RU2411043C2 - Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов - Google Patents
Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2411043C2 RU2411043C2 RU2006138431/15A RU2006138431A RU2411043C2 RU 2411043 C2 RU2411043 C2 RU 2411043C2 RU 2006138431/15 A RU2006138431/15 A RU 2006138431/15A RU 2006138431 A RU2006138431 A RU 2006138431A RU 2411043 C2 RU2411043 C2 RU 2411043C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- compound
- trioxopyrimidine
- complex
- water
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical group O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 147
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 34
- -1 phenyloxy, phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- FMKQJGOROFNCGM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenoxyphenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidine-2,4,6(2h,3h)-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 FMKQJGOROFNCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAYYGVNBSZDPFY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4-dichlorophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 OAYYGVNBSZDPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEIIPFFTXIWIGO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 YEIIPFFTXIWIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJNLHGBCQYNFAH-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 WJNLHGBCQYNFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJKTYSXXGARILV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-5-(4-phenylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C2(C(NC(=O)NC2=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 NJKTYSXXGARILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 131
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 8
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 8
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 7
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 3
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001896 rotating frame Overhauser effect spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GCSZJMUFYOAHFY-SDQBBNPISA-N (1z)-1-(3-ethyl-5-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-ylidene)propan-2-one Chemical compound C1=C(O)C=C2N(CC)\C(=C\C(C)=O)SC2=C1 GCSZJMUFYOAHFY-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 CC(C(NC(N1)=O)=O)(C1=O)N1CCN(*)CC1 Chemical compound CC(C(NC(N1)=O)=O)(C1=O)N1CCN(*)CC1 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155556 Calcium-dependent protease Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100032114 Lumican Human genes 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- SZKKRCSOSQAJDE-UHFFFAOYSA-N Schradan Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)OP(=O)(N(C)C)N(C)C SZKKRCSOSQAJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006973 Zinc-dependent proteases Proteins 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037884 allergic airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000010841 mRNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical compound CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 238000012419 revalidation Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004014 simaldrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается комплекса триоксопиримидин-циклодекстрин, образованного из производного триоксопиримидина или его соли и растворимого в воде производного циклодекстрина, обладающего улучшенной растворимостью, и фармацевтической композиции на его основе, являющейся ингибитором матриксных металлопротеаз. 2 н.з. и 8 з.п. ф-лы, 9 ил., 11 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции пиримидин-2,4,6-трионов (триоксопиримидинов), способам ее получения и применения.
Матриксные металлопротеазы (ММП) являются семейством цинк- и кальцийзависимых протеаз, которые способны разрушать внеклеточный матрикс (ВКМ) и базальную мембрану (Egeblad, M. and Werb, Z., Nat. Rev. Cancer 2 (2002) 161-174; Overall, C.M. and Lopez-Otin, С., Nat. Rev. Cancer 2 (2002) 657-672). Предполагается, что они играют главную роль в эмбриональном развитии и росте (Holmbeck, К., et al., Cell 99 (1999) 81-92; Vu, Т.Н., et al., Cell 93 (1998) 411-422), а также в ремоделировании и восстановлении ткани (Shapiro, S.D., Curr. Opin. Cell Biol. 10 (1998) 602-608; Lund, L.R., et al., EMBO J. 18 (1999) 4645-4656). Поэтому чрезмерное или неадекватное экспрессирование ММП может способствовать патогенезу многих процессов ремоделирования ткани, включая прогрессирование опухоли (Egeblad, M., and Werb, Z., Nat. Rev. Cancer 2 (2002) 161-174; Overall, C.M. and Lopez-Otin, С., Nat. Rev. Cancer 2 (2002) 657-672) и образование аневризмы (Carmeliet, P., et al., Nat. Genet. 17 (1997) 439-444). Воздействие ММП не ограничивается только разложением ВКМ (Chang, С. and Werb, D., Trends Cell Biol. 11 (2001) S.37-43). После разложения посредством ММП-9 становятся доступными пептидные факторы роста, которые секвестированы белками ВКМ (Manes, S., et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 6935-6945). ММП может увеличивать биологическую доступность VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов) (Bergers, G., et al., Nat. Cell Biol. 2 (2000) 737-744), но также генерируют ингибиторы ангиогенеза, такие как ангиостатин, путем расщепления плазминогена (Dong, Z., et al., Cell 88 (1997) 801-810). Предполагается, что ММП участвуют в активации стволовых клеток костного мозга (Janowska-Wieczorek A., et al., Blood 93 (1999) 3379-3390). Высокая концентрация ММП-9 наблюдалась при индуцированной G-CSF активации НРС (Carstanjen, D., et al., Transfusion 42 (2002) 588-596).
Триоксопиримидины являются соединениями хорошо известного структурного класса. Такие соединения описаны, например, в патентах US №№ 6242455 и 6110924; WO 97/23465; WO 98/58915; WO 01/25217, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, и в публикации Grams, F., et al., Biol. Chem. 382 (2001) 1277-1285, и являются эффективными и высокоселективными по отношению к ММП-2, ММП-9 и ММП-14.
Циклодекстрины являются циклическими углеводами, образованными из крахмала. Они отличаются друг от друга количеством глюкопиранозных звеньев в структуре. Исходные циклодекстрины содержат 6, 7 и 9 глюкопиранозных звеньев и называются альфа-, бета- и гамма-циклодекстринами соответственно. α-, β- и γ-Циклодекстрины, полученные ферментативным превращением крахмала, различаются диаметром своей гидрофобной полости и обычно пригодны для включения многочисленных липофильных веществ.
Триоксопиримидины, которые являются высокоактивными ингибиторами ММП, плохо растворимы в воде и водных растворителях. Поэтому объектом настоящего изобретения является водная композиция, в которой растворим такой триоксопиримидин, причем такую водную композицию такого триоксопиримидина можно использовать в качестве фармацевтической композиции.
Краткое содержание изобретения
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, образованный производным триоксопиримидина, характеризующимся описанной ниже формулой (I), и растворимым в воде циклодекстрином (далее обозначаемым, как ЦД), обладает повышенной растворимостью в воде, превосходной стабильностью и оказывает слабое местное раздражающее воздействие и применим в качестве терапевтического средства.
Также установлено, что такой комплекс триоксопиримидина с циклодекстрином и вспомогательным веществом, таким как L-лизин или L-аргинин, обладает улучшенной растворимостью в воде и биологической доступностью и оказывает слабое местное раздражающее воздействие и применим в качестве терапевтического средства. Соответственно настоящее изобретение относится к комплексу триоксопиримидин-циклодекстрин, образованному производным триоксопиримидина или его солью и циклодекстрином, предпочтительно - α-, β- или γ-циклодекстрином или растворимым в воде производным циклодекстрина (растворимый в воде определяется, как обладающий растворимостью, составляющей не менее 0,5 г/100 мл воды при 25°С), в котором производное триоксопиримидина описывается формулой (I).
Кроме того, настоящее изобретение относится к комплексу триоксопиримидин-циклодекстрин, образованному производным триоксопиримидина, описываемым формулой (I), или его солью и циклодекстрином, предпочтительно - α-, β- или γ-циклодекстрином или растворимым в воде производным циклодекстрина (растворимый в воде определяется, как обладающий растворимостью, составляющей не менее 0,5 г/100 мл воды при 25°С), в присутствии вспомогательного вещества, такого как L-лизин или L-аргинин, предпочтительно - L-лизин.
Такой комплекс, предлагаемый в настоящем изобретении, является комплексом включения триоксопиримидин-циклодекстрин и находится в жидкой или твердой форме.
В комплексе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно, если 1 моль триоксопиримидина образует комплекс с количеством циклодекстрина, предпочтительно - β- или γ-циклодекстрина или его производного, составляющим примерно от 1 до 2 моль, и включается в него.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому средству, предназначенному для лечения нуждающегося в нем пациента, предпочтительно для лечения воспалительных заболеваний бронхов, содержащему в качестве активного компонента в фармацевтически эффективном количестве комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, предлагаемый в настоящем изобретении.
Фармацевтическое средство, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо для лечения, профилактики или предупреждения патологий, обусловленных очень значительным или неприемлемым экспрессированием ММП. Предпочтительно, если такое лечение является терапевтическим, профилактическим или предупредительным лечением ревматоидного артрита, опухолей, метастатической инвазии, остеопороза, дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, изъязвления роговицы, атеросклероза, воспалительных заболеваний бронхов, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких или эмфизема.
Настоящее изобретение также относится к композиции для инъекции, содержащей комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, предлагаемый в настоящем изобретении, в фармацевтически эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является жидкая водная композиция комплекса, предлагаемого в настоящем изобретении, в которой фармацевтически приемлемым носителем является вода, и композиция для введения представляет собой водный раствор. Активное вещество, предлагаемое в настоящем изобретении, находится в виде комплекса, образованного включением в циклодекстрин в водном растворе.
Другим объектом настоящего изобретения является жидкая водная композиция комплекса, предлагаемого в настоящем изобретении, в присутствии L-лизина (концентрация L-лизина равна от 10 до 1000 мМ, предпочтительно - от 10 до 500 мМ и более предпочтительно - от 10 до 100 мМ), в которой фармацевтически приемлемым носителем является вода, и композиция для введения представляет собой водный раствор. Активное вещество, предлагаемое в настоящем изобретении, находится в виде комплекса, образованного включением в циклодекстрин в водном растворе в присутствии L-лизина.
Другим объектом настоящего изобретения является комплекс, предлагаемый в настоящем изобретении, в твердом состоянии, комплекс находится в форме порошка, растворимого в воде, предназначенного для растворения перед введением или введения в таком виде, в котором он находится.
Другим объектом настоящего изобретения является комплекс, включенный в различные галеновы формы, соответствующие необходимой форме введения, которыми могут быть таблетки, капсулы, гранулированные системы, растворы для перорального введения, суспензии для перорального введения, растворы, суспензии и имплантаты для парентерального введения, растворы или порошки для ингаляции, кремы и мази гидрофильного или липофильного типа, водные или водно-спиртовые гели, лосьоны для местного, чрескожного или вагинального применения, внутриматочные устройства, растворы, суспензии, имплантаты для применения в офтальмологии, суппозитории, суспензии, аэрозольные препараты, растворы и вспененные препараты для ректального применения.
Настоящее изобретение также относится к применению такого фармацевтического средства в фармацевтически эффективном количестве для лечения таких заболеваний у пациента, страдающего от такого заболевания, предпочтительно - воспалительных заболеваний бронхов. Комплекс, предлагаемый в настоящем изобретении, предпочтительно вводить местно, подкожно, чрескожно, перорально или патентерально.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтического средства, предпочтительно - предназначенного для лечения таких заболеваний, предпочтительно - воспалительных заболеваний бронхов, представляющего собой комплекс триоксопиримидина с циклодекстрином в фармацевтически эффективном количестве в воде или забуференном водном растворе, предпочтительно - дополнительно содержащего вспомогательное вещество, буферное вещество, консервант, растворитель и/или изменяющий вязкость агент.
