durchgeführt: Das DHEA und das Cyclodextrin werden in einer Mahlkammer mit einander vermahlen, die mit dem Dampf eines Lösungsmittels gesättigt ist, welches den Wirkstoff auflösen kann oder selbst auf der Oberfläche des Cyclodextrins absorbiert wird.
  • Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol und Isopropanol.
  • Als Mahlmühle wird ein solcher Gerätetyp benutzt, der geeignet ist eine hohe Mahlenergie zu erzeugen. Die Mahlzeit beträgt zwischen 0,5 bis 20 Stunden.
  • Während des Amalgamierungs- oder Durchknetprozesses werden das DHEA und das Cyclodextrin mit einem organischen Lösungsmittel verknetet und die so erhaltene Verbindung wird dann bis zur vollständigen Evaporation des Lösungsmittels vermahlen. Mit dem oben beschriebenen Prozess wird das DHEA-Clathrat in Cyclodextrin hergestellt.
  • Das molare Verhältnis zwischen DHEA und Cyclodextrin beträgt vorzugsweise 1 : 1, allerdings kann das Verhältnis auch zwischen 3 : 1 und 1 : 10 liegen.
  • Das wie oben beschrieben erhaltene Clathrat wird weiter mit einem zweiten lösungsvermittelnden Agens behandelt, um so ein ternäres Produkt mithilfe des Nass- oder Trockenprozesses zu erhalten wie zuvor für das binäre Produkt beschrieben.
  • Der Gewichtsprozentsatz des zweiten lösungsvermittelnden Agens in dem ternären Produkt liegt zwischen 5% und 50% und beträgt vorzugsweise 10%.
  • Die erfindungsgemäßen Clathrate zeigen einen hohen Grad an Amorphisation des DHEA, eine Größe der Restkristalle im Bereich von Nanometern, eine hohe Lösungsgeschwindigkeit und eine hohe Lösungskinetik sowie auch eine hohe Bioverfügbarkeit.
  • Im Einzelnen hat sich in pharmakokinetischen Studien herausgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von DHEA-Clathrat mit α-Cyclodextrin das Zweifache der Bioverfügbarkeit von DHEA allein aufweist.
  • Zusätzlich stellte sich heraus, dass die Biokonversion von DHEA zu Testosteron bei einer Verabreichung von 25 mg an DHEA-Clathrat mit α-Cyclodextrin zusammen mit Glycin als zusätzlichem lösungsvermittelnden Agens bei älteren Männern fast unbedeutend ist.
  • Die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung können daher zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen benutzt werden, die zur Behandlung hormoneller Ungleichgewichte insbesondere bei älteren Menschen geeignet sind.
  • Die genannten Zusammensetzungen beinhalten eine pharmakologisch wirksame Menge der genannten Produkte, gemischt mit Träger- und Verdünnungssubstanzen, welche üblicherweise in der Pharmazietechnik verwendet werden. Vorzugsweise enthalten die genannten Zusammensetzungen einen Anteil der genannten Produkte, die so formuliert sind, dass sie eine rasche Freisetzung von DHEA erlauben und die verbleibende Menge ist so formuliert, dass eine langsame Freisetzung erfolgt.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden eingesetzt:
    • – zur Ersatztherapie in allen Situationen einer globalen Nebennierenrindeninsuffizienz aufgrund einer Primärerkrankung der Nieren (Addison-Krankheit) oder einer Primärerkrankung der dienzephalohypophysealen Strukturen (Tumor bedingte, vaskuläre oder chirurgische Pathogenese), die zu einem sekundären Hypoadrenalismus führt;
    • – zur Ersatztherapie in allen Situationen von partieller Insuffizienz der Nebennierenrinde folgend auf eine längere Behandlung mit Cortison wegen chronischer Erkrankungen mit autoimmuner Ursache;
    • – zur Ersatztherapie in allen Situationen, die häufig im Verlauf des Älterwerdens auftreten, bei denen die merkliche Reduktion der DHEA-Sekretion begleitet ist von klinischen Anzeichen wie Osteopenie, Sarkopenie, Defizienz der kognitiven Leistungen (beeinträchtigte Konzentrationsfähigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistung), affektive Psychosen und Immundefizienz, die zusammen genommen ein klinisches Bild ergeben, das durch den Begriff Adrenopause definiert ist und welches im Allgemeinen mit Altersbeschwerden in Zusammenhang steht;
    • – bei Frauen kann die Behandlung positive Effekte auf Umstände haben, die mit dem Einsetzen der Postmenopause auftreten wie beispielsweise Scheidenatrophie, Libidoverlust und Harninkontinenz;
    • – bei Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz verbessert die Behandlung das Wohlgefühl und den Sexualtrieb und führt ebenso zu weitreichender Besserung des Ausmaßes an Depressionen und Angstzuständen und der physischen Verfassung (z. B. Neigung zu Erschöpfung);
    • – bei Männern mit Hypogonadismus kann die Behandlung zur Wiederherstellung der normalen Sexualfunktionen führen, Knochen- und Muskelschwund verhindern und das Verhältnis von Muskelmasse zu Fettanteil im Körper erhöhen; bei diesen Patienten können auch noch zusätzliche therapeutische Effekte erreicht werden hinsichtlich der kognitiven Funktionen und nicht auf das Sexualleben aber auf das männliche Verhalten bezogene Effekte;
    • – bei beiden Geschlechtern wird eine therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von Erkrankungen des Glucid- und Lipidstoffwechsels erzielt. Daraus folgt, dass DHEA möglicherweise prophylaktische sowie therapeutische Wirksamkeit in Bezug auf Adipositas und vor allem im Hinblick auf atherosklerotische Erkrankungen bieten kann.
