CN1201695A - 局部麻药及改善水溶性法、减轻神经中毒法和局部麻醉剂 - Google Patents

局部麻药及改善水溶性法、减轻神经中毒法和局部麻醉剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以局部麻醉药自身浓度计,含0.02%以上由环糊精或其衍生物包接的局部麻醉药;pH为6.5—8.5的局部麻醉药水溶液;改善水溶性的方法;含有局部麻醉药由环糊精或其衍生物形成的包接化合物和局部麻醉剂;减轻局部麻醉剂神经中毒的方法。本发明的局部麻醉剂和局部麻药水溶液能减轻强烈的神经中毒,所以可通过增减浓度或服用量来调节临床上安全的麻醉持续时间。该局部麻醉药水溶液可在接近生物体pH下使用,故生物组织倾向于酸性时也很有效,而且可以减轻因注射溶于酸性溶液的过去局部麻醉药时局部中毒而引起的疼痛感。

Description

局部麻药及改善水溶性法、 减轻神经中毒法和局部麻醉剂
本发明是关于含有高浓度局部麻醉药的局部麻醉药水溶液，对局部麻醉药水溶性的改善方法，减轻神经中毒的局部麻醉剂，以及局部麻醉剂减轻神经中毒的方法。
局部麻醉药在酸性中溶解，但在中性～碱性中难以溶解。为此，一般将局部麻醉药加工成酸性制剂。使用这样的局部麻醉剂，在组织不是碱性的情况下，例如，由于炎症而引起组织倾向于酸性时，该局部麻醉药难以发挥效果。而且，当将溶解在酸性溶液中的局部麻醉药注射到人体内时，带来的问题是在注射部位由于局部性酸中毒而引起强烈性疼痛。
为此，期待着研究开发一种局部麻醉剂，在中性～碱性中也能溶解，可在和人体相同的弱碱性中使用。
再者，所谓理想的局部麻醉药，无需多说，是具有麻醉效果出现快速，而且，麻醉持续时间要长之特征的麻醉药。为此，开发研究了各种各样的麻醉药。例如，合成了在30分钟到1小时短时间内具有麻醉作用的普鲁卡因，这在局部麻醉药方面取得了很大的进步，进而又分别开发研究了麻醉作用强，作用时间长的沙夫卡因，丁卡因等，现在已广泛应用。
所谓「麻醉」，是说神经功能暂时停止后，又恢复到正常的状态。但是，当以高浓度使用作用力强，时间长的麻醉药时，可观察到神经细胞产生不可逆的变化，可知神经功能已不能恢复。即，麻醉作用强的局部麻醉药在注入局部的组织内仍留有毒性，这是因为浓度太高而破坏了神经细胞，所以应提醒人们对于沙失卡因、丁卡因等要特别注意，实际中报导的案例有，局部麻醉药引起面部神经麻痹，而产生脸面功能废除的案例，或者，脊髓麻醉而引起脑功能障碍的案例，等等。
鉴于此，期望开发研制一种局部麻醉剂，既能减轻上述毒性，又能快速观察到麻醉效果。
因此，本发明的课题是提供一种在麻醉作用强的局部麻醉药中能减轻神经中毒的药剂，还提供一种麻醉效果出现快的局部麻醉剂。
本发明的另一课题是提供一种减轻局部麻醉药产生神经中毒的方法。
进而，本发明的课题是提供一种局部麻醉药中，既能在中性～碱性中溶解，又能在和人体相同的弱碱性中能使用的药剂。
本发明的再一个课题是提供一种改善局部麻醉药对水溶解性的方法。
本发明的最后一个课题是提供一种新型的包接化合物。
本发明者们为解决上述课题，进行了大量研究，结果发现，通过将环糊精或它的衍生物添加到局部麻醉药中，得到一种含有新型包接化合物的局部麻醉剂，使用这样的局部麻醉剂可保持良好的麻醉作用，并能减轻神经性中毒。
进而，本发明者们惊奇地发现，通过使用环糊精(以后称作CD)或它的衍生物包接的局部麻醉药，其溶解性得到显著改善，即使在中性～碱性中，由于很容易在水中溶解，从而提供一种可在和人体相同pH7.4附近使用的局部麻醉药水溶液。而且还发现，在该水溶液中，在保持良好麻醉作用的同时，也能减轻神经中毒。
本发明者们还发现，将环糊精或它的衍生物添加到局部麻醉药中，在所得的包接化合物中进一步配合水杨酸或它的盐，可增强局部麻醉药的麻醉效果，缩短了麻醉出现所要的时间，而且，延长了由麻醉开始的回复时间。即，发现，通过利用环糊精或它的衍生物产生的局部麻醉药包接化合物进一步配合水杨酸或它的盐，可提供一种既增强麻醉效果，而且能快速出现麻醉作用，麻醉效果持续时间长的局部麻醉剂。
本发明是根据如此的新发现完成的，具有如下特征：
(1)以环糊精或它的衍生物包接的局部麻醉药，以局部麻醉药自身的浓度计，含有0.02％以上，最好0.05％以上，pH为6.5～8.5的局部麻醉药水溶液。
(2)局部麻醉药是利多卡因或它的盐，上述(1)中记载的局部麻醉药水溶液，以利多卡因或它的盐的自身浓度计，含有0.1％以上的利多卡因或它的盐。
(3)局部麻醉药是伯皮维卡因或它的盐，上述(1)中记载的局部麻醉药水溶液，以伯皮维卡因或它的盐的自身浓度计，含有0.1％以上的伯皮维卡因或它的盐。
(4)局部麻醉药是沙夫卡因或它的盐。上述(1)中记载的局部麻醉药水溶液，以沙夫卡因或它的盐的自身浓度计，含有0.02％以上，最好含有0.05％以上的沙夫卡因或它的盐。
(5)局部麻醉药是丁卡因或它的盐。上述(1)中记载的局部麻醉药水溶液，以丁卡因或它的盐的自身浓度计，含有0.02％以上，最好含有0.05％以上的丁卡因或它的盐。
(6)上述(1)～(5)任何一项中记载的局部麻醉药水溶液，进一步配合水杨酸或它的盐。
(7)使用上述(1)～(6)任何一项记载的局部麻醉药水溶液调制的外用剂。
(8)上述(7)中记载的外用剂是软膏剂、贴附剂、坐剂中的任何一种形式。
(9)pH为6.5～8.5中的局部麻醉药对水溶解性的改善方法，其特征是使用环糊精或它的衍生物包接局部麻醉药。
(10)上述(9)中记载的局部麻醉药对水溶解性的改善方法，局部麻醉药是选自利多卡因、伯皮维卡因、沙夫卡因、丁卡因及它们的盐中的至少一种。
(11)一种局部麻醉剂，其特征是含有由局部麻醉药α-环糊精或它的衍生物形成的包接化合物。
(12)上述(11)中记载的局部麻醉剂，可减轻神经中毒。
(13)上述(11)中记载的局部麻醉剂，局部麻醉药是沙夫卡因、丁卡因和它的盐中的至少一种。
(14)上述(11)～(13)中的任何一项中记载的局部麻醉剂，进一步配合水杨酸或它的盐。
(15)一种减轻局部麻醉剂神经中毒的方法，其特征是用α-环糊精或它的衍生物包接局部麻醉药。
(16)局部麻醉药由α-环糊精或它的衍生物包接化合物。
(17)上述(16)中记载的包接化合物，局部麻醉药是选自沙夫卡因、丁卡因及它们盐中的至少一种。
(18)一种局部麻醉剂，其特征是含有由丁卡因或它的盐β-环糊精或它的衍生物产生的包接化合物。
(19)上述(18)中记载的局部麻醉剂，可减轻神经中毒。
(20)上述(18)或(19)中记载的局部麻醉剂，进一步配合水杨酸或它的盐。
(21)减轻丁卡因或其盐的神经中毒的方法，其特征是用β-环糊精或它的衍生物包接丁卡因或它的盐。
(22)丁卡因或它的盐由β-环糊精或它的衍生物产生的包接化合物。
(23)一种局部麻醉剂，其特征是含有利多卡因或它的盐，由β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物中任何一种产生的包接化合物。
(24)上述(23)中记载的局部麻醉剂，可减轻神经中毒。
(25)上述(23)或(24)中记载的局部麻醉剂，进一步配合水杨酸或它的盐。