Предпочтительными циклодекстринами являются
- альфа-циклодекстрин и его синтетические производные, такие как ГПαЦД, метилированный αЦД, гидроксибутил-αЦД, мальтозил-αЦД, глюкозил-αЦД.
- бета-циклодекстрин и его синтетические производные, такие как ГПβЦД, СБОβЦД, СМβЦД, ДИМЕβЦД, ТРИМЕβЦД, гидроксибутил-βЦД, глюкозил-РЦД, мальтозил-βЦД
- гамма-циклодекстрин и его синтетические производные, такие как ГПγЦД, СМγЦД и ДИМЕγЦД, гидроксибутил-γЦД, глюкозил-γЦД, мальтозил-γЦД.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество пиримидин-2,4,6-триона и по меньшей мере одного циклодекстрина, а также, возможно, фармацевтически приемлемый носитель для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического, профилактического или предупредительного лечения указанных выше заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество, а) пиримидин-2,4,6-триона, b) по меньшей мере одного циклодекстрина, с) L-лизина или L-аргинина, предпочтительно - L-лизина, а также, d) возможно, фармацевтически приемлемый носитель для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического, профилактического или предупредительного лечения указанных выше заболеваний.
Подробное описание изобретения
Пиримидин-2,4,6-трионами (триоксопиримидинами), предлагаемыми в настоящем изобретении, являются описываемые формулой (I)
в которой
R1 обозначает С3-С20алкил, которые необязательно может включать одну или несколько групп -S-, -О- или -NH-; или
группу W-V, в которой
W обозначает химическую связь или фенил; и
V обозначает фенил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, фенилсульфонил или фениламиногруппу, и эти фенильные фрагменты могут быть незамещенными или один или несколько раз замещенными галогеном, гидроксигруппой, С1-С6алкилом, С1-С6алкоксигруппой, С1-С6-алкилтиогруппой, С1-С6алкилсульфинилом, С1-С6-алкиламиногруппой, цианогруппой, нитрогруппой или С1-С6-алкилсульфонилом; и
R2 обозначает С1-С10алкил, и эта алкильная группа является незамещенной или один или два раза замещенной гидроксигруппой или аминогруппой и необязательно может включать одну или несколько групп -S-, -О- или -NH-; бензоильную группу, которая может быть незамещенной или один или несколько раз замещенной галогеном, гидроксигруппой, нитрогруппой, С1-С6-алкоксигруппой, С1-С6-алкиламиногруппой, С1-С6-алкилтиогруппой, С1-С6-алкилсульфинилом, С1-С6-алкилсульфонилом, амидосульфонилом, С1-С6-алкиламидосульфонилом, бис-С1-С6-алкиламидосульфонилом; гетероароматическую ацильную группу; или
фенильную или гетероарильную группу, которые являются незамещенными или один или несколько раз замещенными галогеном, гидроксигруппой, С1-С6-алкоксигруппой, С1-С6-алкиламиногруппой, С1-С6-диалкиламиногруппой, цианогруппой, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкенилом, С1-С6-алкинилом, С1-С6-ацилом, С1-С6-алкилтиогруппой, С1-С6-алкилсульфонилом, С1-С6-алкилсульфинилом, С1-С6-алкиламинокарбонилом, аминокарбонилом, С1-С6-алкиламидосульфонилом, амидосульфонилом, бис-С1-С6-алкиламидосульфонилом, нитрогруппой, С1-С6-алкоксикарбонилом, карбоксигруппой.
Объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I), а также их фармацевтически приемлемых солей, энантиомерных форм, диастереоизомеров и рацематов для приготовления новых фармацевтических препаратов.
При использовании в настоящем изобретении для R1 термин "С3-С20-алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20, предпочтительно - от 4 до 12 и более предпочтительно - от 8 до 12 атомов углерода. Примерами являются бутил, гексил, октил, децил, 2-этилгексил, 2-этилоктил. Предпочтительными С3-С20алкильными остатками являются н-октил и н-децил. С3-С20Алкильная группа может включать одну или несколько групп -S-, -О- или -NH-, предпочтительно - -O-. Примерами таких С3-С20алкильных групп являются 5-этокси-н-пентил, 9-метокси-н-октил.
Заместители в фенильных фрагментах в "V" предпочтительно расположены в п- или м-положении.
Предпочтительной группой "W-V" являются п-бутоксифенил, бифенил, феноксифенил, п-хлорфеноксифенил, п-бромфеноксифенил, 3,4-дихлорфеноксифенил.
Термин "C1-С10-алкил" при использовании для R2 означает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10, предпочтительно - от 1 до 6 и более предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. Указанный C1-С10-алкил может включать одну или несколько групп -S-, -О- или -NH-, предпочтительно - -О- и более предпочтительно - таким образом, чтобы образовывалась группа, состоящая из этиленоксильных фрагментов. Предпочтительными примерами C1-С10-алкильных групп являются гидроксиэтил; гидроксипропил; этоксиэтил; 1,2-бисэтоксиэтил; 1,2-бисгидроксиэтил.
Термин "гетероароматическая" при использовании в выражении "гетероароматическая ацильная группа" для R2 означает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома кольца представляют собой кислород, азот или серу, а остальными атомами кольца являются атомы углерода. Указанная гетероароматическая группа может быть сконденсирована с другим фенильным кольцом. Примерами таких гетероароматических ацильных групп являются фуранкарбоксильная, тиофенкарбоксильная, имидазолилкарбоксильная, 3-бензтиофенкарбоксильная, пиридилкарбоксильная. Предпочтительными примерами являются фуранкарбоксильная и тиофенкарбоксильная.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает гетероароматическую группу, определенную выше. Примерами гетероарильных групп являются электронно-дефицитные остатки, такие как азотсодержащие 6-членные кольца, такие как пиридин, пиримидин, пиразин и 1,3,5-триазин. Особенно предпочтительными гетероарильными группами являются пиримидинильная и пиразинильная.
Заместители, которые могут содержаться в фенильных или гетероарильных группах в R2, в основном расположены в любом положении, пригодном для проведения соответствующей реакции замещения. Предпочтительно, чтобы 1 или 2 заместителя находились в пара- и/или мета-положении.
Термин "С1-С6-алкил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с С1-С6-алкоксигруппой, С1-С6-алкиламиногруппой, С1-С6-диалкиламиногруппой, С1-С6-ацилом, С1-С6-алкилтиогруппой, С1-С6-алкилсульфонилом, С1-С6-алкилсульфинилом С1-С6-алкиламинокарбонилом, С1-С6-алкиламидосульфонилом, бис-С1-С6-алкиламидосульфонилом или С1-С6-алкоксикарбонилом означает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6, предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительными примерами являются метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.
Термин "С1-С6-алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает линейный или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6, предпочтительно - от 2 до 5 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи. Если содержатся 2 двойных связи, то они могут быть изолированными или сопряженными двойными связями, предпочтительно - сопряженными двойными связями. Предпочтительными примерами являются аллил и пентадиенил.
Термин "С2-С6-алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6, предпочтительно - от 2 до 4 атомов углерода. Предпочтительным примером является пропаргил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно - хлор или бром.
Выражение "несколько раз" при использовании в настоящем изобретении означает 1, 2, 3 или 4 раза, предпочтительно - 1 или 2 раза.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании выше в настоящем изобретении означает обычные молекулярные соли с кислотами или молекулярные соли с основаниями, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики соединений формулы (I) и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры молекулярных солей с кислотами включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Примеры молекулярных солей с основаниями включают соли, полученные из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например, тетраметиламмонийгидроксид. Химическое превращение фармацевтического соединения (т.е. лекарственного средства) в соль является методикой, хорошо известной химикам-фармацевтам и использующейся для обеспечения лучшей физической и химической стабильности, гигроскопичности, сыпучести и растворимости соединений (см., например, Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., (1995), pp.196 and 1456-1457).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить так, как это описано в ЕР 0869947 и WO 01/25217.
В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительными являются следующие соединения:
5-бифенил-4-ил-5-[4-(4-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]пиримидин-2,4,6-трион
(соединение I)
5-(4-феноксифенил)-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион
(соединение II)
5-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион
(соединение III)
5-[4-(3,4-дихлорфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион
(соединение IV)
5-[4-(4-бромфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион
(соединение V).
Также очевидно, что, если производное триоксопиримидина (I) содержит кислотный фрагмент, такой как карбоксильную группу или сульфонильную группу, то с помощью кислотного фрагмента производное может образовать соль с основанием.
В дополнение к описанным выше молекулярным солям триоксопиримидин может образовать гидратированную или сольватированную форму. Гидраты и сольваты включают и свободное основание соединения формулы (I), и соль соединения формулы (I). Они также включают таутомеры соединения формулы (I).
Циклодекстрины (ЦД), предлагаемые в настоящем изобретении, являются циклическими олигосахаридами, полученными ферментативным разложением крахмала, которые содержат разное количество глюкопиранозных звеньев, чаще всего 6, 7 или 8: эти циклодекстрины соответственно называются α-, β- и γ-циклодекстринами (αЦД, βЦД и γЦД). Циклодекстрины, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой сами циклодекстрины или производные циклодекстрина, которые растворимы в воде по меньшей мере в количестве, равном 0,5 г/100 мл при 25°С.
Растворимый в воде циклодекстрин, предпочтительно применяющийся в настоящем изобретении, означает циклодекстрин, обладающий растворимостью в воде, по меньшей мере такой же, как β-циклодекстрин. Примерами таких растворимых в воде циклодекстринов являются сульфобутилциклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, мальтозилциклодекстрин и их соли. Предпочтительными являются сульфобутил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, мальтозил-β-циклодекстрин и их соли.
Предпочтительными циклодекстринами, предлагаемыми в настоящем изобретении, также являются метилциклодекстрины (продукты метилирования циклодекстринов), диметилциклодекстрины (ДИМЕЦД) (предпочтительно - замещенные в положениях 2 и 6), триметилциклодекстрины (предпочтительно - замещенные в положениях 2, 3 и 6), "статистически метилированные" циклодекстрины (предпочтительно - статистически замещенные в положениях 2, 3 и 6, но содержащие от 1,7 до 1,9 метальных групп в пересчете на глюкопиранозное звено, СМβЦД), гидроксипропилциклодекстрины (ГПЦД, гидроксипропилированные циклодекстрины предпочтительно - статистически замещенные в основном в положениях 2 и 3 (ГП-βЦД, ГП-γЦД)), сульфобутоксициклодекстрины (СБОЦД), гидроксиэтилциклодекстрины, карбоксиметилэтилциклодекстрины, этилциклодекстрины, амфифильные циклодекстрины, полученные прививкой углеводородных цепей к гидроксигруппам и способные образовывать наночастицы, холестеринциклодекстрины и триглицеридциклодекстрины, полученные прививкой моноаминированных циклодекстринов (со спейсерной группой).