  • Auf Grundlage der experimentellen in-vitro-Daten und der epidemiologischen Befunde besteht auch die Möglichkeit zur Annahme der Hypothese, dass DHEA möglicherweise eine günstige Wirkung auf die Entwicklung bei Brustkrebs und Magenkarzinomen hat. Letztendlich ergibt sich ein weiterer dokumentierter biologischer Effekt aufgrund der Fähigkeit, die Sekretion der Tränendrüse zu aktivieren und somit eine therapeutische Rolle bei der Xerophthalmie.
  • Die Therapie sieht die orale Verabreichung einer Dosis von 12,5 mg bis 50 mg/Tag an DHEA in Form von DHEA-Clathrat vor.
  • Zur Veranschaulichung werden die folgenden Beispiele der Zubereitung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung angeführt ebenso die entsprechenden pharmakologischen Experimente dargelegt.
  • Beispiel 1
  • In einen mit einem Rückflusskühler ausgestatteten und vor Licht geschützten Glasreaktor wurden 6 g (0,0208 mol) DHEA und 200 ml 95%iges Ethanol eingeführt und die erhaltene Mischung wurde bis zur vollständigen Auflösung von DHEA bis auf 47 °C erhitzt.
  • Separat wurde eine Lösung von 10 g (0,0102 mol) α-Cyclodextrin in 200 ml destilliertem Wasser hergestellt und diese Lösung auf 47°C erhitzt.
  • Die α-Cyclodextrin-Lösung mit einer Temperatur von 47°C wurde unter Rühren zu der DHEA-Lösung mit der gleichen Temperatur gegeben.
  • Dieses Verfahren wurde langsam durchgeführt, um zu verhindern, dass die Lösung trüb wird.
  • Es wurde eine Lösung erhalten, die praktisch klar oder leicht opaleszent war.
  • Diese Lösung wurde in einen auf 50 bis 60°C vorgeheizten Vakuumreaktor transferiert und auf dieser Temperatur unter Vakuumbedingungen gehalten bis ein trockenes Produkt erhalten wurde (Rest-H2O-Gehalt gemäß K. F. < 0,5%).
  • Das trockene Produkt wurde unter Lichtausschluss durch ein Sieb mit Maschenweite 60 mesh gesiebt. Auf diese Weise wurden 14,8 g Clathrat mit einem molaren Verhältnis von DHEA und α-Cyclodextrin von 2 : 1 erhalten.
  • Mit dem erhaltenen Produkt wurden Löslichkeitstests und Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Analysen durchgeführt.
  • Die Löslichkeitstests in diesem Beispiel und in den folgenden Beispielen wurden durchgeführt, indem eine Menge des Produktes entsprechend 60 mg DHEA in 100 ml bidestilliertem Wasser bei einer Temperatur von 25°C unter Rühren gelöst wurde.
  • Die Bestimmung der Löslichkeit wurde ausgeführt nachdem das Produkt für 24 Stunden in Wasser belassen wurde. Die Löslichkeit wurde festgelegt auf 11,5 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Bei der DSC-Analyse lag der Schmelzpunkt bei 139,8°C beziehungsweise 149,3°C und die Schmelzwärme betrug 158,09 J/g beziehungsweise 10,19 J/g. Somit wurde nachgewiesen, dass ein Teil von DHEA in Form von Clathrat vorliegt und in einem kristallinen Restanteil.
  • Im Vergleich dazu ergaben sich für DHEA eine Schmelztemperatur von 150,9°C und eine Schmelzwärme von 84,2 J/g.
