JP4787240B2 - ピリミジン−2,4,6−トリオンのシクロデキストリン包接複合体 - Google Patents
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Description
驚くべき事に、下記の式(I)で示されるトリオキソピリミジン誘導体、および水溶性シクロデキストリン(以下CDと略記する)で形成されるトリオキソピリミジン−シクロデキストリン複合体が、高い水溶性、優れた安定性、および低い局所刺激性を示し、治療製剤として有用であることが判明した。
− α−シクロデキストリンおよびその合成誘導体、例えばHPαCD、メチル化αCD、ヒドロキシブチルαCD、マルトシルαCD、グルコシルαCD、
− β−シクロデキストリンおよびその合成誘導体、例えばHPβCD、SBEβCD、RMβCD、DIMEβCD、TRIMEβCD、ヒドロキシブチルβCD、グルコシルβCD、マルトシルαCD、
− γ−シクロデキストリンおよびその合成誘導体、例えばHPγCD、RMγCDおよびDIMEγCD、ヒドロキシブチルγCD、グルコシルγCD、マルトシルγCD、
である。
本発明に係るピリミジン−2,4,6−トリオン(トリオキソピリミジン)は、式(I):
R1は、場合により−S−、−O−または−NH−により1回または数回で中断されていてもよいC3−C20アルキルであるか;または、
基W−V[式中、
Wは、化学結合またはフェニルであり;そして、
Vは、フェニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルまたはフェニルアミノ[これらのフェニル部分は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはC1−C6−アルキルスルホニルにより1回または数回置換されていてよい]である]であり;そして、
ベンゾイル基[これは非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、アミドスルホニル、C1−C6−アルキルアミドスルホニル、ビス−C1−C6−アルキルアミドスルホニルにより1回または数回置換されていてよい]:
へテロ芳香族アシル基;または、
フェニルもしくはヘテロアリール基[これらは非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−ジアルキルアミノ、シアノ、C1−C6−アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C6−アシル、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルアミドスルホニル、アミドスルホニル、ビス−C1−C6−アルキルアミドスルホニル、ニトロ、C1−C6−アルコキシカルボニル、カルボキシにより1回または数回置換されている]である]
で示される。
5−(4−フェノキシ−フェニル)−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン(化合物II)
5−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン(化合物III)
5−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン(化合物IV)
5−[4−(4−ブロモ−フェノキシ)−フェニル]−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン(化合物V)
CD シクロデキストリン
βCD β−シクロデキストリン
γCD γ−シクロデキストリン
DIMEβCD ジメチルβ−シクロデキストリン
HPβCD ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
RMβCD ランダムメチル化β−シクロデキストリン
I.V. 静脈内
化合物Iおよびシクロデキストリン(CD)の可溶性複合体の調製
1.1 20mgの化合物Iを秤量する。HPβCD 200mMの溶液2mlを加える。37℃で24時間攪拌する。ミリポアフィルターMillex HV0.45μmで濾過する。濾過後に得られる溶液は、溶液中に化合物I−CD複合体を含有する。
相溶解度の研究
複合体の形成時に、事実上水不溶性(<0.6μg/ml、MW:485)の化合物Iが劇的に可溶化する。このように、化合物Iの溶解度の増大は化合物IおよびCD間での複合体形成の証拠である。複合体の形成および平衡の達成は、1日後で20%、4日後で40%、そして7日後で100%に見いだされる。過剰の化合物Iを漸増濃度のCD溶液に加えることにより、溶解度の図(図1)を作製する。サーモスタットで37℃に調節した浴中で7日間攪拌した後、これらの溶液を濾過し、可溶化した化合物Iの量をHPLCで測定する。βCDおよびγCDならびにそれらの合成誘導体に、化合物Iとの複合体を形成させた。βCDおよびHPβCDはROQUETTE(France)から入手し、RMβCDおよびγCDはWacker(Germany)により供給された。