Вспомогательными веществами, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются L-лизин или L-аргинин, предпочтительно - L-лизин. Такие вспомогательные вещества можно использовать для увеличения растворимости кислотных компонентов за счет образования тройного комплекса. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить путем приготовления водного раствора, содержащего триоксопиримидин или его соль и растворимый в воде циклодекстрин. Растворимый в воде циклодекстрин используют в количестве, предпочтительно составляющем 1 моль или более в пересчете на 1 моль триоксопиримидина или его соли, более предпочтительно - 1-10 моль и особенно предпочтительно - 1-2 моль циклодекстрина на 1 моль триоксопиримидина.
Чем выше концентрация растворимого в воде циклодекстрина, тем сильнее увеличивается растворимость триоксопиримидина. На методику приготовления водного раствора не налагается каких-либо специальных ограничений и, например, его готовят путем использования воды или буферного раствора в температурном диапазоне, составляющем примерно от -5 до 35°С.
Когда водный раствор циклодекстрина перемешивают с избытком триоксопиримидина формулы I, то происходит образование комплекса этих двух молекул. Однако установление равновесия требует по меньшей мере примерно нескольких дней, так что через несколько часов или даже через один день улучшенная растворимость триоксопиримидинов, предлагаемых в настоящем изобретении, не обнаруживается. Фильтрование раствора позволяет извлечь комплекс, растворенный в фильтрате, поскольку комплекс растворим в воде. Комплекс также можно получить путем смешивания известного количества солюбилизованного триоксопиримидина формулы I в водном растворе с известным количеством солюбилизованного ЦД, соотношение которых рассчитано заранее.
Другая методика получения комплекса заключается в прибавлении раствора триоксопиримидина формулы I в растворителе (например, спирте, ацетоне и т.п.) к водному раствору циклодекстрина. Комплекс может образоваться после достаточно длительного перемешивания, или после выпаривания растворителя, или даже в присутствии растворителя.
Во всех этих методиках получения комплекса триоксопиримидин-ЦД в качестве вспомогательного вещества можно использовать раствор L-лизина или L-аргинина (при концентрации аминокислоты, составляющей от 10 до 1000 мМ, предпочтительно - от 10 до 500 мМ и более предпочтительно - от 10 до 100 мМ). В качестве вспомогательного вещества предпочтительно использовать раствор L-лизина.
Лиофилизация или распыление растворов комплекса, предлагаемого в настоящем изобретении, позволяет получить комплекс в твердой форме. Таким образом можно получить комплекс в форме аморфного порошка. Комплекс в твердом состоянии также можно получить после растворения ЦД и триоксопиримидина формулы I в подходящем органическом растворителе с последующим выпариванием растворителя.
Для получения твердых комплексов можно использовать другие методики, например, энергичное перемешивание суспензии триоксопиримидина формулы I и ЦД в очень небольшом количестве воды, последующий сбор комплекса после сушки, или использование СО2 в надкритическом состоянии для смешивания триоксопиримидина формулы I и ЦД в присутствии СО2 в надкритическом состоянии.
Комплекс, предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить, например, по методике, которая сама по себе известна, из раствора или с использованием пасты, при которой отношение массы циклодекстрина к массе триоксопиримидина составляет от 2 (2:1) до 540 (540:1) и предпочтительно - от 2 до 25, особенно предпочтительно - в диапазоне от 2,6 до 3,5 (для комплекса с циклодекстрином состава 1:1) или от 5,2 до 6,2 (для комплекса с циклодекстрином состава 1:2) при молекулярной массе циклодекстрина, равной примерно 1300.
Предпочтительно готовить комплекс из концентрированного водного препарата циклодекстрина. Концентрация циклодекстрина в препарате предпочтительно равна от 50 до 400 мМ. Предпочтение отдается концентрации циклодекстрина, равной от 100 до 250 мМ. В зависимости от консистенции смеси интенсивно перемешивают или замешивают. Содержание циклодекстрина в мас.% приводится в пересчете на полную массу водного препарата циклодекстрина.
Также предпочтительно готовить комплекс из концентрированного водного препарата циклодекстрина в присутствии раствора L-лизина (концентрация L-лизина равна от 10 до 1000 мМ, предпочтительно - от 10 до 500 мМ и более предпочтительно - от 10 до 100 мМ). Концентрация циклодекстрина в препарате предпочтительно равна от 50 до 400 мМ. Предпочтение отдается концентрации циклодекстрина, равной от 100 до 250 мМ. В зависимости от консистенции смеси интенсивно перемешивают или замешивают. Содержание циклодекстрина в мас.% приводится в пересчете на полную массу водного препарата циклодекстрина.
Температура проведения реакции обычно равна от 20 до 80°С, предпочтительно - от 20 до 60°С, особенно предпочтительно - от 25 до 45°С. Длительность проведения реакции зависит от температуры и составляет по меньшей мере несколько дней. Предпочтение отдается длительности проведения реакции, равной не менее 7 дней, чтобы установилось равновесие комплексообразования. Затем реакционную смесь фильтруют, если еще имеется нерастворившееся вещество, или используют непосредственно, если растворение прошло до конца. При необходимости комплекс может выделить, например, с помощью хроматографических методик. Предпочтительно, чтобы концентрации и соотношения количеств триоксопиримидина и циклодекстрина были такими, чтобы образование комплекса прошло до конца (было достигнуто равновесие) и не обнаруживался нерастворенный и не образовавший комплекс триоксопиримидин.
Согласно изобретению было установлено, что комплексы триоксопиримидина формулы I и циклодекстрина резко повышают растворимость триоксопиримидина в воде. Также установлено, что образование комплекса не оказывает неблагоприятного влияния на фармакологические характеристики триоксопиримидина.
Согласно изобретению было установлено, что комплексы триоксопиримидина формулы I, циклодекстрина и вспомогательного вещества, такого как L-лизин или L-аргинин, резко повышают растворимость триоксопиримидина в воде. Также установлено, что образование комплекса не оказывает неблагоприятного влияния на фармакологические характеристики триоксопиримидина.
Все эти характеристики позволяют приготовить жидкие препараты в виде растворов для инъекции или для распыления и позволяют улучшить биологическую доступность, особенно пероральную. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять в том виде, в котором он получен, или в порошкообразной форме, которую получают путем удаления содержащейся в нем воды. Примеры методик удаления воды включают лиофилизацию и сушку при пониженном давлении. Особенно предпочтительным является препарат, полученный лиофилизацией.
Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, предлагаемый в настоящем изобретении, оказывает свое воздействие при пероральном или парентеральном введении и его предпочтительно готовить в виде препарата для парентерального введения, предпочтительно - в виде композиции для инъекции, или препарата для местного применения, предпочтительно - в виде аэрозольного препарата.
Дозу комплекса, предлагаемого в настоящем изобретении, можно менять в соответствии с возрастом, массой тела и тяжестью симптомов, проявляющихся у пациента, и комплекс можно вводить в виде одной дозы или разделенных доз. Примеры форм препаратов включают таблетки, капсулы, порошки и гранулы. Их можно приготовить по известным технологиям с использованием типичных добавок, таких как инертные наполнители, смазывающие вещества и связующие.
Настоящее изобретение относится к способу, применяющемуся для лечения воспалительных заболеваний бронхов у страдающего ими млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, например, предпочтительно - астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), путем введения пациенту комплекса, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически эффективном количестве. Астма является воспалительным заболеванием бронхиального дерева, связанным или не связанным с воздействием аллергена. Это воспаление провоцирует у пациентов симптомы, стимулируя сокращения гладких мышц бронхов, усиливая секрецию слизи и вызывая морфологические изменения бронхов, что считается факторами, осложняющими течение этого заболевания. Гиперчувствительность дыхательных путей является отличительным признаком этого заболевания и она приводит к большинству симптомов. Бронхиальное дерево является очень сложной тканью, содержащей множество типов клеток (эпителиальные клетки, гладкомышечные клетки, воспалительные клетки, нервные клетки, клетки, вырабатывающие слизь, фибробласты и т.п.), и ремоделирование бронхов, которое включает множество аспектов, в основном заключается в осаждении компонентов внеклеточного матрикса на стенках бронхов и гиперплазию клеток, вырабатывающих слизь. Применение комплексов, предлагаемых в настоящем изобретении, подавляет приток воспалительных клеток в области смывания альвеол бронхов и перибронхиальную ткань и подавляет гиперчувствительность, которая определяется, как аномальная реакция на стимулирующие агенты, такие как метахолин. Обзор по этому заболеванию и современным методикам его лечения приведен, например, в публикации: GINA Workshop Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention (NIH Publication No. 02-3659).
Поэтому настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения хронических обструктивных заболеваний легких у страдающего ими млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, путем применения комплексов, предлагаемых в настоящем изобретении. При таком заболевании бронхи воспалены и слизистые железы гиперплазированы и продуцируют большое количество слизи. Стенки бронхов являются аномальными и осаждение аномальных компонентов внеклеточного матрикса увеличивает сопротивление потоку воздуха. Это заболевание и современные методики его лечения описаны, например, в публикации Fabbri, L.M., and Hurd, S.S., Eur. Respir. J. 22 (2003) 1-2.
Поэтому настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения эмфиземы у страдающего ею млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, путем применения комплексов, предлагаемых в настоящем изобретении. При таком заболевании стенки альвеол разрушаются вследствие протекания протеолитических процессов и это разрушение нарушает перенос кислорода в кровь. Патофизиологические нарушения также возникают вследствие чрезмерного расширения, которое приводит к аномалиям газообмена вследствие нарушения функции дыхательных мышц и вследствие гипертензии в легочных артериях, что в поздних стадиях заболевания приводит к сердечной недостаточности.
В контексте настоящего изобретения комплексы триоксопиримидин-циклодекстрин предпочтительно вводить пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в течение нескольких месяцев или лет. Комплексы предпочтительно вводить в виде аэрозолей жидкостей или порошков в нетоксичных дозах, составляющих микро- или макромоли в пересчете на килограмм массы тела в сутки.
Точная дозировка комплексов, предлагаемых в настоящем изобретении, будет меняться, но ее легко определить. Обычно суточная доза комплексов будет находиться в диапазоне от 1 мкмоль/кг в сутки до 100 нмоль/кг в сутки (концентрация триоксопиримидина в комплексе).
