CN1950110A - 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 - Google Patents
嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1950110A CN1950110A CNA2005800108316A CN200580010831A CN1950110A CN 1950110 A CN1950110 A CN 1950110A CN A2005800108316 A CNA2005800108316 A CN A2005800108316A CN 200580010831 A CN200580010831 A CN 200580010831A CN 1950110 A CN1950110 A CN 1950110A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- pyrimidine
- alkyl
- compound
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 202
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 168
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- -1 phenyl sulfinyl Chemical group 0.000 claims description 47
- XECUMCLPUKPRLJ-UHFFFAOYSA-N [O].C1=CN=CN=C1 Chemical class [O].C1=CN=CN=C1 XECUMCLPUKPRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 35
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 16
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 12
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 9
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 6
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 20
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 14
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 9
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 3
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001896 rotating frame Overhauser effect spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N D-Maltose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009288 screen filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- GCSZJMUFYOAHFY-SDQBBNPISA-N (1z)-1-(3-ethyl-5-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-ylidene)propan-2-one Chemical compound C1=C(O)C=C2N(CC)\C(=C\C(C)=O)SC2=C1 GCSZJMUFYOAHFY-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical class 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKKRCSOSQAJDE-UHFFFAOYSA-N Schradan Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)OP(=O)(N(C)C)N(C)C SZKKRCSOSQAJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940120730 silodrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008400 supply water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
Abstract
由三氧嘧啶衍生物或其盐和水溶性环糊精衍生物形成的三氧嘧啶-环糊精复合物具有增强的溶解度。
Description
本发明包含嘧啶-2,4,6-三酮(三氧嘧啶)的药物组合物,其生产方法及其用途。
基质金属蛋白酶(MMPs)是能够降解细胞外基质(ECM)与基底膜的锌和钙依赖蛋白酶家族(Egeblad,M.,and Werb,Z.,Nat.Rev.Cancer 2(2002)161-174;Overall,C.M.,and Lopez-Otin,C.,Nat.Rev.Cancer 2(2002)657-672)。据信它们在胚胎发育和生长中(Holmbeck,K.,et al.,Cell 99(1999)81-92;Vu,T.H.,et al.,Cell 93(1998)411-422)以及组织重塑和修复中(Shapiro,S.D.,Curr.Opin.Cell Biol.10(1998)602-608;Lund,L.R.,et al.,EMBO J.18(1999)4645-4656)扮演着重要的角色。MMPs过量或者不当的表达可能因此与许多组织重塑进程的发病机理相关,包括肿瘤发展(Egeblad,M.,and Werb,Z.,Nat.Rev.Cancer 2(2002)161-174;Overall,C.M.,and Lopez-Otin,C.,Nat.Rev.Cancer 2(2002)657-672)和动脉瘤形成(Carmeliet,P.,et al.,Nat.Genet.17(1997)439-444)。MMP的作用还远不只限于ECM降解(Chang,C.,and Werb,D.,Trends Cell Biol.11(2001)S37-43)。被ECM蛋白包裹的肽生长因子在ECM被MMP-9降解后就可以被利用了。(Manes,S.,et al.,J.Biol.Chem.274(1999)6935-6945)。MMPs可以增加VEGF的生物利用度(Bergers,G.,et al.,Nat.Cell Biol.2(2000)737-744),还可以通过切割血纤维蛋白溶酶原产生血管生成抑制剂如血管抑素(Dong,Z.,et al.,Cell 88(1997)801-810)。MMPs被认为参与骨髓干细胞的运动(Janowska-Wieczorek,A.,et al.,Blood 93(1999)3379-3390)。在G-CSF诱导的HPC运动中观察到了高浓度的MMP9(Carstanjen,D.,et al.,Transfusion 42(2002)588-596)。
三氧嘧啶是来自一个众所周知的结构类别的化合物。这些化合物被描述在例如美国专利Nos.6,242,455和6,110,924;WO 97/23465,WO 98/58915,WO 01/25217中,在此将其加入作为参考,以及描述在Grams,F.,等的Biol.Chem.382(2001)1277-1285,其对于MMP-2,MMP-9,和MMP-14有效且高度选择。
环糊精是衍生自淀粉的环碳水化合物。它们之间的区别在于其结构中吡喃型葡萄糖单元的数量。母体环糊精含有6,7和8个吡喃型葡萄糖单元,这些环糊精分别叫做α,β,和γ环糊精。通过酶淀粉转换制备的α,β,或者γ环糊精其疏水空穴的直径不同,并且它们通常适于包涵许多亲脂物质。
作为高效MMP抑制剂的三氧嘧啶,其很难溶于水和基于水的溶剂。因此,本发明的目标是提供一种水性组合物,其中该三氧嘧啶是可溶的,并且该三氧嘧啶的水性组合物可以被用于药物组合物。
发明简述
令人惊讶地发现,由下述式(I)描述的三氧嘧啶衍生物和水溶性环糊精(进一步缩写成CD)形成的三氧嘧啶-环糊精复合物显示出增强的水溶性,良好的稳定性,和低局部刺激,其可被用作治疗剂。
进一步发现该具有环糊精和佐剂例如L-赖氨酸或者L-精氨酸的三氧嘧啶复合物显示出改善的水溶性和生物利用度,良好的稳定性,和低局部刺激,其可以被用作治疗剂。因此,本发明提供了由三氧嘧啶衍生物或其盐和环糊精形成的三氧嘧啶-环糊精复合物,所述环糊精优选α-,β-或者γ-环糊精或者水溶性环糊精衍生物(水溶性被定义为在25℃下至少0.5gr/100ml水的溶解度),其中的三氧嘧啶衍生物由式(I)表示。
此外,本发明提供了由式(I)代表的三氧嘧啶衍生物或其盐和环糊精于存在佐剂例如L-赖氨酸或者L-精氨酸、优选L-赖氨酸情况下形成的三氧嘧啶-环糊精复合物,所述环糊精优选α-,β-或者γ-环糊精或者水溶性环糊精衍生物(水溶性被定义为在25℃下至少0.5gr/100ml水的溶解度)。
本发明的该复合物是三氧嘧啶-环糊精的包含复合物,并且以液体或者固体形式提供。
在本发明的复合物中,优选1mol的三氧嘧啶被大约1-2mol的优选为β-或者γ-环糊精或其衍生物的环糊精所复合和封闭。