− βCD:2、4、8、10、12、16mMを含有する溶液。
− HPβCD:10、25、50、75、100、150、200mMを含有する溶液。
− RMβCD:10、25、50、75、100、150、200mMを含有する溶液。
− γCD:10、25、50、100、75、150mMを含有する溶液。
化合物Iおよびシクロデキストリンを入れたフラスコを、サーモスタットで37℃に調節した浴に攪拌しながら7日間入れると、複合体形成の平衡に到達する。この後、懸濁液をPVDFのミリポアフィルター0.22μmを利用して濾過し、濾液を移動相のDMSOに溶解して、検量線上に自身の位置を定める濃度試料を得る。次いでこれらを、下記の有効なHPLC法によって定量する。
装置:
ポンプ Merck-HitachiモデルL-7100、サンプラー Merck-Hitachi L-7200、加熱炉 Merck-Hitachi L-7350、検出器 Merck-Hitachi ダイオードアレイ検出器L-7455、インターフェース D-7000、これらの装置を、Merck-Hitachiの供給するデータ取得ソフトウェア「Chromatography Data Station Software」によって操作する。
固定相オクチルシランC8 LiChorspher(登録商標) 60RP-Select B(5μm)Merckを充填したLichrocart Column(125x4mm d.i.)。
移動相:0.05Mリン酸緩衝液(pH=3とする)およびメタノールの混合物(30/70、v/v)。15分間超音波を通過させることにより気体を抜く。アウトプット:1ml/分、UV検出のλ:265nm、稼働温度:30℃、注入容量:20μl。
HPβCD存在下での種々のトリオキソピリミジンの溶解度
実施例1および2に従い溶解度を調べる。結果を表7に示す。
アジュバントとしてL−リジン溶液を用いる相溶解度の研究
Higuchi, T., and Connors, K.A., Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation 4 (1965) 117-212に記載のように溶解度の研究を実施した。過剰量の化合物Iを、精製水またはL−リジン溶液(50mMまたは500mM)いずれかの溶解媒質5ml中の漸増濃度のHP−β−CD(0〜200mM)に加えた。ガラス容器を密封し、この懸濁液を、複合体形成が平衡に達するまで(7日間)25℃の水浴中で振盪した。アリコートを0.45μm PVDFメンブレンフィルターで濾過し、実証された液体クロマトグラフィー(LC)法によって化合物Iの含有量について検定した。
NMR研究
D2O中10mM濃度のDIME−βCD溶液を調製した。化合物Iの水溶解度があまりに低いため、化合物I単独のスペクトルはD2O中で実施できなかった。プロトンの帰属のため、化合物IのNMRスペクトルをDMSO中で実施した。すべてのNMR実験を、プロトンについて500MHzで操作するBruker DRX500分光計で実施した。温度は298Kに設定した。HDOの二次レファランスとして溶媒の残留共鳴を用いて較正を行った。T−ROESY実験のため、300msecの混合時間を用いた。すべてのプロセシングをBrukerのためのWINNMRプログラムを用いるSilicon Graphics INDYデータステーション上で実施した。単独および過剰のDIMEβCD存在下での化合物IのNMRスペクトルを比較すると、H−3およびH−5プロトンに対応するシグナルが上方にシフトすることに注目できる。このシフトは、包接の証明を成す。T−ROESYスペクトル分析は、CD空洞に化合物Iが包接されていることを立証する。この分子の異なる2つの部分がCD空洞中にぴったり収まることができる。
分子模型作成研究
Cambridge Data BaseのβCDのPOBRON結晶構造を用いて分子模型作成計算をGaussian 94 で実施した。化合物Iの2つの極端な空間コンホメーションを計算した。得られた結果は、この包接がエネルギー的に実現可能であり極めて安定であることを示す。この安定性は、酸素と、バルビツール核の窒素およびCDの外側にあるアルコールのプロトンとの間の水素結合の形成によって説明できる。化合物Iおよびシクロデキストリン(好ましくはβCD、γCDおよびこれらの合成誘導体)を、複合体の形態で、または共に含む、すべての薬学的組成物は、それらの形態および治療適用の如何に拘わらず、本発明の枠組み内にあると確信する。事実、化合物IおよびCDが製剤中で複合体の形態でなくとも、これはその場で形成される余地がある。