Предпочтительно, если фармацевтические композиции представляют собой водные композиции, являющиеся физиологически совместимыми. Предпочтительно, если композиции дополнительно включают фармацевтически приемлемую добавку, такую как буферную систему, консервант и/или вспомогательное вещество. Подходящие буферные системы основаны на фосфате натрия, ацетате натрия или борате натрия. Консерванты необходимы для предотвращения микробного загрязнения фармацевтической композиции при ее применении. Подходящими консервантами являются, например, бензалконийхлорид, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, сорбиновая кислота. Такие консерванты обычно используют в количестве, составляющем от 0,01 до 1% мас./об.
Подходящие вспомогательные вещества и фармацевтические препараты описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., 1980, Mack Publishing Co., edited by Oslo et al. Обычно в препарате используют количество фармацевтически приемлемой соли, необходимое для того, чтобы препарат стал изотоническим. Примеры фармацевтически приемлемых веществ включают физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Значение рН раствора предпочтительно составляет от примерно 5 до примерно 8 и более предпочтительно - от примерно 7 до примерно 7,5.
Если в качестве вспомогательных веществ для образования комплекса используют L-лизин или L-аргинин, то значение рН раствора предпочтительно составляет от примерно 6 до примерно 8,5 и более предпочтительно - от примерно 7,5 до примерно 8,5.
Предпочтительный препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой препарат для инъекции или распыления, предпочтительно приготовленный из ЦД и триоксопиримидина в молярном отношении, составляющем от 1 до 500.
Комплекс получают путем растворения ЦД в воде, прибавления триоксопиримидина формулы I и нагревания на водяной бане, пока последний полностью не растворится. Раствор предпочтительно стерилизовать путем фильтрования. Предпочтительно, если раствор обладает осмоляльностью, равной 200-400, предпочтительно - примерно 300 мОс/кг. Значение рН равно примерно 7,2. В зависимости от требований концентрацию триоксопиримидина и/или ЦД можно менять. Предпочтительно регулировать тоничность путем прибавления NaCl.
Предпочтительный препарат для распыления содержит триоксопиримидин, ЦД, NaCl и воду. Особенно предпочтительной является комбинация, содержащая (в 200 мл раствора): триоксопиримидина 0,05-0,2 г, предпочтительно - 0,1 г; 10-50 г ЦД, предпочтительно - 20 г ЦД, предпочтительно - ГПβЦД; хлорида натрия 1,2-1,5 г, предпочтительно - 1,42 г (изотоничность) и воду, предпочтительно - апирогенную, стерильную, очищенную воду, прибавляемую для доведения объема до 200 мл.
Раствор готовят путем растворения ЦД в 100 мл очищенной воды, прибавления триоксопиримидина и NaCl при перемешивании, так чтобы они растворились, и дополнительного прибавления воды, так чтобы получить 200 мл раствора. Раствор предпочтительно стерилизовать путем фильтрования через полипропиленовую мембрану с отверстиями размером 0,22 мкм или с помощью способа стерилизации паром.
Другими предпочтительными препаратами являются препараты для применения в офтальмологии, препараты для перорального применения, внутриматочные устройства. Также можно рассмотреть сочетание с другими системами, такими как, например, нано- или микрочастицы или липосомы.
Приведенные ниже примеры, литературные ссылки и чертежи предоставлены для облегчения понимания настоящего изобретения, полный объем которого указан в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что в описанные методики можно внести изменения без отклонения от сущности настоящего изобретения.
Описание чертежей
На фиг.1 приведены данные по растворимости соединения I, полученные при использовании СМβЦД и ГП-β-ЦД. Обе фазовые диаграммы растворимости относятся к типу Ар, что означает, что ЦД образуют комплексы состава 1:1 и 1:2. Затем рассчитаны константы устойчивости и их значения приведены в таблице 6.
Фиг.2: Спектры ЯМР комплекса соединения I с ДИМЕβЦД (верхняя часть) и самого ДИМЕβЦД (нижняя часть).
Фиг.3: Спектры ЯМР соединения I (сверху), ДИМЕβЦД (справа) и Т-ROESY (в середине).
Фиг.4: Влияние внутрибрюшинной инъекции суспензии соединения I на количество эозинофилов по данным БАЛ (фиг.2а) и показатель перибронхиального воспаления (фиг.2b). Контрольными являлись мыши, на которых воздействовали только с помощью ЗФФ и на которых не воздействовали аллергеном (ЗФФ), и мыши, на которых воздействовали с помощью ОВА путем ингаляции и с помощью плацебо путем внутрибрюшинной инъекции (ОВА).
Фиг.5: Терапевтическое воздействие комплекса соединение I-ГП-β-ЦД, флутиказона и плацебо, введенных в виде аэрозолей, на исследованную с помощью БАЛ эозинофилию (5а), показатель перибронхиального воспаления (5b) и показатель инфильтрации эозинофилов в ткань (5с) в модели кратковременного (5 дней) воздействия аллергена.
Фиг.6: Терапевтическое воздействие комплекса соединение I-ГП-β-ЦД, флутиказона и плацебо (ЗФФ), введенных в виде аэрозолей, на исследованную с помощью БАЛ эозинофилию (6а), показатель перибронхиального воспаления (6b) и показатель инфильтрации эозинофилов в ткань (6с) в модели длительного (11 недель) воздействия аллергена. Мышей, сенсибилизированных, но не подвергнутых воздействию аллергена (ЗФФ), и мышей, сенсибилизированных и подвергнутых воздействию ОВА (плацебо), лечили путем ингаляции ЗФФ.
Фиг.7: Фазовая диаграмма растворимости соединения I с ГП-β-ЦД в очищенной воде (●), в присутствии L-лизина 50 мМ (х) или L-лизина 500 мМ (▲).
Фиг.8: Зависимость средней (±СП = стандартное отклонение) концентрации соединения I в сыворотке (а) и логарифма средней концентрации соединения I в сыворотке (b) от времени после внутривенного введения (5 мг/кг) овцам (n=6).
Фиг.9: Зависимость средней (±СП) концентрации соединения I в сыворотке (а) и логарифма средней концентрации соединения I в сыворотке (b) от времени после перорального введения (15 мг/кг) раствора (▲) и суспензии (●) овцам (n=5 для введения раствора и n=6 для введения суспензии).
Аббревиатуры
ЦД циклодекстрин
βЦД β-циклодекстрин
γЦД γ-циклодекстрин
ДИМЕβЦД диметил-β-циклодекстрин
ТРИМЕβЦД триметил-β-циклодекстрин
ГПβЦД гидроксипропил-β-циклодекстрин
СМβЦД статистически метилированный β-циклодекстрин
ВВ внутривенное
Пример 1
Приготовление растворимого комплекса соединения I с циклодекстрином (ЦД)
1.1 Отвешивают 20 мг соединения I. Прибавляют 2 мл раствора ГПβЦД 200 мМ. Перемешивают в течение 24 ч при 37°С. Фильтруют через миллипористый фильтр Millex HV с отверстиями размером 0,45 мкм. Полученный после фильтрования раствор содержит комплекс соединение I-ЦД.
1.2. Отвешивают 2,5 мг соединения I. Прибавляют 2 мл раствора ГПβЦД 200 мМ. Перемешивают при 37°С в течение 24 ч или до полного растворения соединения I. Полученный таким образом раствор содержит комплекс соединение I-ЦД.
Пример 2
Исследование фазовой диаграммы растворимости
При образовании комплекса соединение I, практически нерастворимое в воде (<0,6 мкг/мл, ММ (молекулярная масса): 485), значительно солюбилизируется. Увеличение растворимости соединения I является доказательством образования комплекса соединения I с ЦД. Обнаружено, что комплексообразование и установление равновесия протекает на 20% через 1 день, на 40% через 4 дня и на 100% через 7 дней. Диаграммы растворимости (фиг.1) получают путем прибавления избытка соединения I к растворам ЦД увеличивающихся концентраций. После 7 дней перемешивания в термостатируемых банях при 37°С эти растворы фильтруют и количество солюбилизированного соединения I определяют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Дают возможность образоваться комплексам βЦД и γЦД и их синтетических аналогов с соединением I. Используют β-ЦД и ГПβЦД, выпускающиеся фирмой ROQUETTE (France), СМβЦД и γЦД, выпускающиеся фирмой Wacker (Germany).
Приготовление водных растворов ЦД:
- РЦД: Растворы концентрации 2, 4, 8, 10, 12, 16 мМ.
- ГПβЦД: Растворы концентрации 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 мМ.
- СМβЦД: Растворы концентрации 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200 мМ.
- γЦД: Растворы концентрации 10, 25, 50, 100, 75, 150 мМ.
Образование комплекса:
Колбы, содержащие соединение I и циклодекстрины, помещают в термостатируемые бани при 37°С на 7 дней и содержимое перемешивают, чтобы установилось равновесие комплексообразования. Затем суспензии фильтруют через миллипористый фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм, изготовленный из поливинилиденфторида (ПВДФ), и фильтрат растворяют в ДМСО (диметилсульфоксид) и готовят образцы разной концентрации для построения калибровочного графика. Затем концентрации определяют с помощью аттестованной методики ВЭЖХ, описанной ниже.
Определение концентрации соединения I: Методика ВЭЖХ
Аппаратура:
Насос: Merck-Hitachi модель L-7100, пробоотборник: Merck-Hitachi L-7200, печь: Merck-Hitachi L-7350, детектор: детектор с диодной матрицей Merck-Hitachi L-7455, интерфейс: D-7000, обработка данных с помощью программного обеспечения "Chromatography Data Station Software", выпускающегося фирмой Merck-Hitachi.
Стационарная фаза:
Колонка: Lichrocart (125×4 мм внутренний диаметр), заполненная стационарной фазой октилсилан С8 LiChorspher® 60RP-Select В (5 мкм) Merck.
Условия хроматографирования:
Подвижная фаза: смесь фосфатного буфера 0,05 М до рН 3 с метанолом (30/70, об./об.). Газ удаляют с помощью ультразвуковой обработки в течение 15 мин, выходной поток: 1 мл/мин, детектирование в УФ-области при длине волны 265 нм, рабочая температура: 30°С, инжектируемый объем: 20 мкл.
Результаты определения содержания соединения I с помощью ВЭЖХ приведены в представленных ниже таблицах (таблицы 1-4) для каждого циклодекстрина. При отсутствии циклодекстрина растворимость найдена равной 0,56 мкг/мл.