本发明还提供了用于治疗需要治疗患者的药物制剂,优选用于治疗支气管炎症疾病,该药物制剂以药物有效量含有作为活性组分的本发明的三氧嘧啶-环糊精复合物。
本发明的药物制剂可以用于治疗、预防或者防治很重要的或者不合适的MMP表达引起的病理学。优选地,这种治疗是对下列疾病的治疗,预防或者防治:类风湿性关节炎,肿瘤,转移性侵袭,骨质疏松,黄斑变性,糖尿病视网膜病,角膜溃烂,动脉粥样硬化,支气管炎症疾病,支气管炎症疾病如哮喘,慢性阻塞性肺病或者肺气肿。
本发明还提供了一种注射制剂,该制剂以药物有效量含有本发明的三氧嘧啶-环糊精复合物。
本发明的又一目的是本发明复合物的液体水性制剂,药用载体是水,给予的组合物是水溶液。本发明的活性物质随后通过包涵在水溶液的环糊精中处于复合物状态。
本发明的另一目的是在L-赖氨酸存在的情况下(L-赖氨酸浓度介于10mM和1000mM,优选介于10mM和500mM,更优选介于10mM和100mM)的本发明复合物的液体水性制剂,药用载体是水,给予的组合物是水溶液。本发明的活性物质随后在L-赖氨酸存在的情况下通过包涵在水溶液的环糊精中处于复合物状态。
本发明的另一个目的是固体状态的本发明复合物,该复合物是可溶于水的粉末形式,其在溶解后给予或者以其本身直接被给予。
本发明的另一目的是被依照给予所需的形式被包含在不同盖仑制剂形式中的复合物,给予的形式可以是用于肠胃外给予的片剂、胶囊、复合颗粒体系、口服溶液、口服悬浮液、溶液、悬浮液,和植入物,用于吸入的溶液或者粉末,用于局部、经皮的或者阴道用的亲水或者亲脂类型的乳膏和油膏、水性或者水-醇胶体、洗剂,子宫内装置;用于眼使用的溶液、悬浮液、植入物,用于直肠使用的栓剂、悬浮液、喷剂、溶液和泡沫。
本发明还提供了以药物有效量的这种药物制剂在患有该疾病,优选为支气管炎症疾病的患者中治疗该疾病的应用。本发明的复合物优选以局部、经皮、经皮肤、口服或者肠胃外水平给予。
本发明还提供了用于生产药物制剂的方法,优选用于治疗这些疾病,优选支气管炎症疾病,特征在于通过以药物有效量在水中或者缓冲的水性溶液中复合三氧嘧啶和环糊精,所述的水或者缓冲的水性溶液优选地含有额外的辅助物质,缓冲剂,防腐剂,溶剂和/或粘度调节剂。
优选的环糊精是:
-α-环糊精及其合成的衍生物例如HPαCD,甲基化的αCD,羟基丁基αCD,麦芽糖基αCD,葡萄糖基αCD。
-β-环糊精及其合成的衍生物例如HPβCD,SBEβCD,RMβCD,DIMEβCD,TRIMEβCD,羟基丁基βCD,葡萄糖基βCD,麦芽糖基βCD。
-γ-环糊精及其合成的衍生物例如HPγCD,RMγCD和DIMEγCD,羟基丁基γCD,葡萄糖基γCD,麦芽糖基γCD。
本发明还涉及治疗有效量的药物组合物在制备用于治疗、预防或者防治上述疾病的药物中的应用,所述的药物组合物包括嘧啶-2,4,6-三酮和至少一种环糊精以及,可能地,药用载体。
本发明还涉及治疗有效量的药物组合物在制备产用于治疗、预防或者防治上述疾病的药物中的应用,所述的药物组合物包括a)嘧啶-2,4,6-三酮,b)至少一种环糊精,c)L-赖氨酸或者;L-精氨酸,优选L-赖氨酸,以及d)可能地,药用载体。
发明详述
本发明的嘧啶-2,4,6-三酮(三氧嘧啶)是式(I)的那些:
其中
R1是C3-C20烷基,其可以任选地被-S-,-O-或者-NH-间断一次或者几次;或者,基团W-V,其中
W是化学键或者苯基;并且
V是苯基,苯氧基,苯硫基,苯基亚磺酰基(phenylsulfinyl),苯基磺酰基或者苯基氨基,其中苯基部分可以是未取代的或者被卤素,羟基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6-烷硫基,C1-C6烷基亚磺酰基,C1-C6-烷基氨基,氰基,硝基或者C1-C6-烷基磺酰基取代一次或者几次;和
R2是C1-C10烷基,其中烷基是未取代的或者被羟基或者氨基取代一或者二次,并且可以被-S-,-O-或者-NH-任选地间断一次或者几次;
苯甲酰基团,其可以是未取代的或者被卤素,羟基,硝基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-烷硫基,C1-C6-烷基亚磺酰基,C1-C6-烷基磺酰基,酰氨磺酰基,C1-C6-烷基酰氨磺酰基,二-C1-C6-烷基酰氨-磺酰基取代一次或者几次;
芳香杂环酰基基团,或者
苯基-或者杂芳基基团,其是未取代的或者被卤素,羟基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-二烷基氨基,氰基,C1-C6-烷基,C2-C6链烯基,C2-C6-炔基,C1-C6-酰基,C1-C6-烷硫基,C1-C6-烷基磺酰基,C1-C6-烷基亚磺酰基,C1-C6--烷基氨基羰基,氨基羰基,C1-C6-烷基酰氨基磺酰基,酰氨基磺酰基,二-C1-C6-烷基酰氨基磺酰基,硝基,C1-C6-烷氧基羰基,羧基取代一次或者几次。
本发明的一个目的是式(I)化合物,以及其药用盐,对映异构型,非对映异构型和外消旋物在制备新药物制剂中的应用。
对于本发明中使用的R1,术语C3-C20烷基代表线性的或者支化的饱和烃,其含有3-20个,优选4-12个,更优选8-12个碳原子。实例是丁基,己基,辛基,癸基,2-乙基己基,2-乙基辛基。优选的C3-C20烷基残基是n-辛基和n-癸基。C3-C20烷基基团可以被-S-,-O-或者-NH-,优选被-O-间断一次或者几次。这些C3-C20烷基基团的实例是5-乙氧基-n-戊基,9-甲氧基-n-癸基。
苯基部分的取代基“V”优选位于邻和/或间位。
优选的基团“W-V”是p-丁氧基苯基,联苯基,苯氧基苯基,p-氯-苯氧基苯基,p-溴-苯氧基苯基,3,4二氯-苯氧基苯基。
R2中术语“C1-C10-烷基”代表线性的或者支化的饱和烃,其含有1-10,优选1-6,更优选1-4个碳原子。所述的C1-C10-烷基可以被-S-,-O-或者-NH-,优选地被-O-间断一次或者多次,更优选地,被如此地间断以提供由乙烯氧基片段组成的基团。优选的C1-C10-烷基基团的实例是羟乙基;羟丙基;乙氧基乙基;1,2-二乙氧基乙基;1,2-二-羟基-乙基。
这里使用的术语芳香杂环如R2中的“芳香杂环酰基基团”表示5或者6元的芳香环,其中1,2或者3个环原子是氧,氮或者硫,其余的环原子是碳原子。所述的芳香杂环基团可以与另一苯环融合。这样的芳香杂环酰基基团的实例是呋喃羧基,硫苯羧基,4-咪唑基羧基,3-苯硫苯羧基,吡啶基羧基。优选的实例是呋喃羧基和硫苯羧基。
这里使用的术语“杂芳基”指的是如上定义的芳香杂环。优选的杂芳基基团是缺电子的残基例如含有氮的6元环如吡啶,嘧啶,吡嗪或者1,3,5-三嗪。特别优选的是杂芳基基团嘧啶基和吡嗪基。
在R2的苯基或者杂芳基基团上可以出现的取代基主要是位于适于各自取代反应的任何位置。优选的一个或者两个取代基以邻位和/或间位存在。
在此单独或者与C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-二烷基氨基,C1-C6-酰基,C1-C6-烷硫基,C1-C6-烷基磺酰基,C1-C6-烷基亚磺酰基C1-C6-烷基氨基羰基,C1-C6-烷基酰氨基磺酰基,二-C1-C6-烷基酰氨基磺酰基或者C1-C6-烷氧基羰基结合使用的术语C1-C6-烷基指线性的或者支化的饱和烃,其含有1-6,优选1-4个碳原子。优选的实例是甲基,乙基,丙基,异丙基,或者叔丁基。
在此使用的术语“C2-C6-链烯基”指的是线性的或者支化的不饱和烃,其含有2-6,优选2-5个碳原子,和一个或者两个双键。如果存在两个双键,它们可以是分离的或者共轭的双键,优选共轭双键。优选的实例是烯丙基或者戊二烯(pentadienyl)。
在此使用的术语“C2-C6-炔基”指的是线性的或者支化的烃,其含有2-6,优选2-4个碳原子。优选的实例是炔丙基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘,优选氯或溴。
本发明使用的术语“几次”指的是一次,二次,三次或者4次,优选一或者二次。
本发明使用的术语“药用盐”指的是常规的、保持式(I)化合物生物有效性和性质的酸加合盐或者碱加合盐,其形成自合适的无毒有机或者无机酸或者有机或者无机碱。样品酸加合盐包括那些衍生于无机酸如氢氯酸,氢溴酸,氢碘酸,硫酸,氨基磺酸,磷酸,和硝酸,和那些衍生自有机酸如p-甲苯磺酸,水杨酸,甲烷磺酸,草酸,琥珀酸,柠檬酸,马来酸,乳酸,延胡索酸等等。样品碱加合盐包括那些来自铵,钾,钠和季铵氢氧化物,例如诸如氢氧化四甲基铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐的方法以获得化合物的改善理化稳定性,吸湿性,流动性和溶解性的技术对药剂师来说是熟知的。(见,例如Ansel,H.,et.al.,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems,6th ed.,(1995),pp.196 and 1456-1457)。
本发明的化合物可以如EP 0 869 947和WO 01/25217所述的那样制备。
依照本发明,下面的化合物是特别优选的:
5-联苯-4-基-5-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2,4,6-三酮
(化合物I)
5-(4-苯氧基-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
(化合物II)
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
(化合物III)
5-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
(化合物IV)
5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
(化合物V).