  • Beispiel 2
  • Beispiel 1 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass 3 g (0,0104 mol) DHEA und 10 g (0,0102 mol) α-Cyclodextrin eingesetzt wurden.
  • Ein Clathrat mit einem molekularen Verhältnis von DHEA zu Cyclodextrin von 1 : 1 wurde erhalten.
  • Die Löslichkeit des Produktes in Wasser ergab 11,3 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Bei der Schmelztemperatur ergaben sich 135,2°C beziehungsweise 147,5°C und die Schmelzwärme wurde mit 130,18 J/g beziehungsweise 55,56 J/g angegeben.
  • Beispiel 3
  • Beispiel 1 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass 1,5 g (0,005 mol) DHEA und 10 g (0,0102 mol) α-Cyclodextrin eingesetzt wurden.
  • Es wurde ein Clathrat erhalten mit einem molekularen Verhältnis von DHEA zu α-Cyclodextrin von 1 : 2.
  • Als Löslichkeit des Produktes in Wasser ergab 11,7 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die Schmelztemperatur ergab sich mit 139,0°C beziehungsweise 150,9°C und die Schmelzwärme mit 30,42 J/g beziehungsweise 11,06 J/g.
  • Beispiel 4
  • Eine Mischung bestehend aus 3 g DHEA und 10 g α-Cyclodextrin mit einer Korngröße von unter 60 mesh wurde in die Mahlkammer einer hoch energetischen Kolloidmühle eingebracht.
  • Die Mahlkammer wurde mit Methylenchloriddampf bei Raumtemperatur gesättigt und die Mischung für eine Stunde gemahlen.
  • Das Produkt wurde dann Vakuum behandelt, um das adsorbierte Methylenchlorid zu entfernen und schließlich durch ein 60-mesh-Sieb gesiebt.
  • Das erhaltene Produkt bestehend aus Clathrat mit einem molaren Verhältnis von DHEA zu α-Cyclodextrin von 1 : 1 hatte eine Löslichkeit in Wasser von 13,3 mg DHEA in 100 ml Wasser. Die Schmelztemperatur betrug 149,4°C und die Schmelzwärme lag bei 13,62 J/g und beweist somit, dass das gesamte DHEA in Form von Clathrat vorlag.
  • Beispiele 5 und 6
  • Beispiel 1 wurde wiederholt mit dein Unterschied, dass anstelle von α-Cyclodextrin β-Cyclodextrin (Beispiel 5) und γ-Cyclodextrin (Beispiel 6) eingesetzt wurden.
  • Im Vergleich zu den Clathraten aus Beispiel 1 wurden hiermit Clathrate erhalten mit schlechteren Charakteristika.
  • Beispiel 7
  • In einem mechanischen Mörser wurden 0,3 g DHEA und 1,0 g α-Cyclodextrin gegeben und dann 1 ml Ethanol zugefügt.
  • Die Mischung wurde stark vermahlen bis zur vollständigen Evaporation von Methanol. Es wurde ein Clathrat erhalten mit einem molaren Verhältnis von DHEA zu α-Cyclodextrin von 1 : 1.
  • Die Löslichkeit in Wasser betrug 11,6 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die Schmelztemperatur lag bei 149,9°C und die Schmelzwärme bei 49,03 J/g.
  • Beispiel 8
  • Beispiel 4 wurde wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass 10,0 g des erhaltenen Produktes aus Beispiel 4 in einer Mischung mit 1,25 g Glycinhydrochlorid in die Mahlkammer gegen wurden.
  • Es wurde ein Clathrat erhalten mit Glycin als zusätzlichem lösungsvermittelndem Agens.
  • Die Löslichkeit in Wasser ergab 12, 5 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die DSC-Kurve ist charakteristisch aufgrund einer breiten endothermen Bande von 60 bis 160°C, die die Amorphisation des Produktes demonstriert.
  • Beispiel 9
  • Beispiel 4 wurde wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass 10,0 g des erhaltenen Produktes aus Beispiel 4 mit 1,0 PEG 4000 in die Mahlkammer gegeben wurden.
  • Das erhaltene Produkt hatte eine Löslichkeit in Wasser von 11,0 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die Schmelztemperatur wurde mit 149,8°C und die Schmelzwärme mit 6,61 J/g angegeben.
  • Beispiel 10
  • Beispiel 7 wurde wiederholt mit dem einzigen Unterschied, dass 1,0 g des erhaltenen Produktes aus Beispiel 7 gemischt mit 0,1 g Glycinhydrochlorid in einen Mörser gegeben wurden.