Таблица 1 | |
Растворимость соединения I в присутствии ГПβЦД | |
Концентрация ЦД в мМ | Концентрация соединения I в мкг/мл |
2 | 2,4 |
4 | 6,8 |
8 | 6,6 |
10 | 3,4 |
12 | 1,6 |
16 | 1,5 |
Таблица 2 | |
Растворимость соединения I в присутствии ГПβЦД | |
Концентрация ЦД в мМ | Концентрация соединения I в мкг/мл |
10 | 187,8 |
25 | 213,4 |
50 | 235,8 |
75 | 1129,3 |
100 | 1664,6 |
150 | 3106,5 |
200 | 4962,1 |
Таблица 3 | |
Растворимость соединения I в присутствии СМβЦД | |
Концентрация ЦД в мМ | Концентрация соединения I в мкг/мл |
10 | 120,6 |
25 | 526,7 |
50 | 1529,2 |
75 | 3012,4 |
100 | 4677,2 |
150 | 8317,6 |
200 | 11962,5 |
Таблица 4 | |
Растворимость соединения I в присутствии γЦД | |
Концентрация ЦД в мМ | Концентрация соединения I в мкг/мл |
10 | 1,3 |
25 | 3,2 |
50 | 11,4 |
75 | 13,6 |
100 | 19,5 |
200 | 29,1 |
Соединение I образует комплексы со всеми исследованными циклодекстринами, поскольку наблюдается увеличение растворимости. Также можно непосредственно обнаружить, что образование комплекса соединения I с СМβЦД значительно и совершенно неожиданно увеличивает растворимость соединения I. То же наблюдается и для ГП-β-ЦД. В таблице 5 приведены данные по растворимости для каждого циклодекстрина при максимальной использованной концентрации. Увеличение растворимости рассчитано по сравнению с растворимостью соединения I в воде (при отсутствии циклодекстрина), которая найдена равной 0,56 мкг/мл.
На основании этих результатов фазовые диаграммы растворимости построены по методике, описанной в публикации Higuchi, Т. and Connors, K.A., Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation 4 (1965) 117-212.
Таблица 5 | |||
Максимальное увеличение растворимости соединения I при использовании разных циклодекстринов | |||
Максимальная концентрация каждого используемого ЦД в мМ | Максимальная растворимость в мкг/мл | Увеличение растворимости | |
βЦД | 4 | 6,8 | 12,1 |
ГПβЦД | 200 | 4962 | 8860 х |
СМβЦД | 200 | 11926,5 | 21296 х |
γЦД | 200 | 29,1 | 51,96 х |
Таблица 6 | |||
ЦД | Состав | K1:1 [М-1] | Kl:2 [М-1] |
βЦД | 1:1; 1:2 | 2092 | - |
γЦД | 1:1 | 346 | - |
ГП-βЦД | 1:1; 1:2 | 12575 | 14,4 |
СМβЦД | 1:1; 1:2 | 27595 | 22,88 |
Большие значения K1:1 показывают, что в воде полости производных β-ЦД очень хорошо вмещают молекулярный фрагмент соединения I, участвующий во включении. При концентрации РЦД, равной от 0 до 4 мМ, растворимость соединения I увеличивается и достигает плато при концентрации βЦД, равной 8 мМ. При концентрация βЦД, превышающей 8 мМ, образуется дополнительный комплекс состава 1:2 (соединение I: βЦД), обладающий меньшей растворимостью (1,5 мкг/мл). Поэтому полученная фазовая диаграмма является диаграммой типа AL. Для γ-ЦД, ГП-βЦД и СМβЦД получается диаграмма типа Ар. Рассчитанная константа устойчивости, равная 346 М-1, показывает, что полость в ЦД является слишком большой, чтобы обеспечить достаточные взаимодействия.
Растворимости соединения I в закомплексованной и незакомплексованной формах являются разными. Например, соединение I обладает хорошей растворимостью в ацетонитриле (±700 мкг/мл), а ГП-β-ЦД и комплекс соединение I-ЦД нерастворимы в этом растворителе. При этих условиях лекарственное средство остается включенным и становится нерастворимым в этом растворителе. Это различие растворимостей соединения I в свободной и закомплексованной форме можно использовать для определения степени комплексообразования.
Пример 3
Растворимость разных триоксопиримидинов в присутствии ГПβЦД
Растворимость исследуют в соответствии с примерами 1 и 2. Результаты приведены в таблице 7.
Таблица 7 | ||||
Концентрация ГПβЦД [мМ] | Концентрация [мг/мл] | |||
Соединение III | Соединение II | Соединение IV | Соединение V | |
10 | 0,8 | 1,3 | 0,1 | 0,8 |
25 | 2,4 | 3,4 | 0,2 | 2,4 |
50 | 3,1 | 3,8 | 0,9 | 5,4 |
100 | 6,1 | 5,9 | 2,7 | 6,6 |
200 | 9,5 | 9,3 | 7,9 | 9,9 |
Пример 4
Исследования фазовых диаграмм растворимости при использовании раствора L-лизина в качестве вспомогательного вещества
Исследования растворимости проводили по методике, описанной в публикации Higuchi, Т. and Connors, K.A., Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation 4 (1965) 117-212. Избыточные количества соединения I прибавляли к растворам ГП-β-ЦД увеличивающихся концентраций (0-200 мМ) в 5 мл растворяющей среды - очищенной воды или растворов L-лизина (50 или 500 мМ). Стеклянные емкости закрывали и суспензии встряхивали на водяной бане при 25°С до установления равновесия комплексообразования (7 дней). Аликвоты фильтровали через мембранный фильтр с отверстиями размером 0,45 мкм, изготовленный из ПВДФ, и содержание соединения I определяли с помощью аттестованной методики жидкостной хроматографии (ЖХ).
На фиг.7 приведена фазовая диаграмма растворимости для соединения I, полученная при 25°С в присутствии ГП-β-ЦД в очищенной воде, в 50 мМ растворе L-лизина и в 500 мМ растворе L-лизина. В этих трех случаях растворимость соединения I в воде увеличивается при увеличении концентрации ЦД. Диаграмма растворимости, полученная при отсутствии L-лизина, подтверждает отмеченный ранее результат: растворимость соединения I в 200 мМ растворе ГП-β-ЦД составляет примерно 5,5 мг/мл (11 мМ), что соответствует примерно 10000-кратному увеличению растворимости соединения I в воде.
В присутствии L-лизина растворимость соединения I в растворах ГП-β-ЦД является еще более высокой. Растворимость в 200 мМ растворе ГП-β-ЦД увеличивается примерно в 2 и 7 раз в присутствии 50 мМ и 500 мМ раствора L-лизина соответственно. В таблице 8 приведены данные по растворимости соединения I в разных средах. Результаты свидетельствуют о синергетическом эффекте при одновременном присутствии L-лизина и ГП-β-ЦД. Растворимость в присутствии и 500 мМ L-лизина, и 200 мМ ГП-β-ЦД (38,14 мг/мл) является большей, чем ожидаемая при суммировании влияния ГП-β-ЦД и L-лизина по отдельности (5,53 мг/мл и 0,09 мг/мл). Этот синергетический эффект L-лизина и ГП-β-ЦД обеспечивает значительное увеличение растворимости соединения I в воде (70000-кратное при присутствии 500 мМ L-лизина и 200 мМ ГП-β-ЦД).
Таблица 8 | ||
Растворимость соединения I [мг/мл] в очищенной воде и L-лизине (50 мМ и 500 мМ) без прибавления и с прибавлением ГП-β-ЦД (200 мМ) | ||
Растворимость без ЦД [мкг/мл] | Растворимость с прибавлением ГП-β-ЦД (200 мМ) [мкг/мл] | |
Очищенная вода | 0,56 | 5530 |
L-лизин 50 мМ | 50 | 17080 |
L-лизин 500 мМ | 90 | 38140 |
Пример 5
Исследования с помощью ЯМР
Готовили растворы ДИМЕ-β-ЦД в D2O концентрации 10 мМ. Поскольку растворимость соединения I в воде является слишком низкой, снять спектры только соединения I в D2O невозможно. Для отнесения сигналов протонов снимали спектры ЯМР соединения I в ДМСО. Все спектры ЯМР протонов снимали на спектрометре Bruker DRX500 на частоте 500 МГц. Температура установлена равной 298 К. Калибровку проводили по сигналу остатка растворителя и в качестве вторичного стандарта использовали HDO. При экспериментах T-ROESY использовали время смешивания, равное 300 мс. Результаты обрабатывали на компьютерной станции Silicon Graphics INDY с использованием программы WINNMR, выпускающейся фирмой Broker. Сопоставление спектра ЯМР чистого соединения I и в присутствии избытка ДИМЕβЦД показало, что сигналы протонов Н-3 и Н-5 испытывают сильнопольный сдвиг. Этот сдвиг является доказательством образования включения. Анализ спектров T-ROESY показал, что соединение I включено в полость ЦД. В полость ЦД могут входить две разные части молекулы.
Пример 6
Исследования с помощью молекулярного моделирования
Расчеты молекулярных моделей проводили с помощью программы Gaussian 94 с использованием для β-ЦД кристаллографической структуры POBRON, взятой из базы данных Cambridge Data Base. Расчеты проведены для двух предельных пространственных конформаций соединения I. Полученные результаты показали, что включение энергетически возможно и что структура с включением обладает высокой стабильностью. Стабильность можно объяснить образованием водородных связей между атомом кислорода и протоном атома азота барбитуратных ядер и молекулами спирта, расположенными снаружи от ЦД. Все фармацевтические композиции, включающие соединение I и циклодекстрин (предпочтительно - βЦД, γЦД и их синтетические производные), как в виде комплексов, так и в виде ассоциатов, включены в объем настоящего изобретения независимо от формы и их терапевтического применения. В действительности, если соединение I и циклодекстрины в препарате не находятся в виде комплекса, то он образуется in situ.
Пример 7
Фармацевтические композиции
Ниже в качестве неограничивающих примеров описаны составы препаратов.
Предпочтительным примером препарата для инъекции является следующий:
- ГП-βЦД - 200 мМ; соединение 1-1 мг/мл; стерильная вода для инъекции - сколько требуется.
Для 25 мл раствора:
a) Приготовление раствора:
Отвешивают 6,77 г ГПβЦД (4,2% H2O) и растворяют в 25 мл воды для инъекции. Прибавляют 25 мг соединения I и нагревают на водяной бане до полного растворения последнего. Раствор стерилизуют фильтрованием.
b) Характеристики раствора:
Осмолярность раствора равна 308 мОс/кг. Значение рН равно 7,2. Концентрации соединения I и/или ЦД при необходимости можно изменить. Предпочтительно регулировать тоничность путем прибавления NaCl. Предпочтительным препаратом для распыления является:
Для 200 мл раствора:
- Соединение I - 0,1 г (ММ: 485)
- Апирогенный ГПβЦД - 20,15 г (ММ: 1300)
- Хлорид натрия -1,42 г (для обеспечения изотоничности)
- Апирогенная, стерильная, очищенная вода - сколько требуется до 200 мл.
a) Отвешивают 20,15 г апирогенного ГПβЦД (3,2% Н2О, ROQUETTE) и растворяют в 100 мл очищенной воды.
b) Отвешивают 0,1 г соединения I и 1,42 г хлорида натрия и прибавляют к раствору (а) при энергичном перемешивании для его растворения.
c) Прибавляют количество воды, необходимое для получения 200 мл раствора.
d) Стерилизуют путем фильтрования через полипропиленовую мембрану с отверстиями размером 0,22 мкм.