同样明显当三氧嘧啶衍生物(I)含有酸性部分例如羧基基团或者磺酰基基团的时候,衍生物可以与碱经由酸性部分形成盐。
除了上述加合型盐,三氧嘧啶可以采用水合形式或者溶剂化形式。水合物和溶剂化物包括式(I)的自由化合物以及式(I)化合物的盐。其还包括式(I)化合物的互变异构体。
依照本发明的环糊精(CD)是通过酶解淀粉生产的环寡聚糖,其由多为6,7或者8的可变数目的吡喃型葡萄糖单元组成:这些环糊精分别叫做α,β,和γ环糊精(αCD,βCD和γCD)。依照本发明的环糊精是环糊精本身或环糊精衍生物,其在25℃下至少以0.5gr/100ml的量溶于水。
本发明优选使用的水溶性环糊精指的是至少具有β-环糊精水溶性的环糊精。这种水溶性环糊精的实例是硫代丁基环糊精,羟基丙基环糊精,麦芽糖基环糊精,及其盐。特别地,硫代丁基-β-环糊精,羟基丙基-β-环糊精,麦芽糖基-β-环糊精,及其盐。
本发明优选的环糊精还是甲基环糊精(环糊精甲基化的产物),二甲基环糊精(DIMEB)(优选地在2和6位取代),三甲基环糊精(优选地在2,3,和位取代),“随机甲基化的”环糊精(优选地随机在2,3,和6位取代,但吡喃型葡萄糖单元具有大量1,7到1,9甲基,RMβCD),羟基丙基环糊精(HPCD,羟基丙基化的环糊精,优选主要随机在位置2和3取代(HP-βCD,HP-γCD)),硫代丁醚环糊精(SBECD),羟基乙基-环糊精,羰基甲基乙基环糊精,乙基环糊精,通过在羟基基团中接枝烃化链获得的、能够形成纳米颗粒的两亲环糊精,通过接枝单氨化的环糊精(具有间隔臂)获得的胆固醇环糊精和甘油三酯环糊精。
本发明的佐剂是L-赖氨酸或者L-精氨酸,优选L-赖氨酸。这些佐剂可以用于通过形成三元复合物增加酸性组分的溶解度。本发明的三氧嘧啶-环糊精复合物可以通过生产含有三氧嘧啶或其盐和水溶性环糊精的水溶液来获得。所使用水溶环糊精的量优选为1mol或者更多,基于1mol/mol三氧嘧啶或其盐,更优选1-10mol,特别优选1-2mol环糊精/mol三氧嘧啶。
水溶性环糊精的浓度越高,三氧嘧啶的溶解度增加得越多。制造所述水溶液的方法没有具体的限制,例如通过使用水或者温度范围大约从-5℃-35℃的缓冲液生产。
当搅动具有过量式I三氧嘧啶的环糊精水溶液的时候,在这两个分子间形成复合物。但是大约需要至少几天才能达到平衡,这样,在几个小时后甚至在一天后也观察不到依照本发明的增加溶解度的三氧嘧啶。过滤该溶液容许在过滤物中以溶液形式回收该复合物,所述的复合物是溶于水的。该复合物也可以通过计算适当比例、通过水溶液中混合溶解的已知量的式I的三氧嘧啶和溶解的已知量的CD获得。
另一种获得复合物的方法是向环糊精水溶液中添加溶剂(如醇、丙酮等)中的式I三氧嘧啶溶液。可以在充分的搅拌后蒸发溶剂,或者甚至在溶剂存在的情况下形成该复合物。
在所有这些获得三氧嘧啶-CD复合物的方法中,L-赖氨酸或者L-精氨酸溶液(氨基酸浓度介于10mM和1000mM,优选介于10mM和500mM,更优选介于10mM和100mM)可以被用作佐剂。L-赖氨酸溶液是优选用作佐剂的。
本发明复合物溶液的冻干或者雾化容许该复合物以固体形式获得。由此可以获得无定形粉末形式的复合物。也可能以这样的方式获得固体状态的该复合物:在适当有机溶剂中溶解CD和式I三氧嘧啶后再将溶剂蒸发。
其它方法可以被用来制备固体复合物,它们是:在非常少量的水中激烈搅拌式I的三氧嘧啶和CD的悬浮液,随后在干燥或者使用超临界状态CO2以在超临界状态CO2存在时混合式I的三氧嘧啶和CD后收集复合物。
本发明的复合物可以例如以本身已知的方式从溶液中制备,也可以使用糊剂法,对于分子量大约1300的环糊精,环糊精对三氧嘧啶的重量比应该介于2(2∶1)-540(540∶1),优选介于2-25,特别优选在2.6-3.5(对1∶1的环糊精复合)或者5.2-6.2(对1∶2的环糊精复合)。
优选从浓缩的、水性环糊精制剂中制备复合物。制剂的环糊精浓度优选50-400mM。优选100-250mM的环糊精浓度。取决于一致性,混合物被激烈地搅拌或者捏合。环糊精的重量百分比是基于水性环糊精制剂的总重量。
更优选在L-赖氨酸溶液(L-赖氨酸浓度介于10mM和1000mM,优选10mM和500mM,更优选10mM和100mM)存在的情况下,从浓缩的、水性环糊精制剂中制备复合物。制剂的环糊精浓度优选介于50-400mM。优选100-250mM的环糊精浓度。取决于一致性,混合物被激烈地搅拌或者捏合。环糊精的重量百分比是基于水性环糊精制剂的总重量。
反应温度通常介于20℃和80℃之间,优选介于20℃和60℃之间,特别优选介于25℃和45℃之间。反应时间取决于温度,并且至少是一些天。优选的反应时间是至少7天以使复合物形成达到平衡。随后,如果未溶解的材料仍然存在,则过滤反应混合物,如果完全溶解了,则直接使用。如果需要,可以用例如色谱方法分离复合物。优选地,三氧嘧啶和环糊精的浓度和比率要使复合物形成发生完全(达到平衡)并且无可检测到的未溶解或未复合的三氧嘧啶。
依照本发明,已经确立式I三氧嘧啶和环糊精的复合物惊人地增加了三氧嘧啶在水中的溶解度。同样发现,复合物的形成并没有干扰三氧嘧啶的药理学性质。
依照本发明,已经确立式I三氧嘧啶,环糊精,和佐剂如L-赖氨酸或者L-精氨酸的复合物惊人地增加了三氧嘧啶在水中的溶解度。同样发现,复合物的形成并没有干扰三氧嘧啶的药理学性质。
所有这些性质容许制备液体制剂以作为用于注射或者喷雾的溶液,并且容许生物利用度的改善,特别是口服。本发明的三氧嘧啶-环糊精复合物可以被如此应用或者以粉末形式应用,粉末形式是通过去除共存的水获得的。用来移除水的方法包括在减压下冻干和干燥。由冻干获得的粉末产品是特别优选的。
本发明的三氧嘧啶-环糊精化合物通过口服给予或者肠胃外给予表现出了其效果,其优选被形成到用于肠胃外给予的制剂中,特别优选用于注射剂或者局部给予,特别是气溶胶制剂。
本发明复合物的剂量可以依照年龄、体重和患者症状的严重程度适当地调节,并且可以单次或者分多次给予该复合物。制剂形式的实例包括片剂,胶囊,粉剂和粒剂。这些可以通过已知的技术通过使用典型添加剂例如赋形剂,润滑剂和粘合剂生产。
本发明涉及通过将药物有效量的本发明复合物施用于患者,用于在需要该治疗的宿主哺乳动物中治疗支气管炎症疾病如尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。哮喘是一种与过敏原暴露相关或者不相关的支气管树炎症疾病。该炎症通过刺激支气管平滑肌收缩、增强黏液分泌和被认为对疾病进程是恶化因素的诱导支气管形态学变化,在患者中引发症状。气道高响应性(Aireway hyperesponsiveness)是该疾病的特征并且是多数症状形成的原因。支气管树是一个具有许多细胞类型(上皮细胞、平滑肌细胞、炎症细胞、神经、黏液产生细胞、成纤维细胞等)的非常复杂的组织,而且包含许多方面的支气管重塑事件主要在于将细胞外基质组分沉积到支气管壁和粘膜产生细胞的过度增生。使用本发明的复合物抑制了炎症细胞流入支气管肺泡灌洗室和支气管周围组织,并且抑制了被定义为对刺激剂如乙酰甲基胆碱异常反应的高反应性。该疾病及当前的治疗被综述在例如GINA Workshop Report,Global Strategy for Asthma Managementand Prevention(NIH Publication No.02-3659)。
本发明因此还涉及一种使用本发明的复合物在需要慢性阻塞性肺病治疗的宿主哺乳动物中治疗或预防该病的方法。在该疾病中,支气管是发炎的并且黏液腺体是增生的并产生大量黏液。支气管壁异常并且异常细胞外基质组分的沉积增加了对气流的阻力。该疾病和当前的治疗被描述在例如Fabbri,L.M.,and Hurd,S.S.,Eur.Respir.J.22(2003)1-2中。
本发明因此还涉及一种使用本发明的复合物在需要肺气肿治疗的宿主哺乳动物中治疗或预防该病的方法。在该疾病中,肺泡壁被蛋白水解过程所破坏并且这一破坏损害了氧气到血液的传递。由于通过引起呼吸肌功能丧失的引起通气系统异常的衍生的膨胀过度并且由于导致心脏在晚期衰竭的肺动脉高血压,也出现了生理学的问题。
依照本发明,三氧嘧啶-环糊精复合物优选经由数月或者数年给予需要该治疗的患者。优选通过液体或者粉剂的气雾化使用将复合物以介于微摩尔和纳摩尔浓度/kg和天之间的无毒性剂量范围进行施与。
本发明复合物的确切剂量会变化,但可容易地确定。通常,复合物的日剂量介于1μmol/kg和天-100nmol/kg和天的范围(复合物中三氧嘧啶的浓度)。
药物组合物是优选具有生理相容性的水性组合物。另外,组合物还优选地包括药用添加剂如缓冲液,防腐剂,和/或辅助物质。合适的缓冲系统是基于磷酸钠,醋酸钠或者硼酸钠。需要防腐剂来防止药物组合物使用中的微生物污染。合适的防腐剂是例如苯扎氯铵,三氯叔丁醇,羟苯甲酯(methylparabene),羟苯丙酯(propylparabene),苯乙醇,山梨酸。这些防腐剂通常以0.01-1%重量/体积的量使用。