薬学的組成物
異なる組成物の製剤を、すべてではないが例として記載する。
− HP−βCD 200mM;化合物I 1mg/ml;注射用滅菌水適量。
a)溶液の調製
HPβCD(4.2%のH2O)6.77gを秤量し、これを注射により水25mlに溶解する。化合物I 25mgを加え、これが完全に溶解するまで水浴中で加熱する。この溶液を濾過滅菌する。
この溶液の浸透圧は308mOs/kgである。pHは7.2である。
200mlの溶液のために:
− 化合物I 0.1g(MW:485)
− 発熱性物質を除去したHPβCD 20.15g(MW:1300)
− 塩化ナトリウム 1.42g(等張性)
− 発熱性物質を含まない滅菌精製水 200mlになる量
b)化合物I 0.1gおよび塩化ナトリウム1.42gを秤量し、これらを強く攪拌することにより溶液(a)に加えて溶解させる。
c)水を加えて200mlの溶液を得る。
d)0.22μmポリプロピレンメンブレンで濾過滅菌する。
バイオアベイラビリティーに関する薬物動態学的研究
生体適合性のpH値で高い化合物Iの濃度を実現する、HP−βCDおよびL−リジンの組み合わせを有する、薬物動態学研究のための溶液を開発した。
HP−βCD(200mM)、L−リジン(20mM)および注射用水を含む溶液に化合物I(10mg/ml)を溶解することにより、化合物I/HP−βCD静脈用溶液を得た。この溶液の浸透圧(約325mOsmol/kg)およびpH(約8.2)値は、静脈注射に適合する。この溶液を無菌条件下で0.20μm滅菌酢酸セルロースフィルターを通過させることにより滅菌した。
体重45ないし82kgの範囲の6頭の健康なヒツジ(雄2頭、雌4頭)を実験動物に使用した。試験中、動物には餌と水を自由に摂らせた。
血清中のこの化合物のLC測定のために完全自動化法を開発した。限定アクセス材料(RAM)、即ちLiChrospher RP-8 ADS(アルキルジオールシリカ)を充填したプレカラムを、カラムスイッチ法によって分析カラムにオンライン結合させることにより、試料のクリーンアップを実施した。ADS吸着剤は内表面逆相支持体の群に属し、LC分析前の生体試料のクリーンアップにうまく適用されている(Yu, Z., and Westerlund, D., Chromatographia 44 (1997) 589-594;Hubert, Ph.ら、S. T. P. Pharma Pratiques 9 (1999) 160-180;Souverain, S.ら、Journal of Chromatography B 801 (2004) 141-156)。稼働条件は過去の文献に記載されている(Chiap, P.ら、Journal of Chromatography B 817 (2005), 109-117)。この方法を、全測定誤差を考慮した、正確性プロファイルに基づく新規なアプローチに従って完全にバリデーションした(Hubert, P.ら、Analytica Chimica Acta 391 (1999) 135-148;Hubert, Ph.ら、S. T. P. Pharma Pratiques 13 (2003) 27-64;Hubert, Ph.ら、J. Pharm. Biomed. Anal. 36 (2004) 579-586)。
静脈内投与の研究のため、一次分布および排出を伴う線型2−コンパートメントモデルを用いて、各動物について薬物動態パラメータを決定した(Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications. McGrow-Hill Companies, USA, 2002)。線型台形公式により、サンプリング期間中の曲線下面積値(AUC0−168)を算出した。コンパートメント分析に随伴する従来の等式を用いて、無限大まで外挿したAUC(AUC0−∞)、全身クリアランス値(Clt)、生物学的半減期(T1/2β)および総分布容積(Vdt)を算出した(Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications, McGrow-Hill Companies, USA, 2002)。
ヒツジへの静脈用溶液(5mg/kg)1回投与後に得られた化合物Iの平均血清中濃度対時間曲線を、図9aに示す。図9b(化合物Iの平均血清中濃度の対数対時間曲線)は、化合物Iの薬物動態が2−コンパートメントモデルに従うことを示している。この静脈内投与後に算出された異なる薬物動態パラメータを表10に列挙する。