Пример 8
Фармакокинетические исследования биологической доступности
Растворы для фармакокинетических исследований готовили с использованием комбинации ГП-β-ЦД и L-лизина, что позволяло обеспечить высокую концентрацию соединения I, при биологически совместимом значении рН.
Приготовление дозированных форм
Раствор для внутривенного введения соединение I/ГП-β-ЦД готовили растворением соединения I (10 мг/мл) в растворе, содержащем ГП-β-ЦД (200 мМ), L-лизин (20 мМ) и воду для инъекции. Значения осмоляльности (примерно 325 мОсм/кг) и рН (примерно 8,2) этого раствора соответствуют требованиям, предъявляемым к растворам для инъекции. Раствор стерилизовали путем пропускания через стерильный фильтр из ацетилцеллюлозы с отверстиями размером 0,20 мкм при асептических условиях.
Раствор для перорального введения соединение I/ГП-β-ЦД готовили растворением соединения I (15 мг/мл) в растворе, содержащем ГП-β-ЦД (200 мМ), L-лизин (50 мМ) и воду.
Суспензия соединения I состояла из соединения I (15 мг/мл), полисорбата 80 (0,1 мг/мл) в качестве смачивающего агента, симальдрата (VEEGUM HV®, 1% мас./об.) и метилцеллюлозы (METHOCEL A400®, 0,4% мас./об.) в качестве загущающих агентов.
Схема эксперимента на животных и введения лекарственного средства
В качестве подопытных животных использовали 6 здоровых овец (2 самцов и 4 самок), обладающих массой тела, равной от 45 до 82 кг. Во время исследования корм и воду животным предоставляли без ограничения.
Исследование, проведенное по схеме, приведенной в таблице 9, являлось рандомизированным двухпараметрическим перекрестным с пероральным введением с последующим внутривенным введением. Перед каждым введением проводилась фаза выведения длительностью в 3 недели.
Таблица 9 | |||
Схема эксперимента на животных с введением растворов и суспензий, содержащих соединение I | |||
Овца № | 1-я фаза | 2-я фаза | 3-я фаза |
1 | Пероральная суспензия | Пероральный раствор | ВВ раствор |
2 | Пероральная суспензия | Пероральный раствор | ВВ раствор |
3 | Пероральный раствор | Пероральный раствор | ВВ раствор |
4 | Пероральный раствор | Пероральный раствор | ВВ раствор |
5 | Пероральный раствор | Пероральная суспензия | ВВ раствор |
6 | Пероральный раствор | Пероральная суспензия | ВВ раствор |
В случае пероральных дозированных форм каждое животное получало соединение I в дозе, равной 15 мг/(кг массы тела), в виде обоих препаратов. Для подбора доз овец взвешивали в день введения лекарственного препарата. Пробы крови брали из яремной вены перед пероральным введением и через 0,25, 0,5, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 32, 48, 72, 96, 120, 144, 168 ч после него.
В случае внутривенной дозированной формы все 6 овец получали 5 мг соединения 1/(кг массы тела). Растворы вводили в левую яремную вену, а пробы крови брали из правой яремной вены перед внутривенным введением и через 5, 10, 15, 20, 30, 45 мин, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 32, 48, 72, 96, 120, 144, 168 ч после его начала.
Все пробы крови центрифугировали с до проведения анализа сыворотку хранили при - 80°С.
Методика биологического анализа
Для определения содержания этого соединения в сыворотке с помощью ЖХ разработана полностью автоматическая методика. Очистку образца проводили путем присоединения форколонки, заполненной материалом с ограниченной доступностью (МОД), а именно LiChrospher RP-8 ADS (диоксид кремния с привитыми алкильными и диольными цепями), к аналитической колонке и с использованием схемы переключения колонок. Сорбенты ADS относятся к группе сорбентов с обращенной фазой на внутренней поверхности и успешно применялись для очистки биологических образцов перед проведением анализа с помощью ЖХ (Yu, Z., and Westerlund, D., Chromatographia 44 (1997) 589-594; Hubert, Ph., et al., S. T. P. Pharma Pratiques 9 (1999) 160-180; Souverain, S., et al., Journal of Chromatography В 801 (2004) 141-156). Условия проведения эксперимента описаны в предыдущей публикации (Chiap P., et al., Journal of Chromatography В 817 (2005), 109-117). Проведена полная проверка достоверности методики в соответствии с новым подходом, основанным на профилях точности с учетом полной погрешности измерения (Hubert, P., et al., Analytica Chimica Acta 391 (1999) 135-148; Hubert, Ph., et al., S. T. P. Pharma Pratiques 13 (2003) 27-64; Hubert, Ph., et al., J. Phann. Biomed. Anal. 36 (2004) 579-586.
Ввиду необходимости определения высоких концентраций для проведения биологического анализа диапазон концентраций методики расширен до 50 мкг/мл. Проведена частичная повторная проверка достоверности и получены хорошие результаты для функции отклика, истинности, точности, правильности и линейности.
Фармакокинетика и статистический анализ
При исследовании внутривенного введения фармакокинетические параметры определяли для каждого животного с использованием линейной двухкамерной модели с распределением и выведением первого порядка (Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications. McGrow-Hill Companies, USA, 2002). Значения площади под кривой (ППК0-168) рассчитывали по линейной формуле трапеций для периода отбора проб. Значения ППК, экстраполированные на бесконечность (ППК0-∞), общего клиренса (C1t), периода биологического полувыведения (T1/2β) и общего объема распределения (Vdt) рассчитывали по обычным уравнениям камерного анализа (Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications. McGrow-Hill Companies, USA, 2002).
При исследовании перорального введения фармакокинетические параметры определяли для каждого животного при использовании и суспензии, и раствора с помощью линейной однокамерной модели с распределением и выведением первого порядка (Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications. McGrow-Hill Companies, USA, 2002). Значения ППК0-168 рассчитывали, как это описано выше, суммированием по формуле трапеций. Значения ППК0-∞ определяли по следующему уравнению (уравнение I):
где К и ka соответственно обозначают общую константу скорости выведения и константу всасывания и Со обозначает концентрацию, экстраполированную на начальное значение.
Максимальные концентрации лекарственного средства в плазме (Cmax) и соответствующие времена (Tmax) для каждого животного определяли двумя разными способами: непосредственно по зависимостям концентрация-время (Cmax эксперим. и Tmax эксперим.) и расчетом по следующим уравнениям (уравнения 2 и 3) (Cmax рассчитанное и Tmax рассчитанное):
Абсолютную биологическую доступность (Fабсолютное) рассчитывали по следующему соотношению (уравнение 4):
где Dпероральн и DBB обозначают количества лекарственных средств, введенных перорально и ВВ соответственно.
Все фармакокинетические параметры приведены в виде средних значений ± стандартные отклонения за исключением абсолютной биологической доступности, рассчитанной по средней ППК0-∞.
Данные считали ошибочными, если отдельное значение ППК было больше или меньше, чем среднее значение ±2 стандартных отклонения. На основании этого одyа овца была исключена из схемы определения фармакокинетических параметров после перорального введения и из статистического анализа.
Сопоставление фармакокинетических параметров для этих двух пероральных дозированных форм проводили с помощью двухфакторного дисперсионного анализа (двухфакторного ANOVA). После логарифмического преобразования, проводимого для нормировки распределения, сопоставляли средние значения всех рассчитанных параметров. Результаты считали статистически значимыми при 5% критическом уровне (р<0,05).
Фармакокинетика соединения I после внутривенного введения
Зависимость средней концентрации соединения I в сыворотке от времени, полученная после однократного внутривенного введения овце раствора (5 мг/кг), приведена на фиг.9а. Фиг.9b (зависимость логарифма средней концентрации соединения I в сыворотке от времени) показывает, что фармакокинетика соединения I описывается двухкамерной моделью. Различные фармакокинетические параметры, рассчитанные после этого внутривенного введения, приведены в таблице 10.
Таблица 10 | |
Фармакокинетические параметры соединения I (среднее значение ± СП), полученные после внутривенного введения овце (5 мг/кг) (n=6) | |
ВВ раствор | |
ППК0-168 ч (мкг.ч/мл) | 858,11±211,58 |
ППК0-∞ (мкг.ч/мл) | 858,87±212,08 |
Clt (мл/ч) | 358,76±67,47 |
Vdt (л) | 8,18±2,16 |
Tl/2β (ч) | 15,76±2,34 |
Фаза распределения является непродолжительной (примерно 30 мин) и показывает, что соединение I быстро распределяется в организме. Общий объем распределения невелик (примерно 8 л), что показывает, что распределение соединения I происходит только во внеклеточных жидкостях и что диффузия соединения I в ткани должна быть не очень существенной. С другой стороны, период биологического полувыведения соединения I является длительным (примерно 15,5 ч) и поэтому выведение лекарственного средства является очень медленным. С учетом этого небольшого объема распределения накопление к организме обусловлено не сохранением, например, в жире, а может быть обусловлено сильным связыванием белками или другими компонентами плазмы. Также рассчитано значение общего клиренса, найденное равным примерно 358,5 мл/ч.
Фармакокинетика соединения I после перорального введения суспензии и раствора
Зависимости средней концентрации соединения I в сыворотке от времени, полученные после перорального введения одной дозы (15 мг/кг) раствора и суспензии соединения I, приведены на фиг.10а. После логарифмического преобразования средней концентрации в сыворотке представляется, что фармакокинетика после перорального введения описывается однокамерной моделью (фиг.10b). Фармакокинетические параметры приведены в таблице 11.