(26)减轻利多卡因或其盐的神经中毒的方法，其特征是利用β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物中的任何一种包接利多卡因或它的盐。
(27)利多卡因或它的盐，由β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物中任何一种产生的包接化合物。
本发明中所用的局部麻醉药，虽没有特殊限定，但最好是利多卡因、伯皮维卡因、沙夫卡因、丁卡因、卡波卡因等。
也可以使用这些局部麻醉药的盐，最好使用盐酸盐等。
作为本发明中所用的环糊精，例如有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等。
也可以使用这些环糊精的衍生物。作为本发明中所用的环糊精衍生物，例如有：葡萄糖-α-环糊精、二葡萄糖-α-环糊精、麦芽糖-α-环糊精、二麦芽糖-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精等葡萄糖，6个结合的环状结构上具有含羟基取代基的化合物、葡萄糖-β-环糊精、二葡萄糖-β-环糊精、麦芽糖-β-环糊精、二麦芽糖-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等的葡萄糖，7个结合的环状结构上具有含羟基取代基的化合物、羟丙基-γ-环糊精等葡萄糖，8个结合的环状结构上具有含羟基取代基的化合物，等。
本发明的局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂，通过将由局部麻醉药的环糊精或它的衍生物形成的包接化合物，溶解在pH6.0～8.6，最好pH6.5～8.5，更好pH7.4的水中，进行制造。
制造本发明的局部麻醉剂时，除水外也可以用溶剂。
本发明的局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂中，所含的，由环糊精或它的衍生物所形成的局部麻醉药的包接化合物制造方法，可以按照本身已知的方法，例如，如下方式，可使局部麻醉药和环糊精或它的衍生物，在水的存在下进行接触而制得。
制造用于调制本发明局部麻醉剂的包接化合物时，除水之外，也可以在溶剂存在下进行上述接触。
接触时的温度，通常为60～70℃，最好为65℃。环糊精或它的衍生物添加量，对于1摩尔局部麻醉药，通常在0.2摩尔以上，最好为0.5～3摩尔。
如上所述，通过用环糊精或它的衍生物包接局部麻醉药，由于显著地改善了局部麻醉药的溶解性，所以该包接化合物，能在pH6.0～8.6最好6.5～8.5的水中溶解。
将环糊精或它的衍生物直接添加到pH6.0～8.6，最好6.5～8.5，更好7.4的，含有局部麻醉药的溶液中，在60～70℃，最好65℃下，可通过超声波进行溶解，而得到本发明的局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂。此时，环糊精或它的衍生物添加量，对于1摩尔局部麻醉药，通常为0.2摩尔以上，最好0.5-3摩尔。
本发明的局部麻醉药水溶液，用环糊精或它的衍生物包接的局部麻醉药，以局部麻醉药自身的浓度计，含0.02％以上，最好含0.05％以上。
这样得到的本发明局部麻醉药水溶液，其pH值为6.0～8.6，最好是6.5～8.5，由于可以与人体相同的弱碱性使用，所以，例如由炎症引起人体组织倾向于酸性时，能够充分发挥局部麻醉的效果。再者，本发明的局部麻醉药水溶液，由于pH为6.0～8.6，最好6.5～8.5，所以减轻了注射酸性溶液中溶解的老式局部麻醉药，由于局部酸中毒而引起的强烈疼痛，在临床上大有益处。
这样得到的本发明局部麻醉剂，与过去的局部麻醉药相比，神经性中毒显著减轻，并能溶解在接近中性pH(例如，pH6.5～7.5)的水中，得到很好的制剂。
在上述得到的局部麻醉药由环糊精或它的衍生物形成的包接化合物和局部麻醉药水溶液中，可进一步配合水杨酸或它的盐。此时，水杨酸或它的盐的添加浓度，在包接化合物时，通常为0.01～4(重量)％，最好为0.05～1(重量)％，在局部麻醉药水溶液时，通常为0.01(重量)％以上，最好为0.05～5(重量)％。通过配合水杨酸或它的盐，可获得增强麻醉效果，而且麻醉作用出现快，麻醉效果持续时间长的局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂。
在该局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂中，可配合通常制剂中所允许的添加剂。作为这种添加剂，例如有载体、稳定剂(肌酸肝等)、溶解辅助剂(甘油、葡萄糖等)、悬浮剂(CMC等)、缓冲剂(柠檬酸、碳酸氢钠等)、乳化剂(脂肪酸单甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯月桂基醚等)、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯或丙酯等)、防氧化剂(BHA、BHT等)。
配合各成分后，根据公知方法，将该混合物制成适于服用的型剂，例如，溶液状、悬浮液状或乳浊状的注射剂、液剂、喷剂、胶体，或，使用时，通常溶解或悬浮，乳浊等处理可制成注射剂或液剂的粉末状制剂等。
用时，通过溶解可将粉末制剂加工成注射剂或液剂，也可制造同时溶解的局部麻醉药水溶液。
在这样的粉末状制剂中也可添加适当的成形剂。
本发明的局部麻醉药水溶液也可以制成外用制剂，例如，软膏剂，贴付剂、坐剂等。
作为软膏剂，例如有凝胶剂、油性软膏剂、乳剂性软膏剂、水性软膏剂等，可按照常法进行制造，例如，可将局部麻醉药水溶液与脂肪、脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、树脂、甘油类、高级醇、葡萄糖、醇类、水等基质剂进行混合。
坐剂，可按常法进行制造，例如，可将局部麻醉药水溶液与可可奶油、含水羊毛脂、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、葡萄糖等基质剂进行混合。
贴付剂，可按常法进行制造，例如在局部麻醉药水溶液中，配合葡萄糖、聚乙烯甘油酯、羰基乙烯聚合物、明胶、氧化锌、高岭土、聚丙烯酸钠等。
外用剂中，可根据需要配合上述各剂，例如稳定剂等。
上述外用剂可含有以环糊精或它的衍生物包接的局部麻醉药，以局部麻醉药自身的浓度计为0.1％以上，最好0.2～10％。
再有，本发明的局部麻醉药水溶液中，也可配合具有抗组胺剂、非类固醇性抗炎症剂、副肾皮质类固醇剂、芳香剂、血型改善剂、镇痒剂等其它药效的成分。
该局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂的服用量、使用浓度，可根据患者的年龄、症状，服用部位、使用药物等而不同，但含有以环糊精或它的衍生物包接的局部麻醉药的局部麻醉药水溶液，用于成人时，每次的服用量，作为含有的局部麻醉药，为0.2～300mg，最好0.5～200mg，使用浓度为0.01～5％，最好0.03～3％。