化合物1の溶液および懸濁液の単一用量(15mg/kg)を経口投与した後に得られた化合物Iの平均血清中濃度対時間のプロファイルを図10aに示す。平均血清中濃度の対数変換の後、経口投与後の薬物動態は1−コンパートメントモデルに従うようである(図10b)。薬物動態パラメータを表11にまとめる。
インビボ実験(血管新生の阻害)
化合物I−シクロデキストリン複合体の潜在的効果を調べるため、血管新生のモデルを使用した。大動脈環を切除し、培地に入れる。この培地は以下の成分を含有する:
− 化合物I−シクロデキストリン複合体(最終濃度10−6M、10−7M)
− DMSOを利用してDMSOに溶解した化合物I(最終濃度10−6、10−7M)。
喘息モデルマウスにおけるアレルゲン誘発気道炎症および気管支過敏症治療のための、化合物IおよびHPβCDを含有する製剤の使用
HP−βCD(置換度=0.64)はRoquette(France)に由来する。非発熱性リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)はBio-Wittaker(Verviers, Belgium)から、そしてメタコリンはSigma-Aldrich(Germany)から購入した。他の材料はすべて分析等級のものであった。この実験全体を通じて注射用滅菌水を使用した。滅菌、非発熱性および等張性のCD溶液を20、50および75mMで調製した。市販の吸入用フルチカゾン溶液(Flixotide(登録商標) 1mg/ml)はGlaxo-Smithkline(Genval, Belgium)から購入した。
化合物Iの腹腔内注射による気道炎症の調節を調べるため、アルミン吸着させたオボアルブミン(aluminject, perbio, Erembodegem, Belgium)10μgを腹腔内注射してマウスを0日目および7日目に感作し、その後21日目から24日目までオボアルブミン(OVA)1%またはPBSエアロゾルに30分間暴露した。腹腔内注射をOVA吸入の30分前に実施した。注射された異なる製剤は、クレモフォル10%−DMSO 10%−PBS 80%−化合物I 30mg/kg(懸濁液);クレモフォル10%−DMSO 10%−PBS 80%−化合物I 3.75mg/kg(溶液);HPβCD 200mM 化合物I 7.5mg/kg(溶液);HPβCD 200mMであった。すべての結果を、OVAで感作しPBSに暴露したマウス、およびOVAで処理しPBSを腹腔内注射したマウスと比較した。吸入した化合物Iによる気道炎症の調節を調べるため、マウスを前記のように感作した。短期間暴露チャレンジおよび長期間暴露チャレンジと称する二つのプロトコルを使用した。短期間暴露チャレンジでは、プレクシガラスの暴露試験箱(30 x 20 x 15cm)中で、21日目から27日目まで、マウスを水溶液中の活性化合物濃度0.03および0.3mg/mlの化合物I複合体のエアロゾルに30分間暴露させた。23日目から27日目まで、マウスを化合物I吸入の30分後にOVAエアロゾルに暴露させた。いわゆる長期間吸入チャレンジでは、マウスを、水溶液中のHPβCDと複合体形成させた濃度0.03および0.3mg/mlの化合物Iのエアロゾルに、30分間ずつ奇数週に5日間、そしてOVAエアロゾルに奇数週に3日間、11週間の間、暴露させた。偶数週には吸入を行わなかった。
最後のアレルゲン暴露の24時間後に、Hamelmann, E.ら、Am. J Respir. Crit. Care Med. 156 (1997) 766-775により提唱されたように、気圧プレチスモグラフを用いてPenhを測定することにより気管支過敏性を測定した。Penhを、ベースライン、および漸増用量(25、50、75および100mM)のメタコリン(Mch)吸入の5分後に測定した。
気道反応性の評価直後にマウスを殺処理し、イオン化カルシウムおよびマグネシウムを含まず0.05mMEDTAナトリウムを添加したPBS 1mlを気管カニューレから4回滴注し、穏やかに手動吸引することにより回収した。回収した気管支肺胞洗浄液(BAL)を遠心した(4℃、1800rpmで10分間)。この細胞ペレットを2回洗浄し、最後にPBS 1mlに再懸濁した。総細胞数の計数をThoma chamber中で実施し、少なくとも400個の細胞について、Diff-Quick(Dade, Germany)で染色後に、標準的形態学基準を用いて細胞遠心調製物に対する個別細胞計数を行った(Cytospin 2; Cytospin, Shandon td., Runcorn, Cheshire, U.K.)。BALの後、胸郭を切開し、左主気管支をクランプで止めた。左肺を切除し、蛋白化学およびmRNA抽出のために液体N2中で直ちに凍結し、右肺は組織像用に処理した。上述したように(Cataldo, D.D.ら、Am. J. Pathol. 