合适的辅助物质和药学制剂被描述在Remington的PharmaceuticalSciences,16th ed.,1980,Mack Publishing Co.,edited by Oslo et al.中。通常,在制剂中使用合适量的药用盐从而使制剂等渗。药用物质的实例包括盐水,Ringer′s溶液,和葡萄糖溶液。溶液的pH值优选从大约5-大约8,更有选大约7-大约7.5。
如果L-赖氨酸或者L-精氨酸被用作佐剂用于复合物形成,溶液的pH优选从大约6到大约8.5,更优选从大约7.5到大约8.5。
本发明优选的制剂是可注射的或者可雾化的制剂,其优选制备自1∶500摩尔比的CD和三氧嘧啶。
通过将CD溶于水,加入式I三氧嘧啶,和水浴中加热直到后者完全溶解来制备该复合物。优选地,用过滤来对溶液灭菌。优选地,溶液具有200-400的重量摩尔渗透压浓度,优选为大约300mOs/kg。pH是大约7.2。三氧嘧啶和/或者CD的浓度可以依照需要调节。优选通过加入NaCl调节张力。
优选的用于雾化的制剂含有三氧嘧啶,CD,NaCl和水。特别优选的是下列的组合(对200ml的溶液):三氧嘧啶0.05-0.2g,优选0.1g;10-50g CD,优选20g CD,优选HPβCD;氯化钠1.2-1.5g优选1.42g(等渗性)和水,优选无热原、无菌、纯化的水,加到200ml。
通过将CD溶于100ml纯化的水中,搅拌加入三氧嘧啶和NaCl以使其溶解并用水补足以得到200ml溶液而制备该溶液。优选的溶液被通过0.22μm聚丙烯膜过滤除菌或者通过蒸气灭菌法消毒。
其它优选的制剂是眼用制剂,口用制剂,子宫内装置。也可以考虑与其它系统联系,例如纳米颗粒或者微米颗粒或者脂质体。
以下的实施例,参考文献和图仅提供用于理解本发明,其真正的保护范围在后附的权利要求中提出。应该理解可以在不离开本发明精神的情况下对所提出的步骤进行修饰。
附图描述
图1显示对于RMβCD和HP-β-CD获得的化合物I的溶解度。相溶解度图表都是Ap型,其表示CDs形成化学计量(stoechiometry)1∶1和1∶2的复合物。随后计算稳定性常数,其数值见表6。
图2化合物I和DIMEβCD复合物(上部分)和单独DIMEβCD(下部分)的NMR光谱。
图3化合物I(顶部),DIMEβCD(右手侧)和T-ROESY(中间)的NMR光谱。
图4.腹膜内注射化合物I悬浮液对BAL嗜曙红细胞计数(图2a)和支气管周炎症记分(图2b)的影响。对照是仅暴露于PBS而不是过敏原的小鼠(PBS)以及通过吸入暴露于ova和腹膜内注射安慰剂的小鼠(OVA)。
图5.短期(5天)经气溶胶给予过敏原暴露模型化合物I-HP-β-CD复合物,氟替卡松(fluticasone),和安慰剂(PLAC)对BAL嗜曙红细胞(5a),支气管周炎症记分(5b),和组织嗜曙红细胞浸润记分(5c)的治疗性作用。
图6.长期(11周)经气溶胶给予过敏原保露模型化合物I-HP-β-CD复合物,氟替卡松,和安慰剂(PBS)对BAL嗜曙红细胞(6a),支气管周炎症记分(6b),和组织嗜曙红细胞浸润记分(6c)的治疗性作用。通过PBS吸入对敏化但是未暴露于过敏原的小鼠(PBS)和敏化并且暴露于OVA的小鼠(PLAC)进行处理。
图7.化合物I与HP-β-CD在纯化水(●),L-赖氨酸50mM(x)或L-赖氨酸500mM(▲)中的相溶解度图表。
图8.静脉给予(5mg/kg)绵羊(n=6)后,化合物I血清浓度平均值(±S.D.)(a)或者化合物I血清浓度平均值的对数(b)相对时间的曲线。
图9.口服给予(15mg/kg)绵羊(对溶液n=5,对悬浮液n=6)溶液(▲)和悬浮液(●)后,化合物I血清浓度平均值(±S.D.)(a)或者化合物I血清浓度平均值的对数(b)相对时间的曲线。
缩写
CD 环糊精
βCD β-环糊精
γCD γ-环糊精
DIMEβCD 二甲基β-环糊精
HPβCD 羟丙基β-环糊精
RMβCD 随机甲基化的β-环糊精
I.V. 静脉内
实施例1
化合物I与环糊精(CD)可溶性复合物的制备
1.1称重20mg的化合物I。加入2ml 200mM HPβCD溶液。在37℃搅动24小时。经Millipore filter Millex HV 0.45μm过滤。过滤后获得的溶液溶液形式的化合物I-CD复合物。
1.2称重2.5mg的化合物I。加入2ml 200mM HPβCD溶液。在37℃搅动24小时或者直到化合物I完全溶解。如此获得的溶液含有化合物I-CD复合物。
实施例2
相溶解度研究
在复合物形成时,实践上不溶于水的化合物I(<0.6μg/ml,MW:485)显著溶解。化合物I溶解度的增加因此是化合物I和CD间形成复合物的证据。发现复合物形成和平衡的实现1天后是20%,4天后是40%,7天后达到100%。通过将过量化合物I加入到增加浓度的CD溶液中得到溶解度图表(图1)。在37℃下的恒温控制浴中激烈搅拌7天后,过滤这些溶液并且用HPLC确定溶解的化合物I的量。βCD和γCD以及其合成的衍生物已经容许具有化合物I的复合物形成。β-CD和HPβCD来自ROQUETTE(法国),RMβCD和γCD已由Wacker(德国)提供。
CD水溶液的制备
-βCD:溶液含有2,4,8,10,12,16mM。
-HPβCD:溶液含有10,25,50,75,100,150,200mM。
-RMβCD:溶液含有10,25,50,75,100,150,200mM。
-γCD:溶液含有10,25,50,100,75,150mM。
复合物形成
含有化合物I和环糊精的烧瓶被放置并在恒温控制浴中在37℃搅动7天,从而达到复合平衡。此后,将悬浮液用0.22μm PVDF毫孔过滤器过滤并且将滤液以流动相溶解在DMSO中以获得浓度样品,其被置于基准线上。随后对其依照有效的HPLC方法如下所述定量。
化合物I的剂量:HPLC方法
设备:
Merck-Hitachi model L-7100泵,Merck-Hitachi L-7200采样器,Merck-Hitachi L-7350炉,Merck-Hitachi Diode array detector L-7455检测器,接口D-7000,用Merck-Hitachi提供的″Chromatography Data Station Software″数据获取软件来引导该装置。
固定相:
填充了辛基硅烷C8 LiChorspher60RP-Select B(5μm)Merck固定相的Lichrocart柱(125×4mmd.i.)。
色谱条件
流动相:磷酸缓冲液0,05M-pH=3和甲醇(30/70,v/v)的混合物。通过超声途径提取气体15分钟。输出:1ml/分钟,U.V.检测的λ:265nm,工作温度:30℃,注射体积:20μl。
每种环糊精的化合物I HPLC剂量的结果列于下表(表1-表4)。
没有环糊精所获得的溶解度是0.56μg/ml。
表1:
HPβCD存在时化合物I的溶解度
CD浓度mM | 化合物I浓度μg/ml |
2 | 2.4 |
4 | 6.8 |
8 | 6.6 |
10 | 3.4 |
12 | 1.6 |
16 | 1.5 |
表2:
HPβCD存在时化合物I的溶解度
CD浓度mM | 化合物I浓度μg/ml |
10 | 187.8 |
25 | 213.4 |
50 | 235.8 |
75 | 1129.3 |
100 | 1664.6 |
150 | 3106.5 |
200 | 4962.1 |
表3:
RMβCD存在时化合物I的溶解度
CD浓度mM | 化合物I浓度μg/ml |
10 | 120.6 |
25 | 526.7 |
50 | 1529.2 |
75 | 3012.4 |
100 | 4677.2 |
150 | 8317.6 |
200 | 11962.5 |
表4:
γCD存在时化合物I的溶解度
CD浓度mM | 化合物I浓度μg/ml |
10 | 1.3 |
25 | 3.2 |
50 | 11.4 |
75 | 13.6 |
100 | 19.5 |
200 | 29.1 |
化合物I与所有研究的环糊精形成复合物,因为观察到了溶解度的增加。还可以直接观察到化合物I和Rameb之间形成的复合物相当地并且完全出人意料地增大了化合物I的水溶解度。这一观察结果对于HP-β-CD也是一样。表5总结了在最大测试浓度对每种环糊精所得到的溶解度结果。相比于化合物I在水中(没有环糊精)的已被确定为0.56μg/ml的溶解度,计算溶解度的增加。
基于这些结果,依照Higuchi,T.,and Connors,K.A.,Advances inAnalytical Chemistry and Instrumentation 4(1965)117-212构建相溶解度图表。
表5:
对每种环糊精所获得的化合物I溶解度的最大增加
对每种CD使用的最大浓度mM | 最大溶解度μg/ml | 溶解度的增加 | |
βCD | 4 | 6.8 | 12.1 |
HPβCD | 200 | 4962 | 8860x |
RMβCD | 200 | 11926.5 | 21296x |
γCD | 200 | 29.1 | 51.96x |
表6:
CD | 化学计量 | K1∶1[M-1] | K1∶2[M-1] |
βCD | 1∶1;1∶2 | 2092 | - |
γCD | 1∶1 | 346 | - |