  • Das erhaltene Produkt hatte eine Löslichkeit in Wasser von 11,8 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die Schmelztemperatur wurde mit 149,6°C und die Schmelzwärme mit 32,86 J/g angegeben
  • Beispiel 11
  • Beispiel 1 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass 3 g (0,0104 mol) DHEA und 10 g (0,0102 mol) α-Cyclodextrin eingesetzt wurden und dass 1,6 g Glycinhydrochlorid bei der Herstellung der DHEA-Lösung zugegeben wurden.
  • Es wurde ein Clathrat erhalten mit Glycin als zusätzlichem lösungsvermittelden Agens. Das erhaltene Produkt hatte eine Löslichkeit in Wasser von 11,7 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die Schmelztemperatur wurde mit 140,2°C beziehungsweise 149,6°C und die Schmelzwärme mit 19,9 J/g beziehungsweise 26,9 J/g angegeben.
  • Beispiel 12
  • Beispiel 4 wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass 3 g (0,0104 mol) DHEA und 20 g (0,0204 mol) α-Cyclodextrin eingesetzt wurden.
  • 10 g des erhaltenen Produktes wurden mit 1,0 g Glycinhydrochlorid in die Mahlkammer gegeben.
  • Ein Clathrat mit einem molekularen Verhältnis von DHEA zu α-Cyclodextrin von 1 : 2 mit Glycin als zusätzlichem lösungsvermittelnden Agens wurde erhalten.
  • Die Löslichkeit des genannten Clathrates in Wasser ergab 18,7 mg DHEA in 100 ml Wasser.
  • Die DSC-Kurve ist charakterisiert durch eine breite unregelmäßige endotherme Bande von 60 bis 160°C und zeigt somit die fast vollständige Amorphisation des Systems.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften von Clathrat DHEA-α-Cyclodextrin-Glycin
  • Die Differential-Scarming-Kalorimetrie-Analyse (DSC), die Röntgendiffraktometrie und die Infrarotspektroskopie wurden mit den folgenden Proben durchgeführt:
    • – reines Dehydroepiandrosteron (DHEA)
    • – Glycin (Gly)
    • – α-Cyclodextrin (α-Cd)
    • – einer physikalische Mischung (P. M.) aus drei Komponenten im gleichen Verhältnis wie im Clathrat vorliegend (DHEA: α-Cd in einem äquimolaren Verhältnis in Gegenwart von 12,5% w/w Glycin).
    • – Clathrat DHEA-α-Cd-Glycin (c-DHEA), erhalten durch Präzipitation gemäß Beispiel 11
    • – Clathrat DHEA-α-Cd-Glycin (GRc-DHEA), erhalten durch Mitvermahlen gemäß
  • Beispiel 8
  • A) DSC ANALYSE
  • Benutzt wurde ein Gerät „Mettler TA 4000" mit einer DSC-Zelle.
  • Die DSC-Kurve von reinem DHEA (Abbildung 8-DHEA) zeigt ein für eine reine kristalline wasserfrei Substanz typisches Temperaturprofil, charakterisiert durch die Anwesenheit eines einzigen endothermen Peaks bei 150,9°C mit einer Enthalpieabweichung von 84,2 J/g, die auf das Schmelzen zurückzuführen ist. Bei einer höheren Temperatur ist das Einsetzen eines exothermen Effektes festzustellen, der durch ein Abbauphänomen bedingt sein kann.
  • Die DSC-Kurve der Glycinprobe (9 – Gly) zeigt ein einziges endothermes Phänomen, das auf das Schmelzen zurückzuführen ist mit einem Peak bei 166,3°C, begleitet von einer Enthalpieabweichung von 11,6 J/g.
  • Die DSC-Kurve von α-Cyclodextrin (10 α-Cd) in dem zu betrachtenden Temperaturbereich ist charakterisiert durch eine breite endotherme Bande mit einem stärkeren Peak um 150°C, was auf den Dehydratationsprozess zurückzuführen ist; α-C enthält etwa 10% Kristallisationswasser.
  • Die DSC-Kurve der physikalischen Mischung von DHEA-α-Cyclodextrin-Glycin (11 – P. M.) entspricht den überlappenden Temperaturkurven seiner drei Komponenten und deutet darauf hin, dass es zu keinen Interaktionen zwischen den Komponenten kommt. Die breite endotherme Bande der Dehydratationscharakteristika von α-Cyclodextrin ist deutlich erkennbar, ebenso wie der deutliche endotherme Peak beim Schmelzen von DHEA (Tpeak = 149,5°C) gefolgt von einer Schulter bei etwa 165 °C, was auf das Schmelzen von Glycin zurückgeführt werden kann. Der Enthalpiewert, der sich durch Integration des Schmelzpeaks von DHEA (ΔH = 213,3 J/g) ergibt, ist deutlich größer aufgrund der teilweisen Überlappung des Cyclodextrindehydratationsphänomens.