例如，当将含有用α-环糊精包接沙夫卡因的包接化合物的局部麻醉药水溶液和局部麻醉剂作为实例时，用于浸润麻醉时的使用浓度，作为沙夫卡因为0.01～0.3％，最好为0.03～0.1％，而用于脊髓麻醉时的服用量，成人每次，以沙夫卡因计，为1～15mg，最好2～10mg，使用浓度为0.05～0.5％，最好0.1～0.3％。
又例如，将含有β-环糊精包接于丁因的包接化合物的局部麻醉剂，用于浸润麻醉时的使用浓度，作为丁卡因，为0.02～0.3％，最好0.05～0.2％。用于脊髓麻醉时的服用量，成人每次，以丁卡因计为2～20mg，最好3～15mg，使用浓度为0.05～1.0％，最好0.1～0.5％。
又例如，将含有用环糊精或它的衍生物包接盐酸利多卡因的包接化合物的局部麻醉药水溶液，用作软膏剂时，以利多卡因浓度计含有1～5％时，最好根据症状，每天服用1～3次。
本申请，是将在日本申请的平成8年专利申请第284470号、平成8年专利申请第303284号和平成9年专利申请第244093号作为基础，它们的内容全部包含在本说明书中。
以下列举实施例和试验例更详细地说明本发明，但本发明并不仅限于这些例症。
实施例1
将各种浓度(0，0.425，1.05，2.06，3.96，7.35，10.29，15.13mM)的α-环糊精(以后称作α-CD)溶解在0.25mM的沙夫卡因溶液中(pH为7.4)，在60～65℃下，用超声波处理2～3分钟，确认溶液完全透明后，将该溶液分别装入2.4ml测定用池皿内，用分光光度计，以差谱法测定，并进行分析，根据测定得到的吸收谱线示于图1，为放大吸收谱线的变化，以差谱法进行分析的结果示于图2。由结果可观察到吸收光谱的变化，并表示出得到了由上述各浓度的α-环糊精形成的沙夫卡因包接化合物。
图2中的①～⑦表示以下包接化合物的分析结果。
①：0.25mM沙夫卡因+0.425mMα-环糊精
②：0.25mM沙夫卡因+1.05mMα-环糊精
③：0.25mM沙夫卡因+2.06mMα-环糊精
④：0.25mM沙夫卡因+3.96mMα-环糊精
⑤：0.25mM沙夫卡因+7.35mMα-环糊精
⑥：0.25mM沙夫卡因+10.29mMα-环糊精
⑦：0.25mM沙夫卡因+15.13mMα-环糊精
实施例2
将各种浓度(0，0.11，0.54，1.06，2.04，3.78，5.29，7.78mM)的β-环糊精(以后称作β-CD)溶解在0.25mM的沙夫卡因溶液中(pH7.4)，使用和实施例1相同的方法，将得到的溶液，使用分光光度计，以差谱法进行分析。由测定得到的吸收谱线示于图3，为放大吸收谱线的变化，以差谱法分析的结果示于图4。由结果观察到吸收谱线的变化，并示出得到了由上述各浓度的β-环糊精形成的沙夫卡因包接化合物。
图4中的①～⑦表示以下包接化合物的分析结果。
①：0.25mM沙夫卡因+0.11mMβ-环糊精
②：0.25mM沙夫卡因+0.54mMβ-环糊精
③：0.25mM沙夫卡因+1.06mMβ-环糊精
④：0.25mM沙夫卡因+2.04mMβ-环糊精
⑤：0.25mM沙夫卡因+3.78mMβ-环糊精
⑥：0.25mM沙夫卡因+5.29mMβ-环糊精
⑦：0.25mM沙夫卡因+7.78mMβ-环糊精
实施例3
将各种浓度的(0，1.10，2.16，4.16，7.72，10.80，15.89mM)γ-环糊精(以后称为γ-CD)溶解于0.25mM沙夫卡因溶液中(pH7.4)，使用和实施例1，2相同的方法，对得到的溶液，使用分光光度计，以差谱法进行分析。结果示于图5。由该结果可观察到吸收谱线的变化，并示出得到的由上述各种浓度的γ-环糊精形成的沙夫卡因包接化合物。
图5中的①～⑥表示以下包接化合物的分析结果。
①：0.25mM沙夫卡因+1.10mMγ-环糊精
②：0.25mM沙夫卡因+2.16mMγ-环糊精
③：0.25mM沙夫卡因+4.16mMγ-环糊精
④：0.25mM沙夫卡因+7.72mMγ-环糊精
⑤：0.25mM沙夫卡因+10.80mMγ-环糊精
⑥：0.25mM沙夫卡因+15.89mMγ-环糊精
实施例4
将各种浓度(0，0.425，1.05，2.06，3.96，7.35，10.29，15.13mM)的α-环糊精溶解于0.05mM的丁卡因溶液中(pH7.4)，使用和实施例1相同的方法，对于得到的溶液，使用分光光度计，以差谱法进行分析。由测定得到的吸收谱线示于图6，为放大吸收谱线的变化，以差谱法分析的结果示于图7。由结果可观察到吸收谱线的变化，并示出得到的上述各种浓度的α-环糊精形成的丁卡因包接化合物。
图7中的①～⑦表示以下各包接化合物的分析结果。
①：0.05mM丁卡因+0.425mMα-环糊精
②：0.05mM丁卡因+1.05mMα-环糊精
③：0.05mM丁卡因+2.06mMα-环糊精
④：0.05mM丁卡因+3.96mMα-环糊精
⑤：0.05mM丁卡因+7.35mMα-环糊精
⑥：0.05mM丁卡因+10.29mMα-环糊精
⑦：0.05mM丁卡因+15.13mMα-环糊精
实施例5
将各种浓度(0，0.22，0.54，1.06，2.04，3.78，6.61mM)的β-环糊精溶解于0.05mM丁卡因溶液中(pH7.4)，使用和实施例1相同的方法，对于得到的溶液，使用分光光度计，以差谱法测定，进行分析。由测定得到的吸收谱线示于图8，为放大吸收谱线的变化，以差谱法分析的结果示于图9中。由该结果观察到吸收谱线的变化，并示出得到的上述各浓度β-环糊精形成的丁卡因包接化合物。
图9中的①～⑥表示以下包接化合物的分析结果。
①：0.05mM丁卡因+0.22mMβ-环糊精
②：0.05mM丁卡因+0.54mMβ-环糊精
③：0.05mM丁卡因+1.06mMβ-环糊精
④：0.05mM丁卡因+2.04mMβ-环糊精
⑤：0.05mM丁卡因+3.78mMβ-环糊精
⑥：0.05mM丁卡因+6.61mMβ-环糊精
虽然环糊精是由数个葡萄糖分子结合成的环状结构物，但在它的孔洞中包接了各种局部麻醉药，对于形成的新复合体，根据实施例1～5的吸收谱线变化就很清楚了。
实施例6
为知道上述包接复合体的化学特性，在0.25mM的沙夫卡因溶液中，添加实施例1～3中的各种浓度环糊精(α-CD、β-CD、γ-CD)时，从实施例1～3的结果，读取到差波的波长为313nm时吸光度的大小，曲线图为图10。
通过沙夫卡因包接在环糊精上而形成新的复合体，根据α-CD、β-CD、γ-CD不同，可以判断形成的程度也分别不同。
制剂配方例1
0.1％盐酸沙夫卡因注射剂(100ml中)
盐酸沙夫卡因                100mg
α-环糊精                   500mg
1N-氢氧化钠水溶液            适量
蒸馏水                       适量
用1N-氢氧化钠水溶液将pH调为7.5。
制剂配方例2
1％盐酸利多卡因注射剂(100ml中)
盐酸利多卡因                 1g
羟丙基-β-环糊精             8g
1N-氢氧化钠水溶液            适量
蒸馏水                       适量