HP-βCD | 1∶1;1∶2 | 12575 | 14.4 |
RMβCD | 1∶1;1∶2 | 27595 | 22.88 |
高的K1∶1值表明,在纯化的水中,β-CD衍生物的空穴很好地容纳包含在包涵物中的化合物I分子部分。从0-4mM的βCD浓度,化合物I的溶解度增加并达到了平稳期,达到8mM的βCD。超过8mM的βCD浓度形成了具有较低溶解度(1.5μg/ml)的1∶2化学计量的额外复合物(Cpd.I:βCD)。所得到的相图表因此是AL图表。对于γ-CD,HP-βCD和RMβCD,得到Ap型图表。计算出的346M-1的稳定常数表明CD空穴过大而无法获得充分的相互作用。
当化合物I处于复合物形式或者不是时,其具有不同的溶解度。例如,化合物I在乙腈中显示出良好的溶解度(±700μg/ml),而HP-β-CD与化合物I-CD复合物在此溶剂中是不溶的。在这些条件下,被包含的药物保持被限制并且在该溶剂中变得不溶。游离形式的化合物I或者复合形式的化合物I之间不同溶解度的技术可以被用来评价复合的百分比。
实施例3
HPβCD存在时各种三氧嘧啶的溶解度
根据实施例1和2研究溶解度。结果见表7。
表7:
浓度HPβCD[mM] | 浓度[mg/ml] | |||
化合物III | 化合物II | 化合物IV | 化合物V | |
10 | 0.8 | 1.3 | 0.1 | 0.8 |
25 | 2.4 | 3.4 | 0.2 | 2.4 |
50 | 3.1 | 3.8 | 0.9 | 5.4 |
100 | 6.1 | 5.9 | 2.7 | 6.6 |
200 | 9.5 | 9.3 | 7.9 | 9.9 |
实施例4
L-赖氨酸溶液作为佐剂的相溶解度研究
溶解度研究如Higuchi,T.,和Connors,K.A.的Advances in AnalyticalChemistry and Instrumentation 4(1965)117-212所描述的那样进行。将过量的化合物I加入到5ml溶解介质中增加浓度的HP-β-CD(0-200mM)中,所述的介质是纯化的水或者L-赖氨酸溶液(50mM或500mM)。密封玻璃容器并且在25℃水浴中振荡悬浮液直到达到复合平衡(7天)。将等份试样滤过0.45μm的PVDF膜滤器并且通过有效的液相色谱(LC)方法测定化合物I的含量。
图7显示了在25℃于纯化水、50mM L-赖氨酸溶液和500mM L-赖氨酸溶液中HP-β-CD存在的情况下获得的化合物I的相溶解度图表。在这三种情况下,化合物I的水中溶解度作为CD浓度的函数增加。不存在L-赖氨酸时获得的溶解度图表证实了以前提到的结果:化合物I在200mMHP-β-CD溶液中的溶解度是大约5.5mg/ml(11mM),这相应于化合物I水中溶解度的大约10,000倍的增加。
在L-赖氨酸存在时,化合物I在HP-β-CD溶液中的溶解度甚至更高。200mM HP-β-CD溶液的溶解度在存在50mM和500mM L-赖氨酸的时候分别增加了约2和7倍。表8显示了化合物I在不同介质中的溶解度数据。结果显示了L-赖氨酸和HP-β-CD间的协同效应。在500mM L-赖氨酸和200mM HP-β-CD(38.14mg/ml)存在时的溶解度高于通过分别加入HP-β-CD和L-赖氨酸(5.53mg/ml和0.09mg/ml)所预计的值。这种L-赖氨酸和HP-β-CD之间的协同效应容许化合物I水中溶解度重要的增加。(70,000-倍,对于500mM L-赖氨酸和200mM HP-β-CD)。
表8:
有或者没有HP-β-CD(200mM)的纯化水和L-赖氨酸(50mM和500mM)
中化合物I[mg/ml]的溶解度
没有CD的溶解度[μg/ml] | 有HP-β-CD(200mM)的溶解度[μg/ml] | |
纯化的水 | 0.56 | 5530 |
L-赖氨酸50mM | 50 | 17080 |
L-赖氨酸500mM | 90 | 38140 |
实施例5
NMR研究
DIME-β-CD溶液在D2O中以10mM的浓度制备。由于化合物I的水溶解度太低,无法在D2O中测出单独化合物I的光谱。对于质子的测定,化合物I的NMR谱在DMSO中操作。所有的对质子的NMR实验都在Bruker DRX500分光计中在500MHz操作。温度设定在298K。通过将溶剂的残基共振用作HDO的第二参考来实现校准。对于T-ROESY实验,使用300msec的混和时间。所有操作均使用Bruker的WINNMR程序在Silicon Graphics INDY数据站进行。单独化合物I NMR谱与存在过量DIMEβCD之间的比较容许注意到相应于H-3和H-5质子的信号被上移到高磁场(shifted up feild)。这一移动(shift)组成了包含体的证据。T-ROESY谱分析表明化合物I被包含在CD空穴中。分子的两个不同部分可适应于CD空穴。
实施例6
分子模拟研究
使用Cambridge Data Base的β-CD的POBRON晶体结构,用Gaussian94进行分子模拟计算。计算化合物I的两种极端空间构象。所得到的结果显示所述的包含体在能量上是可行的而且非常稳定。该稳定性可以通过氢键形成来解释,所述的氢键形成在位于CD外的醇和巴比妥核(barbituric nucleus)的氮的质子和氧间。本发明的结构预料到了包括化合物I和环糊精(优选βCD,γCD及其合成衍生物)的复合形式或者相联系形式的所有药物组合物,无论是它们的形式还是它们的治疗应用。事实上,即使在制剂中化合物I和CDs不是复合形式,该形式也易于在原位形成。
实施例7
药物组合物
例如,非详尽性地例举不同的制剂的组合物。
可注射制剂的优选实例是:
-HP-βCD 200mM;化合物I 1mg/ml;适量注射用无菌水。
对于25ml的溶液:
a)溶液制备:
称重6.77g的HPβCD(4.2%H2O)并通过注射将其溶解到25ml水中。加入25mg化合物I并在水浴中加热直到后者完全溶解。通过过滤灭菌溶液。
b)溶液特性:
溶液的重量摩尔渗透压浓度是308mOs/kg。pH是7.2。
化合物I和/或CD的浓度可以依照需要修改。优选通过加入NaCl调节等渗性。
优选的雾化制剂是:
对于200ml溶液:
-化合物I 0.1g(MW:485)
-没有热原的(pyrogenic)HPβCD 20.15g(MW:1,300)
-氯化钠 1.42g(等渗性)
-无热源,无菌,纯化的水, 适量,加至200ml
a)称重20.15g的没有热原的HPβCD(3.2%H2O,ROQUETTE)并将其溶解到100ml纯化的水中。
b)称重0.1g的化合物I,和1.42g的氯化钠,并将其通过积极搅动加入到溶液中以使其溶解。
c)补足水以获得200ml的溶液。
d)通过0.22μm的聚丙烯膜过滤除菌。
实施例8
对生物利用度的药物动力学研究
开发具有HP-β-CD和L-赖氨酸组合的用于药物动力学研究的溶液,其容许具有生物相容pH值的高化合物I浓度。
剂型制剂
通过将化合物I(10mg/ml)溶解在含有HP-β-CD(200mM),L-赖氨酸(20mM)和注射用水的溶液中获得化合物I/HP-β-CD静脉内溶液。该溶液的重量摩尔渗透压浓度(大约325mOsmol/kg)和pH值(大约8.2)与静脉内注射是相容的。将该溶液通过0.20μm无菌醋酸纤维素滤器在无菌条件下消毒。
通过将化合物I(15mg/ml)溶解到含有HP-β-CD(200mM),L-赖氨酸(50mM)和水的溶液中制备化合物I/HP-β-CD口服溶液。
化合物I悬浮液由化合物I(15mg/ml),作为湿润剂的聚山梨酯80(0.1mg/ml),作为稠化剂的硅镁铝(VEEGUM HV,1%m/v)和甲基纤维素(METHOCEL A400,0.4%m/v)组成。
动物试验方案和药物给予
6只健康的绵羊(2雄和4雌)被用作实验动物,其体重范围为45-82kg。在测试中,这些动物随意进食和进水。
按照下表9方案而实现的该试验研究,包括随机双向交叉(two-waycross-over)设计以用于口服给予,而后通过静脉给予。每次给予之间,容许3周的清除期。
表9:
用于给予含有化合物I的溶液和悬浮液的动物试验设计
绵羊 | 1st期 | 2nd期 | 3rd期 |
123456 | 口服悬浮液口服悬浮液口服悬浮液口服溶液口服溶液口服溶液 | 口服溶液口服溶液口服溶液口服悬浮液口服悬浮液口服悬浮液 | I.V.溶液I.V.溶液I.V.溶液I.V.溶液I.V.溶液I.V.溶液 |
对于口服剂型,每个动物从两种制剂中接受等于15mg/kg体重的化合物I剂量。为了适应剂型体积,将这些绵羊在药物给予的那天称重。经口给予前和0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,24,28,32,48,72,96,120,144,168小时后从颈静脉抽取血样。
对于静脉内剂型,所有6只绵羊均接受5mg化合物I/kg体重。将溶液通过左颈静脉给予,并且在开始静脉给予前和5,10,15,20,30,45分钟,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,24,28,32,48,72,96,120,144,168小时后从右颈静脉抽取血样。