  • Die DSC-Kurve des durch Präzipitation erhaltenen Clathrates gemäß Beispiel 11 (Abbildung 12-c-DHEA) ist deutlich von derjenigen der entsprechenden physikalischen Mischung (11 – P. M.) zu unterscheiden, was darauf hindeutet, dass eine Interaktion stattgefunden hat. Die Kurve ist charakterisiert durch die Anwesenheit von zwei unterschiedlichen endothermen Peaks bei 140,2°C (ΔH = 19,9 J/g) beziehungsweise 149,6°C (ΔH = 26,9 J/g). Der Peak bei der höheren Temperatur ist sicherlich auf das Schmelzen von DHEA zurückzuführen, das nicht bei der Bildung des Clathrates interagierte; tatsächlich stimmt seine Temperatur exakt mit der für DHEA in der physikalischen Mischung (Tpeak = 149,5°C) beobachteten Temperatur überein, die wiederum zu der Temperatur des reinen DHEA (Tpeak = 150,9°C) passt. Der erste Peak könnte stattdessen auf die Bildung eines neuen Produktes zurückzuführen sein, welches durch die Interaktionen der Komponenten untereinander entstanden ist. Die niedrigen Enthalpiewerte beider endothermen Phänomene weisen auf eine beträchtliche Reduktion der Kristallinität des Systems hin verglichen mit der einfachen physikalischen Mischung.
  • Die DSC-Kurve von Clathrat, welches durch Mitvermahlen gemäß Beispiel 8 (13 – GRc-DHEA) erhalten wurde, unterscheidet sich deutlich von derjenigen der physikalischen Mischung und von derjenigen des Clathrates, welches durch Präzipitation erhalten wurde (c-DHEA) und ist charakterisiert durch eine breite regelmäßige endotherme Bande von 60°C bis 160°C. Das Fehlen eines anderen Peaks deutet darauf hin, dass die Interaktion zwischen den drei Komponenten nach dem Mitvermahlen zu einer fast vollständigen Amorphisation des Systems führte. Es ist zu betonen, dass ein amorpher Status äußerst vorteilhaft ist, da ein festes Produkt in amorphem Zustand immer bessere Lösungscharakteristika besitzt als das entsprechende kristalline Produkt.
  • B) RÖNTGENANALYSE
  • Die Muster der Röntgenstrukturanalyse der verschiedenen Proben wurden mithilfe eines Diffraktometers „Phillips PW 130" (unter Einsatz von Cu KA-Strahlung) aufgezeichnet mit einer Scan-Geschwindigkeit von 1°/min im Bereich von 10–50°20.
  • Das Röntgenspektrum von DHEA (14 – DHEA) ist typisch für ein kristallines Produkt, mit einer flachen Basislinie und zahlreichen Peaks, die die Kristallinität anzeigen, einschließlich besonders starker Peaks bei 17,3; 18,1; 20,6; 21,5; 22,3; 34,5020.
  • Das Röntgenspektrum von α-Cyclodextrin (15 – α-Cd) ist ebenso typisch für ein kristallines Produkt; zahlreiche Peaks, die die Kristallinität anzeigen, werden beobachtet, einschließlich besonders starker Peaks bei 13,8; 16,6; 21; 25,2 ° 20.
  • Das Röntgenspektrum von Glycin (16 – Gly) ist ebenso typisch für ein kristallines Produkt; starke Peaks, die die Kristallinität anzeigen, werden beobachtet bei 16,8; 25,5; 29,5; 34,2; 35,3; 39,5; 42; 46 ° 20.
  • Die Beugungsmuster der physikalischen Mischung von DHEA-α-Cyclodextrin-Glycin (17 – P. M.) zeigen das Überlappen der Spektren von drei Reinsubstanzen; zahlreiche Peaks entsprechend der Kristallinität können beobachtet werden mit einem Winkelwert von 20 ähnlich denjenigen, die sich für die drei Komponenten ergeben haben ohne Verschiebung oder offensichtliche Abweichungen.
  • Das Beugungsmuster des durch Präzipitation erhaltenen Clathrates gemäß Beispiel 11 (18 – c-DHEA) unterscheidet sich deutlich von demjenigen der entsprechenden physikalischen Mischung. Es wird ein Rückgang beobachtet sowohl bei der Intensität als auch bei der Anzahl der Peaks, was auf eine Reduktion der Kristallinität der Probe hinweist. Auch beim Vergleich mit der physikalischen Mischung kann eine Variabilität der relativen Intensität einiger Peaks beobachtet werden mit einer erhöhten Intensität insbesondere bei den Peaks bei 18 und 20,5 ° 20; dieses Phänomen, begleitet durch die Verschiebung einiger Peaks, würde die Bildung einer neuen kristallinen Festphase bestätigen, wie es sich auch bei der DSC-Analyse gezeigt hat.