用1N-氢氧化钠水溶液将pH调为7.4。
制剂配方例3
软膏剂(总量100g)
克罗他米通                   5g
苯海拉明                     1g
1-薄荷醇                     3g
dl-樟脑                      2g
利多卡因                            2g
羟丙基-β-环糊精                     5g
水杨酸钠                            1g
羧基乙烯聚合物                      0.4g
聚乙二醇400                         35g
异丙醇                              35g
盐酸                                适量
氢氧化钠                            适量
精制水                              适量
制剂配方例4
软膏剂(总量100g)
盐酸沙夫卡因                         1g
氯苯吡胺                            0.5g
1-薄荷醇                            4g
dl-樟脑                             2g
高ニワコ-104                        1.5g
己二酸二异丙酯                      1.5g
聚乙烯乙二醇                        3.2g
乙醇                                20g
丙烯乙二醇                          35g
γ-环糊精                           3g
氢氧化钠                            适量
精制水                              适量
制剂配方例5
贴付剂(总量100g)
利多卡因                            10g
水杨酸钠                            10g
羟丙基-β-环糊精                    30g
明胶                                 3g
氧化锌                               7g
羧基乙烯聚合物                             2g
聚乙烯乙二醇400                            5g
葡萄糖                                     20g
盐酸                                      适量
氢氧化钠                                  适量
精制水                                    适量
制剂配方例6
坐剂[1个(1.5g)中]
醋酸氢化可的松                             5mg
醋酸生育酚                                 40mg
盐酸沙夫卡因                               4mg
尿囊素                                     15mg
盐酸洗必泰                                 4mg
α-环糊精                                  20mg
坐药基质剂                                适量
制剂配方例7(注射剂配方100ml中)
  盐酸沙夫卡因                             300mg
  α-环糊精                                1000mg
  氯化钠(等渗压剂)                        适量
  氢氧化钠(pH调节剂)                      适量
  注射用水                                适量
制剂配方例8(注射剂配方100ml中)
  盐酸沙夫卡因                             100mg
  水杨酸钠                                 300mg
  α-环糊精                                500mg
  氯化钠                                  适量
  氢氧化钠(pH调节剂)                      适量
  盐酸(pH调节剂)                          适量
  注射用水                                适量
制剂配方例9(注射剂配方100ml中)
盐酸丁卡因                        500mg
β-环糊精                         2000mg
氯化钠(等渗压剂)                   适量
氢氧化钠(pH调节剂)                 适量
注射用水                           适量
制剂配方例10(注射剂配方100ml中)
盐酸丁卡因                        100mg
水杨酸钠                          500mg
β-环糊精                         500mg
氯化钠(等渗压剂)                   适量
氢氧化钠(pH调节剂)                 适量
注射用水                           适量
试验例1
在0.2％沙夫卡因溶液(pH7.25)中，分别添加等摩尔浓度的α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，使用和实施例1相同的手法，调制包接化合物溶液。所得到的沙夫卡因由α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精形成的包接化合的溶液，及0.2％沙夫卡因的单独溶液，使用UV-可见分光光度计检测器(UV-2100岛津制)以波长620nm处测定吸光度[OD(620nm)]。由测得的吸光度值计算出各包接化合物溶液的混浊度和透明度，结果示于表1。