Таблица 11 | |||
Фармакокинетические параметры соединения I (среднее значение ± СП, кроме F), полученные после перорального введения овце (15 мг/кг) | |||
Пероральный раствор (n=5) | Суспензия (n=6) | Значение р (n=5) | |
ППК0-168 ч(мкг.ч/мл) | 1848,66±854,97 | 208,94±103,82 | |
ППК 0-∞ (мкг.ч/мл) | 2070,13±943,79 | 214,65±103,04 | 0,0035 |
Cmax эксперим.(мкг/мл) | 51,84±23,73 | 4,84±1,95 | 0,0009 |
Cmax рассчитанное(мкг/мл) | 56,85±24,67 | 5,34±2,24 | 0,0010 |
Tmax эксперим. (ч) | 3,59±1,52 | 12,34±5,99 | 0,0094 |
Tmax рассчитанное (ч) | 3,98±0,57 | 10,42±3,01 | 0,0046 |
Fабсолютное | 0,80 | 0,08 |
Концентрация соединения I в сыворотке после введения раствора явно выше, чем концентрация, полученная при такой же дозе, введенной в виде суспензии. Фаза всасывания, наблюдающаяся для раствора (примерно 4 ч), короче, чем после введения суспензии (примерно 10 ч). Также можно видеть, что фармакокинетические параметры раствора и суспензии значимо различаются (р<0,05) (таблица 11). Средние пиковые концентрации соединения I в сыворотке равны примерно 54 и 5 мкг/мл после введения раствора и суспензии соответственно. Значение Cmax для раствора примерно в 10 раз больше значения для суспензии. Для раствора получено в три раза меньшее значение Tmax (примерно 3,8 ч), чем для суспензии (примерно 11 ч). Значения ППК подчиняются такой же зависимости, как и значения Cmax: значения ППК после введения раствора являются примерно в 10 раз большими, чем значения после введения суспензии. Вследствие этого после сопоставления с ВВ раствором обнаруживается, что абсолютная биологическая доступность в случае раствора (80%) больше, чем в случае суспензии (8%).
Пример 9
Исследования in vivo (подавление ангиогенеза)
Для изучения возможного воздействия комплекса соединение I-циклодекстрин использовали модель реваскуляризации. Кольцо аорты разрезали и помещали в культуральную среду. Эта культуральная среда содержала одно из следующих:
- не содержала активное действующее вещество
- содержала комплекс соединение 1-циклодекстрины (конечная концентрация равна 10-6 М, 10-7 М)
- содержала соединение I, растворенное в ДМСО (конечная концентрация равна 10-6, 10-7 М).
При отсутствии ингибитора матриксной металлопротеиназы, соединения I, наблюдается образование новых сосудов (ангиогенез). В присутствии только соединения I, растворенного в ДМСО, или в форме комплекса включения в циклодекстрин ангиогенез значительно подавляется.
Пример 10
Применение композиций, содержащих соединение I и ГПβЦД, для лечения вызванного аллергеном воспаления дыхательных путей и гиперчувствительности бронхов с помощью экспериментальной модели астмы на мышах
Материалы
Использовали ГП-β-ЦД (степень замещения = 0,64), выпускающийся фирмой Roquette (France). Использовали апирогенный забуференный фосфатом физиологический раствор (ЗФФ), выпускающийся фирмой Bio-Wittaker (Verviers, Belgium), и метахолин, выпускающийся фирмой Sigma-Aldrich (Germany). Все остальные материалы являлись чистыми для анализа. Во всем исследовании использовали стерильную воду для инъекций. Готовили стерильные, апирогенные и изотонические растворы ЦД концентрации 20, 50 и 75 мМ. Имеющийся в продаже раствор флутиказона для ингаляций (Flixotide® 1 мг/мл) приобретали у фирмы Glaxo-Smithkline (Genval, Belgium)
Сенсибилизация, воздействие аллергена и схемы лечения
Для изучения изменения воспаления дыхательных путей после внутрибрюшинной инъекции соединения I мышей сенсибилизировали с помощью 10 мкг овальбумина, адсорбированного на оксиде алюминия (aluminject, perbio, Erembodegem, Belgium), вводимого внутрибрюшинно в дни 0 и 7, и затем на них воздействовали аэрозолями овальбумина (ОВА) 1% или ЗФФ в течение 30 мин в дни от 21 до 24. Внутрибрюшинные инъекции выполняли за 30 мин до ингаляций ОВА. Использовали следующие препараты для инъекций: кремофор 10%-ДМСО 10%-ЗФФ 80%-соединение I 30 мг/кг (суспензия); кремофор 10%-ДМСО 10%-ЗФФ 80%-соединение I 3,75 мг/кг (раствор); ГПβЦД 200 мМ - соединение I 7,5 мг/кг (раствор); ГПβЦД 200 мМ. Все результаты сопоставляли с результатами, полученными для мышей, сенсибилизированных с помощью ОВА и подвергнутых воздействию ЗФФ и ОВА, которых лечили с помощью ЗФФ путем внутрибрюшинных инъекций. Для изучения изменения воспаления дыхательных путей после ингаляции соединения I мышей сенсибилизировали так, как описано выше. Использовали две схемы, называемые пробой с кратковременным воздействием и пробой с длительным воздействием. В случае пробы с кратковременным воздействием на мышей в дни от 21 до 27 в течение 30 мин воздействовали аэрозолями комплекса соединения I при концентрациях активного соединения в водном растворе, равных 0,03 и 0,3 мг/мл; мыши находились в камере для воздействия, изготовленной из плексигласа (30×20×15 см). В дни от 23 до 27 через 30 мин после ингаляции соединения I на мышей воздействовали аэрозолями ОВА. В случае так называемой пробы с длительным воздействием на мышей в течение 30 мин воздействовали аэрозолями соединения I при концентрациях в водном растворе, равных 0,03 и 0,3 мг/мл, в комплексе с ГПβЦД в течение 5 дней в нечетные недели и аэрозолями ОВА в течение 3 дней в нечетные недели в течение 11 недель. В четные недели ингаляции не проводили.
Аэрозоли вырабатывали с помощью ультразвукового распылителя SYSTAM (Système Assistance Medical, Le Ledat, France) при частоте колебаний, равной 2,4 МГц при различных интенсивностях колебаний и объемах вентиляции. Интенсивность колебаний была установлена постоянной в позиции 6 и объем вентиляции составлял 25(ν1/2) л/мин.
Исследование чувствительности дыхательных путей
Через 24 ч после последнего воздействия аллергена гиперчувствительность бронхов определяли путем измерения значения параметра Penh с помощью барометрического плетизмографа по методике, предложенной в публикации Hamelmann, E., et al., Am. J Respir. Crit. Care Med. 156 (1997) 766-775). Значение параметра Penh измеряли в исходном состоянии и через 5 мин после ингаляции увеличивающихся доз (25, 50, 75 и 100 мМ) метахолина (Mch).
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и гистологическое исследование
Сразу же после исследования чувствительности дыхательных путей мышей умерщвляли и 1 мл ЗФФ, не содержащего ионов кальция и магния, но с прибавлением 0,05 мМ раствора натриевой соли ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) по каплям 4 раза вливали через трахеальную канюлю и извлекали путем проводимого вручную осторожного отсасывания. Извлеченную после бронхоальвеолярного лаважа жидкость (БАЛ) центрифугировали (1800 оборотов/мин в течение 10 мин при 4°С). Таблетку клеток дважды промывали и затем повторно суспендировали в 1 мл ЗФФ. Полное количество клеток подсчитывали в камере Thoma и количества разных клеток в образцах, содержащих не менее 400 клеток, определяли для цитоцентрифугированных препаратов (Cytospin 2; Cytospin, Shandon td., Runcorn, Cheshire, U.K.) с использованием стандартных морфологических критериев после окрашивания с помощью Diff-Quick (Dade, Germany). После БАЛ вскрывали грудную клетку и пережимали левый главный бронх. Левое легкое вырезали и сразу же замораживали в жидком N2 для химического анализа белка и экстракции мРНК, а правое легкое обрабатывали для проведения гистологического исследования. По описанной ранее методике (Cataldo, D.D., et al. Am. J. Pathol. 161 (2002) 491-498) правое легкое заполняли 4% параформальдегидом и помещали в парафин. Срезы толщиной 5 мкм для всех долей окрашивали гематоксилином и эозином. Степень перибронхиальной инфильтрации оценивали с помощью показателя воспаления. Срезы кодировали и перибронхиальное воспаление оценивали по слепой схеме с использованием воспроизводимой системы показателей, описанной ранее (Cataldo, D.D., et al., Am. J. Pathol. 161 (2002) 491-498). Каждый исследованный срез ткани оценивали с помощью показателей, равных от 0 до 3. Значение 0 присваивали в случае, когда воспаление не обнаруживалось, значение 1 - в случае, когда вокруг бронхов иногда скапливались воспалительные клетки, значение 2 - в случае, когда большинство бронхов было окружено тонким слоем (1-5 клеток) воспалительных клеток, и значение 3 - в случае, когда большинство бронхов было окружено толстым слоем (>5 клеток) воспалительных клеток. После того как для каждой мыши исследовали 5-7 случайным образом выбранных срезов тканей, показатели воспаления можно было представить в виде средних значений для каждого животного и можно было сопоставить группы. Другой показатель, показатель инфильтрации эозинофилов в ткань, который характеризует количество эозинофилов, инфильтрованных в стенки бронхов, определяли следующим образом: после окрашивания конго красным исследовали по 7 бронхов для каждой мыши. Подсчитывали количество эозинофилов вокруг бронхов вплоть до стенок дыхательных путей, измеряли периметр эпителиальной базальной мембраны и результаты представляли в виде количества эозинофилов в пересчете на 1 мм периметра базальной мембраны. Левое легкое мгновенно замораживали в жидком азоте и измельчали с помощью прибора Mikro-Dismembrator S (Braun Biotech International, Melsungen, Germany) и до исследования экстракты хранили при -80°С. Почки вырезали, помещали в парафин, срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Пробы крови отбирали путем пункции сердца и до проведения анализов сыворотку хранили при -80°С.
Все исследования in vivo были утверждены местным Ветеринарным комитетом по этике.
Внутрибрюшинная инъекция соединения I
По данным БАЛ внутрибрюшинная инъекция соединения I (раствора или осадка) при дозах, равных от 3,75 до 30 мг/кг, по сравнению с плацебо приводила к уменьшению вызванного аллергеном эозинофильного воспаления дыхательных путей (фиг.4а). При таких же дозах соединения I и с одинаковой эффективностью для всех исследованных препаратов также значительно уменьшались показатели перибронхиального воспаления (фиг.4b). Показатель инфильтрации эозинофилов в ткань значительно уменьшался после внутрибрюшинной инъекции соединения I при дозах, равных 7,5 и 25 мг/кг.
Ингаляционное воздействие соединения I и комплексов соединение I-ГПβЦД
Внутреннюю активность соединения I сначала оценивали, как активность противовоспалительного средства местного действия путем исследования раствора соединения I концентрации 40 мг/мл в чистом ДМСО при кратковременном воздействии. При сопоставлении с ингаляцией чистого ДМСО ингаляция этого препарата приводила к значительному уменьшению количества эозинофилов, определенного с помощью БАЛ (р<0,005), показателей перибронхиального воспаления (р<0,01), а также гиперчувствительности бронхов (р<0,05).