  • Das Beugungsmuster von Clathrat, welches durch Mitvermahlen gemäß Beispiel 8 (19 – GRc-DHEA) erhalten wurde, unterscheidet sich deutlich von dem Muster der physikalischen Mischung und von dem Muster des Clathrates, welches durch Präzipitation (c-DHEA) erhalten wurde. Ein fast vollständiges Verschwinden der Peaks der Kristallinität kann beobachtet werden und das Auftreten eine breiten wellenförmigen Bande, die typisch für ein kristallines Produkt ist. Die wenigen Restpeaks der Kristallinität scheinen dem Glycin zugeordnet zu sein. Somit bestätigt die Röntgenanalyse die Resultate der DSC-Analyse und zeigt, dass das Produkt amorphisiert ist.
  • C) INFRAROTSPEKTROSKOPIE
  • Die Infrarotspektren wurden in Nujol aufgenommen in einem Bereich von 4000–600 cm–1, unter Benutzung eines Spektrometers von Perkin Elmer „IR-Spectrophotometer Mod. 983".
  • Aufgrund des komplexen Überlappens der Banden der drei Komponenten ist es nicht möglich viele Informationen aus dem Spektrum der physikalischen Mischung von DHEA-α-Cyclodextrin-Glycin zu entnehmen, in welchem aber die Hauptabsorptionsbanden von DHEA sichtbar sind.
  • Beim Vergleich des IR-Spektrums der physikalischen Mischung (23 – P. M.) mit demjenigen von Clathrat, erhalten durch Präzipitation gemäß Beispiel 11 (24 – c-DHEA) kann die fast vollständige Übereinstimmung der Hauptbanden entnommen werden für die keine beachtenswerten Abweichungen beobachtet wurden. Die offensichtlichste Differenz liegt in der erhöhten relativen Intensität der Bande bei 1728 cm–1, die auch beim Clathrat offensichtlich auf 1724 cm–1 abweicht. Im Falle des Spektrums von Clathrat, welches durch Mitvermahlen gemäß Beispiel 8 (25 – GRc-DHEA) erhalten wurde, sind die Unterschiede in Bezug auf das Spektrum der physikalischen Lösung viel deutlicher sichtbar. Abgesehen von einer deutlichen Abnahme der Bande bei 1728 cm–1 (hier Abweichung auf 1731 cm– 1), ist eine deutliche Abweichung der Bande bei 1637 cm–1 zu beobachten, welche eindeutig an Intensität stärker ist und eine Abweichung auf 1598 cm–1 zeigt. Das Auftreten einer Bande bei 1498 cm–1 wird ebenso beobachtet wie die Verlagerung der Bande bei 1303 cm–1 auf eine höhere Frequenz (1335 cm–1).
  • Obwohl die spezielle Interpretation schwierig ist aufgrund der Komplexität des Spektrums des Multikomponentensystems, deuten diese Veränderlichkeiten auf eine starke Interaktion der Komponenten untereinander hin, die nach dem Mahlprozess auftritt.
  • Pharmakologische Experimente
  • A) KINETIK UND METABOLISMUS VON EXOGENEM DHEA
  • Dieser erste Teil des Experimentes wurde zu dem Zweck ausgeführt, die Kinetik und die Prozesse der Sulfokonjugation und Biokonversion von DHEA zu verifizieren, welches an männliche Personen verabreicht wurde. Die genannten Probanden wurden gemäß ihres Alters in zwei Gruppen eingeteilt: eine Gruppe umfasste 7 junge Probanden im Alter von 24 bis 32 Jahren und eine Gruppe 10 ältere Probanden im Alter von 67 bis 86 Jahren. Jedem einzelnen der Probanden wurden 100 mg DHEA oral in einer einzigen Dosis verabreicht. Zum Zeitpunkt 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung wurden die Blutkonzentrationen von DHEA, DHEA-Sulfat, Gesamttestosteron und 17-β-Östradiol bestimmt. Die Evaluierungen wurden durchgeführt unter Verwendung der Parameter von Maximum-Delta (erreichtes Peak-Maximum, von dem die Basiswerte abgezogen wurden) und der Parameter der Fläche unter der Kurve (Triangulationssystem).