接着，在0.5％丁卡因溶液(pH7.75)，0.5％伯皮维卡因溶液(pH7.25)、2.0％利多卡因溶液(pH7.25)中，分别添加等摩尔浓度的α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精(以后称作HP-β-CD)、或羟丙基-γ-环糊精(以后称作HP-γ-CD)，使用和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液。所得到的各局部麻醉药由环糊精或它的衍生物形成的包接化合物溶液，及各局部麻醉药的单独溶液，进行上述相同的测定[OD(620nm)]。由测得的吸光度值计算出各包接化合物溶液的混浊度和透明度。结果示于表1。[表1]局部麻醉药        添加CD        OD(620nm)    溶液的混浊度     溶液的透明度
                                             (％)             (％)0.2％沙夫卡因                     2.015          100                0(pH7.25)
             0.51％α-CD      0.017          0.84             99.16
             0.60％β-CD      0.032          1.59             98.41
             0.63％γ-CD      0.299          14.84            85.160.5％丁卡因                       2.732          100              0(pH7.75)
             1.62％α-CD      0.817          29.91            70.09
             1.89％β-CD      0.001          0.04             99.96
                              2.108          100                00.5％伯皮维卡因  1.50％α-CD      0.562          26.66            73.34(pH7.25)2.0％利多卡因                     2.141          100                0(pH7.75)
             7.18％α-CD      0.813          37.97            62.03
             11.08％HP-β-CD  0.016          0.75             99.25
             12.28％-γ-CD    0.134          6.26             93.74
OD(620nm)是在波长620nm处测定的吸光度。
如表1所示，在局部麻醉药用环糊精或它的衍生物包接调制的包接化合物溶液，与局部麻醉药单独溶液相比，混浊度要低，透明度要高。由此显示出，通过用环糊精或它的衍生物将局部麻醉药进行包接，可明显提高在接近生物体的pH内的溶解度。
试验例2
对0.4％沙夫卡因溶液，用UV-可见分光光度计检测器(UV-2100、岛津制)，测定波长620nm处的吸光度[OD(620nm)]和pH值。接着，搅拌该溶液，测定5分钟后、24小时后、48小时后、72小时后的OD(620nm)和pH值，结果示于表2。
在0.4％沙夫卡因溶液中，添加等摩尔浓度的α-环糊精，使用和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液。对得到的包接化合物溶液，和上述一样，测定OD(620nm)和pH值，并进一步测定溶解搅拌后的OD(620nm)和pH值。结果示于表2。
在1.0％丁卡因溶液和1.0％丁卡因溶液中，添加等摩尔浓度的羟丙基-β-环糊精，调制包接化合物溶液，和上述一样，测定OD(620nm)和pH值，进一步测定溶液搅拌后的OD(620nm)和pH值。结果示于表2。
在0.5％伯皮维卡因溶液，和0.5％伯皮维卡因溶液中，添加等摩尔浓度的α-环糊精，调制包接化合物溶液，和上述一样，测定OD(620nm)和pH值，结果示于表2。
在5.0％利多卡因溶液、和5.0％利多卡因溶液中，添加等摩尔浓度的羟丙基-β-环糊精，调制包接化合物溶液，和上述一样，测定OD(620nm)和pH值，进一步测定溶液搅拌后的OD(620nm)和pH值。结果示于表2。[表2](N＝4)局部麻醉剂
                                               时间
                    刚开始后      5分后      24小时后     48小时后        72时间后0.4％沙夫卡因            0.000     1.528±0.087  1.456±0.079  1.385±0.042  1.412±0.054
                     6.19           6.85         6.76          6.73           6.750.44％沙夫作用           0.000          0.000        0.000         0.000          0.000+1.02％α-CD
                     6.14           7.20         7.20          7.17           7.121.0％丁卡因              0.000     0.517±0.024  0.411±0.024  0.386±0.015  0.301±0.025
                     5.49           7.12         7.04          7.05           7.051.0％丁卡因              0.009     0.010±0.000  0.011±0.001  0.011±0.001  0.011±0.001+5.00％HP-β-CD
                     5.44           7.20         7.20          7.22           7.220.5％伯皮维卡因          0.000     0.087±0.015  0.659±0.084  0.247±0.061
                     5.44           7.20         6.89          6.770.5％伯皮维卡因          0.000     0.001±0.000  0.002±0.001  0.022±0.008+1.50％α-CD