将所有血样离心并且将血清储存在-80℃下直到测试。
生物分析方法
开发了全自动的方法来在血清中LC确定该化合物。通过在线将填充了限制存取材料(restricted access material,RAM)即LiChrospher RP-8ADS(alkyl diol silica)的前置柱与分析柱通过柱转换技术偶联来净化样品。ADS吸附剂属于内表面反相支柱的组,并且其已经被成功用于在LC分析前净化生物样品(Yu,Z.,and Westerlund,D.,Chromatographia44(1997)589-594;Hubert,Ph.,et al.,S.T.P.Pharma Pratiques 9(1999)160-180;Souverain,S.,et al.,Journal of Chromatography B 801(2004)141-156)。操作条件描述在先前的文章中(Chiap,P.,et al.,Journal ofChromatography B 817(2005),109-117)。根据基于考虑到全部测量误差的准确测量的新方法,该方法被证明是完全有效的(Hubert,P.,et al.,Analytica Chimica Acta 391(1999)135-148;Hubert,Ph.,et al.,S.T.P.Pharma Pratiques 13(2003)27-64;Hubert,Ph.,et al.,J Pharm Biomed.Anal.36(2004)579-586。
对于生物分析研究,因为要被确定的高浓度,所述方法的剂量范围必须增加到50μg/ml。进行部分重新生效测定,反应功能、真实度、精确度、准确度和线性度均得到了良好的结果。
药物动力学和统计学分析
对于静脉内给予研究,对每个动物使用具有一级分布和消除的线性两室模型确定药物动力学参数(Boroujerdi,M.,Pharmacokinetics,Principlesand Applications.McGrow-Hill Companies,USA,2002)。在取样时期,用线性梯形法则计算曲线值下的区域(AUCs0-168)。使用与化区分析相关的常规方程式计算外推的AUC到无限值(AUCs0-∞),全身清除值(Clt),生物半衰期(T1/2β)期,和分布的总体积(Vdt)(Boroujerdi,M.,Pharmacokinetics,Principles and Applications,McGrow-Hill Companies,USA,2002)。
对于口服给予研究,使用具有一级输入和一级输出的线性一室模型对每个动物和对悬浮液和溶液确定药物动力学参数。(Boroujerdi,M.,Pharmacokinetics,Principles and Applications.McGrow-Hill Companies,USA,2002)。如上所述通过梯形求和计算AUCs0-168。AUCs0-∞用下面的方程式估算(方程式1):
方程式1
其中K和ka分别是总消除率常数和吸收率常数,C0是从起点外推的浓度。
用两种不同的方法确定每只动物血浆中药物的最大浓度(Cmax)和相应的时间(Tmax):直接从浓度-时间表(C最大实验的和T最大实验的),和使用下列方程式(方程式2和3)计算(C最大计算的和T最大计算的):
方程式2
方程式3
绝对生物利用度(Fabsol)使用下面的关系估算(方程式4):
方程式4
其中Doral和DI.V.分别是经口和I.V.给予药量。
除了计算自平均AUC0-∞的绝对生物利用度,所有的药物动力学参数被报道为平均值±标准偏差。
当单独的AUC值比平均值±2标准偏差高或者低的时候,数据被认为是异常的。基于此,在口服溶液给予后,一只绵羊被排除出药物动力学参数确定和统计学分析。
使用方差双向分析(双向ANOVA)来比较两个口服剂型的药物动力学参数。对数转化以将分布标准化后,比较每个算出的参数的平均值。在5%的临界水平,结果被认为是显著的(p<0.05)。
静脉内给予后化合物I的药物动力学
单次给予绵羊静脉溶液(5mg/kg)后获得的平均化合物I血清浓度相对时间曲线被报道在图9a。图9b中(平均化合物I血清浓度相对时间曲线的对数),其显示化合物I的药物动力学遵循两室模型。在该静脉内给予后计算的不同药物动力学参数列于表10。
表10:
静脉内(5mg/kg)给予绵羊(n=6)后获得的化合物I药物动力学
参数(平均值±S.D.)
I.V.溶液 | |
AUC0-168h(μg.h/ml)AUC0-∞(μg.h/ml)Clt(ml/h)Vdt(l)T1/2β(h) | 858,11±211,58858,87±212,08358,76±67,478,18±2,1615,76±2,34 |
分布期是短的(大约30分钟),表明化合物I快速分布在有机体中。总分布体积是小的(大约8升),表明化合物I分布将被限制到细胞外流体中并且化合物I扩散到组织将不是非常重要的。另一方面,化合物I的生物半衰期是长的(大约15.5小时),因此,药物清除非常慢。考虑到其小的分布体积,有机体内的累积将不会是通过如脂肪中存储引起的,而可能是通过强力结合血浆中的蛋白或者其它组分所致。全身清除值也被算出,大约是358.5ml/h。
口服悬浮液和溶液后后化合物I的药物动力学
口服单一剂量化合物I(15mg/kg)溶液和悬浮液后获得的化合物I的平均血清浓度相对时间分布见图10a。在对数转化平均血清浓度后,看起来口服给予后的药物动力学将遵循一室模型(图10b)。药物动力学参数总结在表11中。
表11:
口服给予(15mg/kg)绵羊后获得的化合物I药物动力学参数(平均值±
S.D.,除了F)
口服溶液(n=5) | 悬浮液(n=6) | p-值(n=5) | |
AUC0-168h(μg.h/ml) | 1848,66±854,97 | 208,94±103,82 | |
AUC0-∞(μg.h/ml) | 2070,13±943,79 | 214,65±103,04 | 0.0035 |
C最大实验的(μg/ml) | 51,84±23,73 | 4,84±1,95 | 0.0009 |
C最大计算的(μg/ml) | 56,85±24,67 | 5,34±2,24 | 0.0010 |
T最大实验的(h) | 3,59±1,52 | 12,34±5,99 | 0.0094 |
T最大计算的(h) | 3,98±0,57 | 10,42±3,01 | 0.0046 |
Fabsol | 0,80 | 0,08 |
给予溶液后化合物I的血清浓度明显高于用等剂量悬浮液给予获得的那些。对溶液所观察到的吸收期(大约4小时)要比给予悬浮液后所达到的吸收期(大约10小时)短。还可以看到溶液和悬浮液的药物动力学有显著差别(p<0.05)(表11)。分别给予溶液和悬浮液后,平均化合物I血清峰浓度是大约54和5μg/ml。溶液的Cmax是大约比悬浮液的高10倍。用溶液(大约3.8h)获得了比用悬浮液(大约11h)早3倍的Tmax。AUC值遵循相同的趋势,Cmax值也是:给予溶液后的AUC是大约10倍高于给予悬浮液后的AUC。因此,在与I.V.溶液比较后,溶液的绝对生物利用度(80%)要比悬浮液(8%)高得多。
实施例9
体内实验(抑制血管生成)
为了研究化合物I-环糊精复合物的可能作用,使用新血管生成(neovascularisation)模型。切除主动脉环并置于培养基中。该培养基含有以下任一种:
-没有活性成分
-化合物I-环糊精复合物(终浓度10-6M,10-7M)
-在DMSO的辅助下溶解在DMSO中的化合物I(终浓度10-6,10-7M)
在没有基质金属蛋白酶抑制剂化合物I的时候,观察到新血管形成(血管生成)。在化合物I单独存在、溶于DMSO、或者以在环糊精中包涵复合物形式存在的时候,血管生成被显著抑制。
实施例10
含有化合物I和HPβCD的制剂在哮喘小鼠模型中用于治疗过敏原诱导的气道炎症和支气管超响应性的应用
材料
HP-β-CD(取代度=0.64)源自Roquette(法国)。无热原的磷酸缓冲液(PBS)购自Bio-Wittaker(Verviers,Belgium),乙酰甲基胆碱购自Sigma-Aldrich(Germany)。所有其它材料都是分析级的。注射用无菌水在该研究中贯穿使用。无菌的、无热原的和等渗的CD溶液被制备成20,50和75mM。用于吸入的可商购的氟替卡松溶液(Flixotide1mg/ml)购自Glaxo-Smithkline(Genval,Belgium)。
敏化,过敏原暴露和治疗方案