161 (2002) 491-498)、右肺に4%パラホルムアルデヒドを注入し、パラフィン包埋した。すべての裂片から取った厚さ5μmの切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。気管支周囲の浸潤程度を炎症スコアによって評価した。スライドを暗号化し、気管支周囲の炎症を、他所(Cataldo, D.D.ら、Am. J. Pathol. 161 (2002) 491-498)に記載された再現性ある採点系を用いてブラインド方式で等級付けた。採点した各組織切片について、1基準あたり0ないし3の値で判定した。炎症が検出できない場合に値0、時折見られる炎症細胞を伴うカフィングに値1、殆どの気管支が炎症細胞の薄層(1ないし5個の細胞)に取り囲まれている場合に値2、そして殆どの気管支が炎症細胞の厚層(>5個の細胞)に取り囲まれている場合に値3と判定した。マウス1匹につき5−7枚の無作為に選択した組織切片を採点するので、炎症スコアを1動物あたりの平均値で表し、群間で比較することができた。気管支壁に浸潤している好酸球の量を具体的に反映する、組織好酸球浸潤スコアと称するもう一つのスコアを以下のように測定した:コンゴーレッド染色の後、マウス1匹につき7個の気管支を調べた。気道壁の範囲内で気管支周辺の好酸球を計数し、上皮基底膜の周長を測定して結果を好酸球数/mm(基底膜)として表した。左肺を液体窒素で迅速凍結し、Mikro-Dismembrator S(Braun Biotech International, Melsungen, Germany)を用いて圧搾し、抽出物を研究前に−80℃で保存した。腎臓を切除してパラフィン包埋し、5μm切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。心臓穿刺により血液をサンプリングし、分析を実施するまで血清を−80℃で保存した。
化合物I(溶液または沈殿物)の腹腔内注射は、プラセボと比較した場合、3.75ないし30mg/kgの用量でBALのアレルゲン誘発気道好酸球性炎症を低下させた(図4a)。同用量において、気管支周辺の炎症スコアもまた、化合物Iによって著明に低下し、これはすべての被検製剤について同等の有効性であった(図4b)。組織好酸球浸潤スコアは、7.5および25mg/kg用量の化合物Iの腹腔内注射により著明に低下した。
短期間暴露に40mg/mlの化合物Iの純DMSO溶液を用いることにより、まず、局所活性抗炎症薬としての化合物Iの固有活性を評価した。DMSOのみの吸入と比較した場合、この製剤の吸入は、BAL好酸球(p<0.005)、気管支周辺炎症スコア(p<0.01)、および気管支過敏性(p<0.05)の著明な低下を導いた。
Claims (6)
- トリオキソピリミジン誘導体またはその塩および水溶性シクロデキストリンで形成されるトリオキソピリミジン−シクロデキストリン複合体であって、トリオキソピリミジン誘導体が、
5−ビフェニル−4−イル−5−[4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4,6−トリオン;
5−(4−フェノキシ−フェニル)−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン;
5−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン;
5−[4−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−フェニル]−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン;
5−[4−(4−ブロモ−フェノキシ)−フェニル]−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2,4,6−トリオン、
またはこれらの塩であり、そして
水溶性シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル化シクロデキストリンまたはランダムメチル化シクロデキストリンである、
トリオキソピリミジン−シクロデキストリン複合体。 - L−リジンまたはL−アルギニンと、請求項1に記載のトリオキソピリミジン−シクロデキストリン複合体を含む組成物。
- 請求項1に記載のトリオキソピリミジン−シクロデキストリン複合体を含有する薬学的製剤。
- 請求項2に記載の組成物を含有する薬学的製剤。
- 薬学的に許容される添加物を含有する請求項3に記載の薬学的製剤。
- 薬学的に許容される添加物を含有する請求項4に記載の薬学的製剤。
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