  • Die Ergebnisse zeigten, dass:
    • 1 – Der Peak der DHEA-Konzentration im Blut trat nach der Einnahme von exogenem DHEA in beiden Gruppen etwa eine Stunde nach der Einnahme auf. Die Reaktion auf die Einnahme war bei den älteren Testpersonen bedeutend höher.
    • 2 – Der Peak der DHEA-Sulfatkonzentration im Blut trat nach der Einnahme von exogenem DHEA in beiden Gruppen etwa zwei Stunden nach der Einnahme auf. Die Reaktion auf die Einnahme war wieder bei den älteren Testpersonen bedeutend höher.
    • 3 – Das molare Verhältnis von DHEA-Sulfat und DHEA in der Reaktion-auf-Einnahme-Kurve zeigte keine bedeutenden Unterschiede.
    • 4 – Nach Verabreichung von DHEA ergaben sich hinsichtlich des Pofils der Testosteronkonzentration keine wesentlichen Unterschiede bei den jungen Probanden, wenn ein Vergleich angestellt wurde zwischen dem was nach der Einnahme von DHEA und was nach der Einnahme eines Placebos passierte. Dagegen ergab sich eine statistisch bedeutende Differenz bei den älteren Testpersonen (zwei-Weg ANOVA Statikanalyse).
    • 5 – Das gleiche Phänomen zeigt sich für die Blutkonzentration von 17-β-Östradiol. Diese Resultate legen die folgenden Interpretationen nahe:
    • a) Die höhere Bioverfügbarkeit von sowohl DHEA als auch DHEA-Sulfat könnten durch die niedrigeren Blutkonzentrationen dieser Steroide, wie sie in den Grundumständen bei älteren Menschen gefunden werden, induziert sein. Eine zweite Interpretation dieses Phänomens deutet auf eine unterschiedliche metabolische Clearance in beiden Gruppen hin.
    • b) Der Sulfokonjugationsprozess ist, wie sich anhand der Befunde in Bezug auf das molare Verhältnis vermuten lässt, praktisch in beiden Gruppen identisch.
    • c) Die Biokonversion zu Testosteron und 17-β-Östradiol tritt offensichtlich nur bei älteren Personen auf. Es würde sehr wahrscheinlich erscheinen, dass die Basiskonzentration von Testosteron im Blut eine entscheidende Rolle bei der Ausrichtung der peripheren Biokonversion spielt, die umso wichtiger dort ist, wo die Testosteronkonzentration im Blut niedriger ist.
  • B) KINETIK UND METABOLISMUS VON EXOGENEM DEHEA-CLATHRAT
  • Dieser zweite Teil des Experimentes wurde zu dem Zweck durchgeführt, die Effekte bei der Verabreichung von DHEA-Clathrat gemäß der vorliegenden Erfindung mit der Verabreichung von DHEA zu vergleichen.
  • Einer Gruppe von 6 männlichen Testpersonen im Alter von 62 und 93 Jahren (mittleres Alter 82,3; Standardabweichung 11,3; Standardfehler 4,6) wurde nach einem randomisierten Verfahren und im Abstand von 5 Tagen 25 mg DHEA und DHEA in Form von Clathrat wie in Beispiel 4, auf das oben Bezug genommen wird, verabreicht. Die Bestimmung der Blutkonzentrationen von DHEA, DHEA-Sulfat, Gesamttestosteron und 17-β-Östradiol erfolgte mithilfe der unter Punkt A) beschriebenen Methoden. Die erhaltenen Ergebnisse, die in den Diagrammen von 1 bis 7 quantifiziert sind, zeigten, dass:
    • 1 – Die Blutkonzentrationen von DHEA und DHEA-Sulfat waren nach der Verabreichung von DHEA-Clathrat höher als mit DHEA allein.
    • 2 – Das molare Verhältnis von DHEA-Sulfat zu DHEA im Blut war nach der Einnahme von DHEA-Clathrat höher, selbst wenn die Differenz nicht die Grenzen der statistischen Evidenz erreichte.
    • 3 – Die Biokonversion von DHEA zu Testosteron zeigt ein Verhalten, das nach den zwei verschiedenen Verabreichungen doch sehr ähnlich ausfiel, ungeachtet der Tatsache, dass die höhere Bioverfügbarkeit von DHEA-Clathrat zu einer deutlich höheren Blutkonzentration führte.
    • 4 – Die Biokonversion von DHEA zu 17-β-Östradiol war signifikant höher nach der Einnahme von DHEA-Clathrat als nach der Einnahme von DHEA allein. Dieser Befund erlangt beträchtliche Bedeutung vom klinischen Standpunkt aus gesehen, wenn die vom Östrogen ausgeübte Schutzwirkung auf das kardiovaskuläre System in Betracht gezogen wird.