为了研究腹膜内注射化合物I对气道炎症的调节,在第0和7天腹膜内注射10μg的吸附了alumin的卵清蛋白(ovalbumin alumin-adsorbed)(aluminject,perbio,Erembodegem,Belgium)将小鼠敏化,随后从21-24天,将其暴露于1%卵清蛋白(OVA)或者PBS气溶胶30分钟。腹膜内注射在OVA吸入前30分钟进行。不同的注射制剂是:cremophor 10%-DMSO 10%-PBS 80%-化合物I 30mg/kg(悬浮液);cremophor 10%-DMSO10%-PBS 80%-化合物I 3.75mg/kg(溶液);HPβCD 200mM化合物I7.5mg/kg(溶液);HPβCD 200mM。所有的结果都与被OVA敏化并暴露于PBS和腹膜内注射PBS处理的OVA的小鼠进行比较。为了研究吸入化合物I对气道炎症的调节,将小鼠按照前述敏化。使用被称为短暴露激发和长期暴露激发的两种方法。在短暴露激发中,在Plexilgas暴露室(30×20×15cm)中从21-27天将小鼠暴露于以下浓度的化合物I-复合物的气溶胶:水溶液中0.03和0.3mg/ml的活性化合物。化合物I吸入后,从23-27天将小鼠暴露于OVA气溶胶中30分钟。在所谓的长期吸入激发中,将小鼠暴露于复合了水溶液中HPβCD的浓度为0.03和0.3mg/ml的化合物I的气溶胶中30分钟,奇数周5天,暴露于OVA气溶胶奇数周3天,持续11周。偶数周不进行吸入。
通过使用ultrasonic nebuliser SYSTAM(Système Assistance Medical,LeLedat,France)生产气溶胶,其振荡率频率是2.4MHz,具有可变的振动强度和通风水平。将振荡强度固定在位置6并且通风水平是25(V1/2)l/min。
气道响应性测量
最后的过敏原暴露后24小时,如Hamelmann,E.,等,Am.J Respir.Crit.Care Med.156(1997)766-775)提出的那样使用气压计体积变动记录仪(barometric plethysmograph)测量Penh来确定支气管超响应性。在基线以及吸入增加剂量(25,50,75和100mM)的乙酰甲基胆碱(Mch)后5分钟测量Penh。
支气管肺泡灌洗(BAL)和组织学
在评价气道响应性后即刻处死小鼠,1ml无离子化钙和镁但补充了0.05mM钠EDTA的PBS被经由气管套管滴入4次并通过轻柔的手工抽气回收。将回收的支气管肺泡灌洗流体(BAL)离心(4℃1800rpm 10分钟)。将细胞沉淀清洗两次并最终重悬于1ml PBS中。在Thoma室中进行总细胞计数,并且在用Diff-Quick(Dade,Germany)染色后,使用标准的形态学标准在细胞离心的制剂(Cytospin 2;Cytospin,Shandon td.,Runcorn,Cheshire,U.K.)上对至少400细胞进行不同的细胞计数。BAL后,将胸廓打开并将左主支气管夹住。将左肺切除并立刻冷冻在液氮中用于蛋白质化学和mRNA提取,而将右肺用于组织学。如前所述(Cataldo,D.D.,et al,Am.J.Pathol.161(2002)491-498),用4%多聚甲醛灌注右肺并包埋于石蜡。将来自所有肺叶的5μm厚度的切片用苏木精和曙红染色。用炎症记分来估计支气管周浸润的程度。将切片编码并且以盲法的方式使用其它处描述的可重现的评分系统(Cataldo,D.D.,et al,Am.J.Pathol.161(2002)491-498)对支气管周炎症进行打分。将从0到3的每个标准的值赋予每个评分的组织部分。当没有可以检测到炎症的时候,给予0的值;偶尔出现炎症细胞的用1的值;当多数支气管被一薄层(1-5个细胞)炎症细胞环绕的时候用2的值;当多数支气管被一厚层(大于5个细胞)炎症细胞环绕的时候用3的值。由于每只小鼠有5-7个随机选择的组织切片被记分,炎症记分可以被表达成平均值/动物,而且可以被组间比较。另一个记分被称为组织嗜曙红细胞浸润记分,其特别地反映了嗜曙红细胞浸润支气管壁的量,其被测定如下:刚果红染色后,对每个小鼠的7个支气管进行研究。在支气管周围气道壁的限度内计数嗜曙红细胞,测量上皮基膜的周长并将结果表达为嗜曙红细胞/mm基膜的数量。将左肺快速冷冻在液氮中并用Mikro-Dismembrator S(BraunBiotech International,Melsungen,Germany)碾压,研究前将提取物储存在-80℃。将肾脏切除并用石蜡包埋,用苏木精和曙红染色5μm的切片。通过心脏穿刺对血液取样并且将血清储存在-80℃直到进行分析。
所有的体内操作均通过地方兽医道德委员会的批准。
化合物I的腹膜内注射
与安慰剂相比(图aa),剂量为3.75-30mg/kg的化合物I(溶液或者沉淀)的腹膜内注射在BAL中降低了过敏原诱导的气道嗜曙红细胞炎症。在相同的剂量,化合物I同样显著降低了支气管周炎症记分,所有测试的制剂具有相同的效力(图4b)。组织嗜曙红细胞浸润记分被剂量为7.5和25mg/kg的化合物I腹膜内注射显著地降低了。
对化合物I和化合物I-HPβCD复合物的吸入暴露
通过在短期暴露中使用纯DMSO中40mg/ml化合物I溶液,化合物I的内在活性首先被评价为局部活性的抗炎制剂。当与单独DMSO吸入比较的时候,该制剂的吸入导致BAL嗜曙红细胞(p<0.005),支气管周炎症记分(p<0.01),以及支气管超响应性(p<0.05)的显著减少。
在短期暴露方案中,我们评价了含有HP-β-CD化合物I复合物的制剂对气道炎症和超响应性的作用。将含有HP-β-CD化合物I复合物的制剂的吸入效果与作为参照治疗的安慰剂(PBS)或者氟替卡松(1mg/ml)的效果比较。当与安慰剂比较时,以0.03和0.3mg/ml的剂量吸入那些含有化合物I的制剂在BAL中诱导嗜曙红细胞炎症的显著降低,其程度相当于氟替卡松(p<0.0001)(图aa)。当与安慰剂比较时,支气管周炎症记分也降低(p<0.0001)(图5b),组织嗜曙红细胞浸润记分也一样(p<0.01)(图5c)。
长期过敏原暴露后,BAL嗜曙红细胞在被含有HP-β-CD化合物I复合物的制剂吸入处理后显著降低(p<0.001),其程度相当于氟替卡松(图6a)。支气管周围炎症记分同样被吸入含有HP-β-CD化合物I复合物的制剂所显著降低,氟替卡松也一样(p<0.0001)(图6b)。在被化合物I吸入处理后,组织嗜曙红细胞浸润记分也被降低,其程度相当于氟替卡松处理的小鼠(p<0.01)(图6c)。
参考文献表
Bergers,G.,et al.,Nat.Cell Biol.2(2000)737-744
Boroujerdi,M.,Pharmacokinetics,Principles and Applications.McGrow-HillCompanies,USA,2002
Carmeliet,P.,et al.,Nat.Genet.17(1997)439-444
Carstanjen,D.,et al.,Transfusion 42(2002)588-596
Cataldo,D.D.,et al.,Am.J.Pathol.161(2002)491-498
Chang,C.,and Werb,D.,Trends Cell Biol.11(2001)S37-43
Chiap,P.,et al.,Journal of Chromatography B 817(2005),109-117
Dong,Z.,et al.,Cell 88(1997)801-810
Egeblad,M.,and Werb,Z.,Nat.ReV.Cancer 2(2002)161-174
EP 0 869 947
Fabbri,L.M.,and Hurd,S.S.,Eur.Respir.J.22(2003)1-2
GINA Workshop Report,Global Strategy for Asthma Management andPrevention(NIH Publication No.02-3659)
Grams,F.,et al.,Biol.Chem.382(2001)1277-1285
Hamelmann,E.,et al.,Am.J Respir.Crit.Care Med.156(1997)766-775
Higuchi,T.,and Connors,K.A.,Advances in Analytical Chemistry andInstrumentation 4(1965)117-212
Holmbeck,K.,et al.,Cell 99(1999)81-92
Hubert,P.,et al.,Analytica Chimica Acta 391(1999)135-148
Hubert,Ph.,et al.,J.Pharm.Biomed.Anal.36(2004)579-586
Hubert,Ph.,et al.,S.T.P.Pharma Pratiques 9(1999)160-180
Hubert,Ph.,et al.,S.T.P.Pharma Pratiques 13(2003)27-64
Lund,L.R.,et al.,EMBO J.18(1999)4645-4656
Manes,S.,et al.,J.Biol.Chem.274(1999)6935-6945
Overall,C.M.,and Lopez-Otin,C.,Nat.Rev.Cancer 2(2002)657-672
Remington′s Pharmaceutical Sciences,16th ed.,1980,Mack PublishingCo.,edited by Oslo et al.