При исследовании с помощью кратковременного воздействия мы оценивали воздействие препаратов, содержащих комплексы соединения I с ГП-β-ЦД, на воспаление дыхательных путей и гиперчувствительность. Воздействие ингаляции препаратов, содержащих комплексы соединение 1-ГП-β-ЦД, сопоставляли с воздействием плацебо (ЗФФ) или флутиказон (1 мг/мл), применявшегося в качестве эталонного средства. Ингаляция таких препаратов, содержащих соединение I в дозах, равных 0,03 и 0,3 мг/мл, по данным БАЛ по сравнению с плацебо приводила к значительному уменьшению эозинофильного воспаления в степени, сравнимой со степенью для флутиказона (р<0,0001) (фиг.5а). По сравнению с плацебо также уменьшались показатели перибронхиального воспаления (р<0,0001) (фиг.5b), а также показатель инфильтрации эозинофилов в ткань (р<0,01) (фиг.5с).
После длительного воздействия эозинофилия, вызванная воздействием аллергена, по данным БАЛ значительно уменьшилась после лечения путем ингаляции препаратов, содержащих комплексы соединение 1-ГП-β-ЦД (р<0,001) и в такой же степени, как после лечения флутиказоном (фиг.6а). Показатель перибронхиального воспаления также значительно уменьшился после ингаляции препаратов, содержащих комплексы соединение 1-ГП-β-ЦД, а также флутиказона (р<0,0001) (фиг.6b). Показатель инфильтрации эозинофилов в ткань также уменьшился после лечения путем ингаляции соединения I в степени, сравнимой со степенью для случая лечения мышей флутиказоном (р<0,01) (фиг.6с).
Список литературы
Bergers, G., et al., Nat. Cell Biol. 2 (2000) 737-744
Boroujerdi, M., Pharmacokinetics, Principles and Applications. McGrow-Hill Companies, USA, 2002
Carmeliet, P., et al., Nat. Genet. 17 (1997) 439-444 Carstanjen, D., et al., Transfusion 42 (2002) 588-596
Cataldo, D.D., et al., Am. J. Pathol. 161 (2002) 491-498
Chang, С., and Werb, D., Trends Cell Biol. 11 (2001) S37-43
Chiap, P., et al., Journal of Chromatography В 817 (2005), 109-117
Dong, Z., et al., Cell 88 (1997) 801-810
Egeblad, M., and Werb, Z., Nat. Rev. Cancer 2 (2002) 161-174
EP 0869947
Fabbri, L.M., and Hurd, S.S., Eur. Respir. J. 22 (2003) 1-2
GINA Workshop Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention (NIH Publication No. 02-3659)
Grams, F., et al., Biol. Chem. 382 (2001) 1277-1285
Hamelmann, E., et al., Am. J Respir. Crit. Care Med. 156 (1997) 766-775
Higuchi, Т., and Connors, K.A., Advances in Analytical Chemistry and Instrumentation 4 (1965) 117-212
Holmbeck, К., et al., Cell 99 (1999) 81-92
Hubert, P., et al., Analytica Chimica Acta 391 (1999) 135-148
Hubert, Ph., et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 36 (2004) 579-586
Hubert, Ph., et al., S. Т. P. Pharma Pratiques 9 (1999) 160-180
Hubert, Ph., et al., S. T. P. Pharma Pratiques 13 (2003) 27-64
Lund, L.R., et al., EMBO J. 18 (1999) 4645-4656
Manes, S., et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 6935-6945
Overall, C.M., and Lopez-Otin, С., Nat. Rev. Cancer 2 (2002) 657-672
Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., 1980, Mack Publishing Co., edited by Oslo et al.
Shapiro, S.D., Curr. Opin. Cell Biol. 10 (1998) 602-608
Souverain, S., et al., Journal of Chromatography В 801 (2004) 141-156
US 6110924
US 6242455
Vu, Т.Н., et al., Cell 93 (1998) 411-422
WO 01/25217
WO 97/23465
WO 98/58915
Yu, Z., and Westerlund, D., Chromatographia 44 (1997) 589-594
Claims (10)
1. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин, образованный из производного триоксопиримидина или его соли и растворимого в воде циклодекстрина, в котором производное триоксопиримидина описывается формулой (I):
в которой R1 обозначает группу W-V, в которой
W обозначает фенил; и
V обозначает фенил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, фенилсульфонил или фениламиногруппу, и эти фенильные фрагменты могут быть незамещенными или один или несколько раз замещенными галогеном; и
R2 обозначает фенильную или гетероарильную группу, которые являются незамещенными или один или несколько раз замещенными нитрогруппой.
в которой R1 обозначает группу W-V, в которой
W обозначает фенил; и
V обозначает фенил, фенилоксигруппу, фенилтиогруппу, фенилсульфинил, фенилсульфонил или фениламиногруппу, и эти фенильные фрагменты могут быть незамещенными или один или несколько раз замещенными галогеном; и
R2 обозначает фенильную или гетероарильную группу, которые являются незамещенными или один или несколько раз замещенными нитрогруппой.
2. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, к которому в качестве вспомогательного вещества прибавлен L-лизин или L-аргинин.
3. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, в котором производное триоксопиримидина представляет собой 5-бифенил-4-ил-5-[4-(4-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]пиримидин-2,4,6-трион;
5-(4-феноксифенил)-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион;
5-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион;
5-[4-(3,4-дихлорфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион;
5-[4-(4-бромфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион
или его соль.
5-(4-феноксифенил)-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион;
5-[4-(4-хлорфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион;
5-[4-(3,4-дихлорфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион;
5-[4-(4-бромфенокси)-фенил]-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-пиримидин-2,4,6-трион
или его соль.
4. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, в котором растворимым в воде циклодекстрином является β-циклодекстрин.
5. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, в котором растворимым в воде циклодекстрином является гидроксипропилированный циклодекстрин.
6. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, в котором растворимым в воде циклодекстрином является статистически метилированный циклодекстрин.
7. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, в котором растворимым в воде циклодекстрином является сульфобутил-β-циклодекстрин.
8. Комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по п.1, в котором растворимым в воде циклодекстрином является γ-пиклодекстрин.
9. Фармацевтическая композиция, являющаяся ингибитором матриксных металлопротеаз, содержащая комплекс триоксопиримидин-циклодекстрин по любому из пп.1-8.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, содержащая фармацевтически приемлемую добавку.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04007921 | 2004-04-01 | ||
EP04007921.2 | 2004-04-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006138431A RU2006138431A (ru) | 2008-06-10 |
RU2411043C2 true RU2411043C2 (ru) | 2011-02-10 |
Family
ID=34924547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006138431/15A RU2411043C2 (ru) | 2004-04-01 | 2005-03-31 | Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070191404A1 (ru) |
EP (1) | EP1735007A2 (ru) |
JP (1) | JP4787240B2 (ru) |
KR (1) | KR100771411B1 (ru) |
CN (1) | CN1950110B (ru) |
AU (1) | AU2005230380B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0509583A (ru) |
CA (1) | CA2561660C (ru) |
MX (1) | MXPA06011031A (ru) |
RU (1) | RU2411043C2 (ru) |
WO (1) | WO2005097058A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2411043C2 (ru) | 2004-04-01 | 2011-02-10 | Юниверсите Де Льеж | Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов |
US10653899B2 (en) | 2009-12-31 | 2020-05-19 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Core stabilized microcapsules, method of their preparation and uses thereof |
JP2023519232A (ja) * | 2020-03-23 | 2023-05-10 | クザップ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | 経口テルペンシクロデキストリン包接体ビヒクル |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1018340B (de) * | 1954-01-13 | 1957-10-24 | Takeo Takagi | Vorrichtung zum Reissen und Strecken eines Buendels aus endlosen Kunstfaeden nach dem Doppelstrecksystem |
DE19548624A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19726427A1 (de) | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6048736A (en) * | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
IT1304190B1 (it) * | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Euphar Group Srl | Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche |
EP1018340B1 (en) * | 1999-01-06 | 2003-09-10 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
PE20010659A1 (es) * | 1999-10-01 | 2001-06-20 | Hoffmann La Roche | Derivados de las pirimidin-2,4,6-trionas como inhibidores de metaloproteasas |
JP2004527568A (ja) * | 2001-05-03 | 2004-09-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用 |
RU2411043C2 (ru) | 2004-04-01 | 2011-02-10 | Юниверсите Де Льеж | Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов |
-
2005
- 2005-03-31 RU RU2006138431/15A patent/RU2411043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-31 AU AU2005230380A patent/AU2005230380B2/en not_active Ceased
- 2005-03-31 WO PCT/EP2005/003348 patent/WO2005097058A2/en active Application Filing
- 2005-03-31 KR KR1020067020529A patent/KR100771411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-03-31 MX MXPA06011031A patent/MXPA06011031A/es active IP Right Grant
- 2005-03-31 EP EP05729104A patent/EP1735007A2/en not_active Withdrawn
- 2005-03-31 CN CN2005800108316A patent/CN1950110B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-31 CA CA2561660A patent/CA2561660C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-31 US US10/594,162 patent/US20070191404A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-31 JP JP2007505496A patent/JP4787240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-31 BR BRPI0509583-2A patent/BRPI0509583A/pt not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-27 US US12/472,775 patent/US8044035B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1950110B (zh) | 2012-11-21 |
US8044035B2 (en) | 2011-10-25 |
EP1735007A2 (en) | 2006-12-27 |
JP2007530628A (ja) | 2007-11-01 |
CA2561660C (en) | 2012-10-30 |
BRPI0509583A (pt) | 2007-10-09 |
WO2005097058A3 (en) | 2006-08-17 |
KR20070027528A (ko) | 2007-03-09 |
CA2561660A1 (en) | 2005-10-20 |
AU2005230380A1 (en) | 2005-10-20 |
WO2005097058A2 (en) | 2005-10-20 |
RU2006138431A (ru) | 2008-06-10 |
MXPA06011031A (es) | 2007-03-21 |
US20070191404A1 (en) | 2007-08-16 |
US20100261672A1 (en) | 2010-10-14 |
AU2005230380B2 (en) | 2010-09-23 |
KR100771411B1 (ko) | 2007-10-30 |
CN1950110A (zh) | 2007-04-18 |
JP4787240B2 (ja) | 2011-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101743591B1 (ko) | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 | |
EP2402008B1 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
JP5565794B2 (ja) | ピモベンダン及びシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤 | |
KR20040005995A (ko) | 주사용 실로스타졸 수성 제제 | |
KR101394121B1 (ko) | 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-하이드록시벤조일]-2-[(3-하이드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시]페닐}프로피온산 또는 그 염을 함유하는 경구용 조성물 | |
RU2411043C2 (ru) | Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов | |
RU2719450C1 (ru) | Фармацевтическая композиция и способы применения | |
RU2402329C2 (ru) | Применение триоксопиримидина для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний бронхов | |
KR100837137B1 (ko) | 기관지 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한트리옥소피리미딘의 용도 | |
JPWO2006095844A1 (ja) | 医薬製剤 | |
JP2010502691A (ja) | 抗腫瘍剤を含む水性製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130401 |