                     5.29           7.20         7.20          7.165.0％利多卡因            0.006     1.045±0.242  0.717±0.152  0.382±0.044 0.595±0.086
                     4.59           7.09         7.05          7.10           7.125.0利多卡因              0.021     0.018±0.002  0.018±0.002  0.018±0.001 0.019±0.001+27.7％HP-β-CD
                     5.99            7.20        7.20          7.22           7.20
如表2所示，局部麻醉药单独溶液，搅拌后立刻产生沉淀，变混浊，吸光度上升。而用环糊精或它的衍生物包接的局部麻醉药溶液，可知即使经过48～72小时，溶液仍保持透明性。由此显示出，通过用环糊精或它的衍生物将局部麻醉药进行包接，不仅改善了溶解性，而且，在长时间内能持续高的溶解性。
试验例3
调制以下配方的局部麻醉药水溶液。  配方A(总量100ml)
盐酸利多卡因                         2g
水杨酸钠                             1g
1N-氢氧化钠水溶液                    适量
蒸馏水                               适量配方B(总量100ml)
羟丙基-β-环糊精                     10g
盐酸利多卡因                         2g
水杨酸钠                             1g
1N-氢氧化钠水溶液                    适量
蒸馏水                               适量配方C(总量100ml)
盐酸沙夫卡因                         100mg
水杨酸钠                             200mg
1N-氢氧化钠水溶液                    适量
蒸馏水                               适量配方D(总量100ml)
盐酸沙夫卡因                         100mg
水杨酸钠                             200mg
α-环糊精                            300mg
1N-氢氧化钠水溶液                    适量
蒸馏水                               适量
对于上述各配方的局部麻醉药水溶液，改变pH，观察各pH溶液的透明性，结果示于表3和表4。[表3]
        pH6.0        pH7.5
配方A    透明        白浊
配方B    透明        透明[表4]
        pH5.0        pH7.5
配方C    透明        白浊
配方D    透明        透明
从这些结果可以明确知道，使用环糊精或它的衍生物将局部麻醉药进行包接，并进一步通过配合水杨酸或它的盐，可明显地改善与生物体相同弱碱性中的溶解性。
试验例4
摘取美国螯虾腹部的大神经束，将该神经分别在溶解了各种浓度局部麻醉药的哈鲁贝尔特ハルベルト(pH6.5)单独溶液(不含有环糊精或它的衍生物)中，具体讲0.03％沙夫卡因溶液、0.5％丁卡因溶液中，浸泡2小时后，从各摘取神经的一端给以电刺激，从另一端记录活动电位，以确认该活动电位由于麻醉作用而完全消失。接着，为了从该神经上去除麻醉药，将神经在不含有局部麻醉药的正常哈鲁贝尔特液(美国螯虾的生理挤干液)中，边浸泡，边在8小时内观察活动电位的恢复，对于任何一个使用的局部麻醉药溶液。都没有发现神经功能恢复。
对于所用各局部麻醉药的神经功能恢复状态示于表5。
[表5]
    局部麻醉药     麻醉作用     有无恢复
浓度 种类 将神经在麻醉药中浸泡2小时后，活动电位消失 洗净神经，最多8小时，观察到活动电位出现
    0.03％0.5％   沙夫卡因丁卡因 ○○ ××
○：有消失×：无恢复
如表5中所示，不管使用多么低的浓度，沙夫卡因溶液，丁卡因溶液，任何一个都没见到功能恢复。特别是作为局部麻醉药的效力很强的沙夫卡因，使用实际临床使用浓度的1/10的浓度，也没见恢复，可知是神经性中毒很强的物质。
试验例5
在pH6.5的沙夫卡因溶液中，分别添加α-环糊精、它的衍生物(羟丙基α-环糊精)或β-环糊精，以和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液。
使用所得到的沙夫卡因由α-环糊精、β-环糊精或羟丙基α-环糊精形成的包接化合物溶液，以和试验例4相同的方法研究有无麻醉作用出现和恢复状况，神经性中毒试验结果示于表6。
[表6]
    局部麻醉药     添加物   麻醉作用     回复的有无
将神经在麻醉药中浸泡2小时后的活动电位的消失 洗净神经、最多8小时观察活动电位的出现
  浓度   种类   浓度     种类
  0.03％0.1％   沙夫卡因沙夫卡因   0.08％0.1％0.09％0.25％0.3％     α-CD羟丙基α-CDβ-CDα-CD羟丙基α-CD ○○○○○ ◎(以30分回复)◎(以30分回复)◎(以6小时回复)◎(以2小时回复)◎(以3小时回复)
○：有消失
◎：有回复
×：没有回复
通过在pH6.5的沙夫卡因中加入上述添加物，新生成的包接化合物，可知保持未失去麻醉作用。接着，洗净去除沙夫卡因，观察神经功能恢复，如表6所示，功能恢复。使用上述沙夫卡因包接化合物溶液时，观察功能的恢复，随着沙夫卡因浓度的提高，恢复所要的时间会延长。这显示出，根据增减麻醉药的浓度或其服用量，可任意调节局部麻醉药的持续时间，特别值得一提的是α-环糊精的效果。
试验例6
在pH6.5的丁卡因溶液中，添加β-环糊精，以和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液。
使用所得的丁卡因由β-环糊精形成的包接化合物溶液，以和试验例4相同的方法，研究有无麻醉作用出现和恢复状况，神经性中毒试验结果示于表7。
[表7]
局部麻醉药 添加物 麻醉作用 回复的有无
将神经在麻醉药中浸泡2小时后的活动电位的消失 洗净神经、最多8小时、观察活动电位的出现
浓度 种类 浓度 种类
0.5％ 丁卡因 1.89％  β-CD ○ ◎(以3小时回复)
○有消失
◎有回复
通过在pH6.5的丁卡因溶液中添加β-环糊精，新生成的包接化合物，可知保持未失去麻醉作用。接着，洗净去除丁卡因，观察神经功能的恢复，如表7所示，观察到了功能恢复。
由该结果显示出，通过用β-环糊精包接丁卡因，从而减轻了丁卡因的神经性中毒。
试验例7