Shapiro,S.D.,Curr.Opin.Cell Biol.10(1998)602-608
Souverain,S.,et al.,Journal of Chromatography B 801(2004)141-156
US 6,110,924
US 6,242,455
Vu,T.H.,et al.,Cell 93(1998)411-422
WO 01/25217
WO 97/23465
WO 98/58915
Yu,Z.,and Westerlund,D.,Chromatographia 44(1997)589-594
Claims (10)
1.由三氧嘧啶衍生物或其盐和水溶性环糊精形成的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的三氧嘧啶衍生物由式(I)表示
其中
R1是C3-C20烷基,其可以任选地被-S-,-O-或者-NH-间断一次或者几次;或者
基团W-V,其中
W是化学键或者苯基;并且
V是苯基,苯氧基,苯硫基,苯基亚磺酰基,苯基磺酰基或者苯基氨基,其中苯基部分可以是未取代的或者被卤素,羟基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6-烷硫基,C1-C6烷基亚磺酰基,C1-C6-烷基氨基,氰基,硝基或者C1-C6-烷基磺酰基取代一次或者几次;和
R2是C1-C10烷基,其中烷基是未取代的或者被羟基或者氨基取代一或者二次,并且可以被-S-,-O-或者-NH-任选地间断一次或者几次;苯甲酰基团,其可以是未取代的或者被卤素,羟基,硝基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-烷硫基,C1-C6-烷基亚磺酰基,C1-C6-烷基磺酰基,酰氨磺酰基,C1-C6-烷基酰氨磺酰基,二-C1-C6-烷基酰氨-磺酰基取代一次或者几次;
芳香杂环酰基基团,或者
苯基-或者杂芳基基团,其是未取代的或者被卤素,羟基,C1-C6-烷氧基,C1-C6-烷基氨基,C1-C6-二烷基氨基,氰基,C1-C6-烷基,C2-C6链烯基,C2-C6-炔基,C1-C6-酰基,C1-C6-烷硫基,C1-C6-烷基磺酰基,C1-C6-烷基亚磺酰基,C1-C6--烷基氨基羰基,氨基羰基,C1-C6-烷基酰氨基磺酰基,酰氨基磺酰基,二-C1-C6-烷基酰氨基磺酰基,硝基,C1-C6-烷氧基羰基,羧基取代一次或者几次。
2.权利要求1的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中L-赖氨酸或者L-精氨酸被添加为佐剂。
3.权利要求1-2中任何一项的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的三氧嘧啶衍生物是:
5-联苯-4-基-5-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]嘧啶-2,4,6-三酮
5-(4-苯氧基-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
5-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮
5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4,6-三酮或其盐。
4.权利要求1-3中任何一项的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的水溶性环糊精是β-环糊精。
5.权利要求1-3中任何一项的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的水溶性环糊精是羟丙基化的环糊精。
6.权利要求1-3中任何一项的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的水溶性环糊精是随机甲基化的环糊精。
7.权利要求1-3中任何一项的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的水溶性环糊精是硫代丁基-β-环糊精。
8.权利要求1-3中任何一项的三氧嘧啶-环糊精复合物,其中的水溶性环糊精是γ-环糊精。
9一种药物制剂,其含有权利要求1-8中任何一项中定义的三氧嘧啶-环糊精复合物。
10.权利要求9的药物制剂,其含有药用添加剂。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04007921 | 2004-04-01 | ||
EP04007921.2 | 2004-04-01 | ||
PCT/EP2005/003348 WO2005097058A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-03-31 | Cyclodextrin inclusions complexes of pyrimidine-2,4,6-triones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1950110A true CN1950110A (zh) | 2007-04-18 |
CN1950110B CN1950110B (zh) | 2012-11-21 |
Family
ID=34924547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800108316A Expired - Fee Related CN1950110B (zh) | 2004-04-01 | 2005-03-31 | 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070191404A1 (zh) |
EP (1) | EP1735007A2 (zh) |
JP (1) | JP4787240B2 (zh) |
KR (1) | KR100771411B1 (zh) |
CN (1) | CN1950110B (zh) |
AU (1) | AU2005230380B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0509583A (zh) |
CA (1) | CA2561660C (zh) |
MX (1) | MXPA06011031A (zh) |
RU (1) | RU2411043C2 (zh) |
WO (1) | WO2005097058A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115335040A (zh) * | 2020-03-23 | 2022-11-11 | 西泽普研究与发展有限责任公司 | 口服萜烯环糊精包合物媒介物 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2411043C2 (ru) | 2004-04-01 | 2011-02-10 | Юниверсите Де Льеж | Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов |
US10653899B2 (en) | 2009-12-31 | 2020-05-19 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Core stabilized microcapsules, method of their preparation and uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1018340B (de) * | 1954-01-13 | 1957-10-24 | Takeo Takagi | Vorrichtung zum Reissen und Strecken eines Buendels aus endlosen Kunstfaeden nach dem Doppelstrecksystem |
DE19548624A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE19726427A1 (de) | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrimidin-2,4,6-trion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6048736A (en) * | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
IT1304190B1 (it) * | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Euphar Group Srl | Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche |
DE69911159T2 (de) * | 1999-01-06 | 2004-06-24 | Técnimede-Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. | Cyclodextrin Einschlusskomplexe mit Aminosäuresalzen von Benzimidazolderivaten, deren Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
AR033651A1 (es) * | 1999-10-01 | 2004-01-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina-2,4,6-triona, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el empleo de los mismos para la manufactura de un medicamento |
ATE344041T1 (de) * | 2001-05-03 | 2006-11-15 | Hoffmann La Roche | Kombination eines gelatinasehemmers und eines anti-tumor-agent, und deren verwendung |
RU2411043C2 (ru) | 2004-04-01 | 2011-02-10 | Юниверсите Де Льеж | Фармацевтические композиции пиримидин-2,4,6-трионов |
-
2005
- 2005-03-31 RU RU2006138431/15A patent/RU2411043C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-31 KR KR1020067020529A patent/KR100771411B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-03-31 CN CN2005800108316A patent/CN1950110B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-31 WO PCT/EP2005/003348 patent/WO2005097058A2/en active Application Filing
- 2005-03-31 EP EP05729104A patent/EP1735007A2/en not_active Withdrawn
- 2005-03-31 BR BRPI0509583-2A patent/BRPI0509583A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-03-31 AU AU2005230380A patent/AU2005230380B2/en not_active Ceased
- 2005-03-31 US US10/594,162 patent/US20070191404A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-31 CA CA2561660A patent/CA2561660C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-31 MX MXPA06011031A patent/MXPA06011031A/es active IP Right Grant
- 2005-03-31 JP JP2007505496A patent/JP4787240B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-27 US US12/472,775 patent/US8044035B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115335040A (zh) * | 2020-03-23 | 2022-11-11 | 西泽普研究与发展有限责任公司 | 口服萜烯环糊精包合物媒介物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2007530628A (ja) | 2007-11-01 |
WO2005097058A2 (en) | 2005-10-20 |
KR20070027528A (ko) | 2007-03-09 |
BRPI0509583A (pt) | 2007-10-09 |
WO2005097058A3 (en) | 2006-08-17 |
JP4787240B2 (ja) | 2011-10-05 |
CA2561660C (en) | 2012-10-30 |
KR100771411B1 (ko) | 2007-10-30 |
US8044035B2 (en) | 2011-10-25 |
CA2561660A1 (en) | 2005-10-20 |
US20100261672A1 (en) | 2010-10-14 |
EP1735007A2 (en) | 2006-12-27 |
MXPA06011031A (es) | 2007-03-21 |
AU2005230380B2 (en) | 2010-09-23 |
US20070191404A1 (en) | 2007-08-16 |
RU2411043C2 (ru) | 2011-02-10 |
RU2006138431A (ru) | 2008-06-10 |
CN1950110B (zh) | 2012-11-21 |
AU2005230380A1 (en) | 2005-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1150034C (zh) | 羰基压力改善剂和腹膜透析液 | |
CN1262309C (zh) | 骨量降低病治疗剂 | |
CN1290502C (zh) | 治疗普通感冒的组合物 | |
CN1960966A (zh) | 含酰肼cftr抑制剂化合物及其用途 | |
CN1076124A (zh) | 一种用于制备含有酸不稳定化合物的肠溶衣口服药的方法 | |
CN1404480A (zh) | 用作pde4同工酶抑制剂的嘧啶甲酰胺 | |
CN101039682A (zh) | 磺基烷基醚-烷基醚环糊精衍生物 | |
CN1404481A (zh) | 用作pde4同功酶选择性抑制剂的烟酰胺苯并稠合的杂环衍生物 | |
CN1800221A (zh) | 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 | |
CN1711089A (zh) | 用于细胞增殖性障碍的二氢吲哚酮与化疗剂的联合给药 | |
CN1607950A (zh) | 用于口腔施用的包含烟碱的液体药物制剂 | |
CN1443173A (zh) | 作为TAFIa抑制剂的取代的咪唑 | |
CN101068570A (zh) | 双嘧达莫治疗血小板抑制剂的抗药性的用途 | |
CN1201695A (zh) | 局部麻药及改善水溶性法、减轻神经中毒法和局部麻醉剂 | |
CN1950110A (zh) | 嘧啶-2,4,6-三酮的药物组合物 | |
CN1703207A (zh) | GSK-3β抑制剂在制备增加骨生成的药物中的应用 | |
CN1564688A (zh) | 治疗肺疾病的方法 | |
CN1671716A (zh) | 用腺苷受体拮抗剂治疗缺血再灌注损伤的方法 | |
CN1543347A (zh) | Bibn4096与其它抗偏头痛药物组合对治疗偏头痛的用途 | |
CN1761477A (zh) | 治疗系统性红斑狼疮的肽的胃肠道外制剂 | |
CN101058568A (zh) | 桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法 | |
CN1283252C (zh) | 用于减少缺血性损伤的取代的4-苯基-4-(1h-咪唑-2-基)-哌啶衍生物 | |
CN1353705A (zh) | 吡嗪酮凝血酶抑制剂 | |
CN101058566A (zh) | 桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法 | |
CN1638775A (zh) | 治疗疾病和损伤用的氧化氮供体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121121 Termination date: 20130331 |