  • Beschreibung der Zahlen, die für das pharmakologische Experminent relevant sind
  • 1 zeigt die Blutkonzentrationen von DHEA, ausgedrückt in ng/ml nach der Verabreichung von DHEA allein (Spalte A) und DHEA-Clathrat (Spalte B).
  • Die Bestimmungen wurden unter Anwendung der Methode „Maximum-Delta" gemacht.
  • 2 zeigt die Blutkonzentrationen von DHEA, ausgedrückt in ng/ml nach der Verabreichung von DHEA allein (Spalte A) und DHEA-Clathrat (Spalte B). Die Bestimmungen wurden unter Anwendung der Methode „Fläche unter der Kurve" gemacht.
  • 3 zeigt die Blutkonzentrationen von DHEA-Sulfat, ausgedrückt in mcg/dl nach der Verabreichung von DHEA allein (Spalte A) und DHEA-Clathrat (Spalte B). Die Bestimmungen wurden unter Anwendung der Methode „Maximum-Delta" gemacht.
  • 4 zeigt die Blutkonzentrationen von DHEA-Sulfat, ausgedrückt in mcg/dl nach der Verabreichung von DHEA allein (Spalte A) und DHEA-Clathrat (Spalte B). Die Bestimmungen wurden unter Anwendung der Methode „Fläche unter der Kurve" gemacht.
  • 5 zeigt das molare Verhältnis von DHEA-Sulfat und DHEA im Blut als eine Funktion der Zeit (Stunden) nach der Verabreichung von DHEA allein (Kurve A) und DHEA-Clathrat (Kurve B).
  • 6 zeigt die Konzentration von Testosteron im Blut, ausgedrückt in ng/dl als eine Funktion der Zeit (Stunden) nach der Verabreichung von DHEA allein (Kurve A) und DHEA-Clathrat (Kurve B).
  • 7 zeigt die Konzentration von 17-β-Östradiol im Blut, ausgedrückt in pg/ml als eine Funktion der Zeit (Stunden) nach der Einnahme von DHEA allein (Kurve A) und DHEA-Clathrat (Kurve B)

Claims (12)

  1. Clathrat von Dehydroepiandrosteron (DHEA), optional in Sulfatform, in einer Matrix aus einem α-, β- oder γ-Cyclodextrin, dadurch gekennzeichnet, dass ein Agens zur Co-Solubilisation enthalten ist, ausgewählt aus der Stoffgruppe, welche eine Aminosäure, Crospovidon, Polyethylenglycol 4000, Cellulose, Carboxymethylcellulose, Stärke, Weinsäure, Bernsteinsäure und Glutarsäure beinhaltet.
  2. Clathrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Aminosäure aus der Gruppe ausgewählt wird, die Glycin, Lysin, Serin und Aspartat umfasst.
  3. Clathrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis zwischen besagtem DHEA und besagtem Cyclodextrin 3 : 1 und 1 : 10 beträgt.
  4. Clathrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis zwischen besagtem DHEA und besagtem Cyclodextrin 1 : 1 beträgt.
  5. Clathrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis zwischen besagtem DHEA und besagtem α-Cyclodextrin 1 : 1 beträgt
  6. Clathrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil des besagten Agens für die Co-Solubilisation zwischen 5 und 50% liegt.
  7. Clathrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil des besagten Agens für die Co-Solubilisation bei 10% liegt.
  8. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine pharmakologisch wirksame Menge an Clathrat gemäß Anspruch 1 enthalten, in einer Mischung mit Träger- und Verdünnungssubstanzen, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik eingesetzt werden.
  9. Zubereitungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils ein Teil der Zubereitung in einer Formulierung vorliegt, die eine rasche Freisetzung und der andere Teil in einer Formulierung besteht, die eine langsame Freisetzung von DHEA ermöglicht.
  10. Zubereitungen gemäß Anspruch 8, die für die Therapie pathologischer Zustände geeignet sind, zu denen Erkrankungen zählen, die durch Nebennierenrindeninsuffizienz, Störungen der Adrenopause, Hypogonadismus und Xerophthalmie hervorgerufen werden.
  11. Der Einsatz von Clathrat gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der Zubereitungen für die Therapie pathologischer Zustände, zu denen solche Erkrankungen zählen, die durch Nebennierenrindeninsuffizienz, Störungen der Adrenopause, Hypogonadismus und Xerophthalmie hervorgerufen werden.
  12. Der Einsatz gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Zubereitungen eine Einheitendosierung für die orale Verabreichung von 12,5 bis 50 mg an DHEA in Form von einem Clathrat gemäß Anspruch 1 enthalten.
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