可知局部麻醉作用对于pH高的碱性效果很大。摘取美国螯虾腹部的大神经束，将该神经在pH6.5的利多卡因溶液中浸泡，将利多卡因浓度在2～5％之间变动，以研究利多卡因浓度和活动电位消失时间的关系。接着，和上述一样操作，将摘取的神经在pH7.5的利多卡因溶液中进行浸泡，使利多卡因浓度在0.2～1％之间变动，研究利多卡因浓度和活动电位消失时间的关系。以上结果示于图11。通常，利多卡因浓度若很低，由于麻醉作用，神经活动电位消失所需要的时间很长，如果浓度很高，会快速消失。如从图11观察到那样，在使用pH6.5，2％的利多卡因时，麻醉作用出现要用80分钟，在pH7.5，比前者更低的0.4％浓度下，在2分钟以内，活动电位消失，麻醉作用出现，显示出碱性下，麻醉效果很大。
进而，在添加了1％水杨酸钠的利多卡因溶液(pH7.5)中，和上述一样操作，浸泡摘取的神经，使浓度在0.05～0.3％之间变动，研究利多卡因浓度和活动电位消失时间的关系，该结果示于图11。该结果显示出，当添加了水杨酸盐时，麻醉作用的出现时间进一步缩短，即使麻醉药浓度更低，也有麻醉作用。
为了观察水杨酸盐的局部麻醉药增强效果和α-环糊精麻醉恢复改善效果，并存时的麻醉作用，在沙夫卡因中添加α-CD、水杨酸钠，用和试验例4相同的方法，研究pH7.4时，沙夫卡因浓度和神经活动电位消失时间的关系。结果示于图12。而pH7.4时，沙夫卡因浓度和神经活动电位恢复时间的关系，研究结果示于图13中。单独服用pH7.4的沙夫卡因，沙夫卡因浓度在0.008～0.05％之间，存在活动电位消失和恢复，通过添加和沙夫卡因浓度相等摩尔浓度的α-CD，活动电位消失和恢复所要求的沙夫卡因浓度，向0.01％～0.1％和高浓度一侧移动，再向集中添加0.05％的水杨酸钠时，沙夫卡因的浓度向0.002～0.05％和低浓度移动。向沙夫卡因中只添加0.05％的水杨酸钠时，沙夫卡因浓度在0.0006～0.03％和极低浓度下，仍能观察到活动电位的消失和恢复。
从该结果明确知道，水杨酸麻醉作用快，恢复迟，而α-环糊精刚好相反，麻醉作用迟，而恢复快，将两者混合使用时，明确了两者之间的最理想的关系，α-环糊精麻醉出现时间的迟延作用，由水杨酸补充，而水杨酸麻醉恢复时间的延迟作用由α-环糊精补充。这就是说，对所说的使用强力麻醉药时，神经功能不能恢复的神经中毒的改善，起到了作用。
试验例8
摘取美国螯虾腹部的大神经束，将该神经束浸泡在试验液溶解了利多卡因的哈鲁贝尔特(pH7.4)溶液(1.0％)中，记录活动电位。将活动电位的振幅变到0分值的10％以下的时间(平均±标准误差)定为活动电位的消失时间。将上述神经束在试验液中浸泡2小时后，移到哈鲁尔特液(pH7.4)中，将活动电位的振幅变到10％以上的时间(平均±标准误差)定为恢复时间。进而测定恢复期间中(2～8小时)活动电位的最大振幅(平均±标准误差)，以将0分值的活动电位振幅定为100时的相对值进行表示，将此作为神经功能的最大恢复度。这些结果示于图14。
接着，向1.0％的利多卡因溶液中添加等摩尔浓度的羟丙基-β-环糊精，以和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液。将得到的利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成的包接化合物溶液加入到哈鲁贝尔特液(pH7.4)中。在该溶液中浸泡美国螯虾腹部的大神经束，和上述一样，测定活动电位的消失时间(平均±标准误差)、恢复时间(平均±标准误差)和最大恢复度(平均±标准误差)。结果也示于图14中。
与单独使用利多卡因时比较，使用由羟丙基-β-环糊精包接的利多卡因时，发现恢复时间缩短，最大恢复度增加。由该结果显示出，通过用环糊精或它的衍生物将利多卡因进行包接，可减轻神经性中毒，有效地保持了神经功能。
接着，在溶解了利多卡因的(哈鲁贝尔特)溶液(pH7.4，0.5％)中，以0.05％的浓度添加水杨酸钠。在该溶液中浸泡美国螯虾腹部的大神经束，和上述一样，测定活动电位的消失时间(平均±标准误差)、恢复时间(平均±标准误差)和最大恢复度(平均±标准误差)。结果示于图15。
接着，在0.5％的利多卡因溶液中，添加等摩尔浓度的羟丙基-β-环糊精，以和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液。将得到的利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成的包接化合物溶液加入到哈鲁贝尔特)液(pH7.4)中，以0.05％的浓度添加水杨酸钠。在该溶液中浸泡美国螯虾腹部的大神经束，和上述一样，测定活动电位消失时间(平均±标准误差)、恢复时间(平均±标准误差)和最大恢复度(平均±标准误差)。结果示于图15。
用羟丙基-β-环糊精包接利多卡因，进而，使用向其中添加了水杨酸钠的溶液。与使用在利多卡因溶液中单独添加了水杨酸钠时的溶液相比，发现活动电位消失时间大幅度延长，恢复时间稍有缩短，最大恢复度明显增加。由该结果显示出，为将利多卡因浓度减弱到1/2使用，活动电位消失时间延长，通过添加水杨酸钠和环糊精包接，恢复时间大致没有变化，而且神经功能能很好保持。
试验例9
摘取美国螯虾腹部的大神经束，将该神经在溶解了许多卡因的(哈鲁贝尔特)试验溶液(pH7.4)中进行浸泡，记录活动电位。利多卡因浓度依次降低时，将2小时内活动电位完全消失或变为10％以下振幅的浓度，定为最小麻醉有效浓度。而，将利多卡因浓度依次增高时，将8小时内，以10％以上的活动电位振幅，恢复兴奋传导的浓度，定为最大恢复浓度。计算出最大恢复浓度与最小麻醉有效浓度之比，定为安全比(安全比＝最大恢复浓度/最小麻醉有效浓度)。该安全比被认为是局部麻醉药临床使用时的安全性指标。这些结果示于图16。
接着，进行和试验例8相同的操作，得到利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成的包接化合物溶液，将该溶液加入到哈鲁贝尔液(pH7.4)中，将美国螯虾腹部大神经束在该溶液中进行浸泡，和上述一样，测定麻醉有效浓度、恢复浓度和安全比。结果示于图16。
在利多卡因溶液中加入等摩尔浓度的羟丙基-γ-环糊精，以和实施例1相同的方法，调制包接化合物溶液，将得到的利多卡因由羟丙基-γ-环糊精形成的包接化合物溶液加入到哈鲁贝尔特液(pH7.4)中。再将美国螯虾腹部大神经束在该溶液中进行浸泡，和上述一样，测定最小麻醉有效浓度，最大恢复浓度，算出安全比。结果示于图16。
与使用利多卡因单独的哈鲁贝尔特溶液时比较，使用利多卡因由羟丙基-β-环糊精或羟丙基-γ-环糊精形成的包接化合物，哈鲁贝尔特溶液，安全比要大1.5倍。该结果显示出以环糊精或它的诱导体将利多卡因进行包接，提供了一种可减轻神经性中毒，安全性很高的局部麻醉剂。
在溶解了利多卡因溶液的(哈鲁贝尔特)液(pH7.4)中，再以0.05％的浓度添加水杨酸钠。将美国螯虾腹部大神经束在该溶液中进行浸泡，和上述一样，测定最小麻醉有效浓度、最大恢复浓度和安全比。结果示于图17。
接着，和试验例8相同的操作，将得到的利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成的包接化合物溶液加入到(哈鲁贝尔特)液(pH7.4)中，再以0.05％的浓度添加水杨酸钠。将美国螯虾腹部大神经束在该溶液中进行浸泡，和上述一样测得最小麻醉有效浓度，最大恢复浓度和安全比。结果示于图17。
和上述同样操作，将得到的利多卡因由羟丙基-γ-环糊精形成的包接化合物溶液加入到哈鲁贝尔特液(pH7.4)中，再以0.05％的浓度添加水杨酸钠。将美国螯虾腹部大神经束在该溶液中进行浸泡，和上述一样测得最小麻醉有效浓度、最大恢复浓度和安全比，结果示于图17中。
使用利多卡因由羟丙基-β-环糊精或羟丙基-γ-环糊精形成的包接化合物(哈鲁贝尔特)溶液中添加了水杨酸的溶液时，与使用上述得到的利多卡因单独(哈鲁贝尔特)溶液相比，最小麻醉有效浓度向低浓度偏移。安全比与单独利多卡因时比较，约增大了3倍。该结果显示出以环糊精或它的衍生物将利多卡因进行包接，通过进一步添加水杨酸或它的盐，利多卡因的麻醉作用幅度更宽了，其有效性又提高了档次。
试验例10
已知局部麻醉药，高浓度下对中枢神经细胞显示出抑制作用，低浓度下有刺激作用。为了确认利用这种作用的本发明减轻神经中毒麻醉剂的效果，使用老鼠进行如下急性中毒试验。将溶解了0.5％沙夫卡因的生理食盐水，在老鼠背部皮下注射0.3ml(40mg/kg体重)，制作11只，再制作11支皮下注射0.3ml在0.5％沙夫卡因中添加等摩尔浓度的α-环糊精的溶液，并进行比较研究。前一批老鼠，注射后立刻产生兴奋跳跃，发现脉搏加快，呼吸紧迫等症状，随后四肢痉孪，同时呼吸困难，不久呈现出发绀态，注射后约20分钟内导致死亡，但其中仅有1支免于死亡。而另一方，注射了含有α-环糊精沙夫卡因的老鼠，出现的症状，可以说轻一些，但走过和上述老鼠大致相同的过程，但没有达到发绀态出现，注射后，约1小时30分钟又恢复到正常状态。然而，其中有4支老鼠死亡。从以上急性中毒试验结果可知，通过添加α-环糊精，改善状况达到36％，从而可以确认α-环糊精在减轻局部麻醉药引起神经中毒方面是有效的。
在本发明的局部麻醉药水溶液中含有的局部麻醉药，通过用环糊精或它的衍生物进行包接以改善溶解性，从而提高了在和人体相同的pH内的溶解性。为此，本发明的局部麻醉药水溶液，其pH为6.0～8.6，最好为6.5～8.5，可以接近于人体pH值进行使用。因此，本发明的局部麻醉药水溶液，生物体组织倾向于酸性时也是有效的。而且，通过使用该局部麻醉药水溶液，可以减轻因注射在酸性溶液中溶解的老的局部麻醉药，由于注射部位酸中毒而引起的疼痛。
根据本发明，使用含有添加了环糊精或它的衍生物而获得包接化合物的局部麻醉剂时，由于麻醉药的作用，神经功能暂时停止后，确实又能恢复其功能。不仅仅患者，就医师来讲，这在临床上是非常有益的。通过减轻强烈局部麻醉药的神经中毒，可以放心地增减麻醉药的浓度或其服用量。而且，麻醉持续时间可自由调节。由于局部麻醉药可以在和人体相同的弱碱性中使用，所期望的本发明局部麻醉剂，在由于炎症使人体组织倾向于酸性而减弱麻醉作用时，特别有效。而且能期望通过形成弱碱性溶液，可减轻注射溶解在酸性溶液中的局部麻醉药因局部酸中毒而引起的强烈疼痛。
进而根据本发明，将环糊精或它的衍生物添加到局部麻醉药中，在得到的包括化合物中进一步配合水杨酸或它的盐，可提供一种麻醉效果增强，而且麻醉作用出现快，麻醉效果持续时间长的局部麻醉剂。
本发明中所用的，含有局部麻醉药由环糊精或它的衍生物形成包接化合物的局部麻醉剂，都产生很强的热，并可加热灭菌，所以充分具备临床使用的条件。不仅是注射液，而且也可以以喷啉状，胶囊状进行使用，广泛应用于眼科、牙科等领域。
图1为对于在沙夫卡因溶液中添加了α-环糊精所得溶液进行测定的谱线图。
图2为在沙夫卡因溶液中添加了α-环糊精，对所得溶液以差谱法进行分析的结果示意图。
图3表示对在沙夫卡因溶液中添加β-环糊精而所得溶液进行测定的谱线图。
图4为在沙夫卡因溶液中添加了β-环糊精，对所得溶液，以差谱法进行分析的结果示意图。
图5为在沙夫卡因溶液中添加了γ-环糊精，对所得溶液，以差谱法进行分析的结果示意图。
图6为在丁卡因溶液中添加了α-环糊精，对所得溶液进行测定的吸收光谱图。
图7为在丁卡因溶液中添加了α-环糊精，对所得溶液以差谱法进行分析的结果示意图。
图8为在丁卡因溶液中添加了β-环糊精，对所得溶液进行测定的吸收光谱图。
图9为在丁卡因溶液中添加了β-环糊精，对所得溶液以差谱法进行分析的结果示意图。
图10为在0.25mM沙夫卡因中，添加各种浓度的环糊精(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精)时，在差谱波长313nm处，吸光度大小示意图。
图11为使用不同pH利多卡因溶液，和添加了1％水杨酸钠的利多卡因溶液时，利多卡因浓度和美国螯虾腹部大神经活动电位消失时间的关系示意图。
图12为单独沙夫卡因时和在沙夫卡因中添加水杨酸钠、α-环糊精时，沙夫卡因浓度和美国螯虾腹部大神经活动电位消失时间的关系示意图。
图13为单独沙夫卡因时，和在沙夫卡因中添加水杨酸钠、α-环糊精时，沙夫卡因浓度和美国螯虾腹部大神经活动电位恢复时间的关系示意图。
图14为使用单独利多卡因溶液，和利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成包接化合物溶液时，美国螯虾腹部大神经活动电位消失时间，恢复时间和最大恢复度的示意图。
图15为使用在利多卡因中添加了水杨酸钠的溶液，和在利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成的包接化合物溶液中再添加了水杨酸钠的溶液时，美国螯虾腹部大神经活动电位消失时间，恢复时间和最大恢复度的示意图。
图16为使用单独的利多卡因溶液、利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成的包接化合物溶液，和利多卡因由羟丙基-γ-环糊精形成的包接化合物溶液时，麻醉有效浓度、恢复浓度和安全比的示意图。
图17为使用添加了水杨酸钠的利多卡因溶液，利多卡因由羟丙基-β-环糊精形成包接化合物溶液中进而添加了水杨酸钠的溶液，和利多卡因由羟丙基-γ-环糊精形成包接化合物溶液中进而添加水杨酸钠的溶液时，麻醉有效浓度、恢复浓度和完全比的示意图。

Claims (27)

1、一种局部麻醉药水溶液，pH为6.5～8.5，以局部麻醉药自身浓度计，含有0.02％以上的，由环糊精或它的衍生物进行包接的局部麻醉药。
2、根据权利要求1记载的局部麻醉药水溶液，局部麻醉药是利多卡因或它的盐，以利多卡因或它的盐自身浓度计，含0.1％以上的利多卡因或它的盐。
3、根据权利要求1记载的局部麻醉药水溶液，局部麻醉药是伯皮维卡因或它的盐，以伯皮维卡因或它的盐自身浓度计，含0.1％以上的伯皮维卡因或它的盐。
4、根据权利要求1记载的局部麻醉药水溶液，局部麻醉药是沙夫卡因或它的盐，以沙夫卡因或它的盐自身浓度计，含0.02％以上的沙夫卡因或它的盐。
5、根据权利要求1记载的局部麻醉药水溶液，局部麻醉药是丁卡因或它的盐，以丁卡因或它的盐自身浓度计，含0.02％以上的丁卡因或它的盐。
6、根据权利要求1～5中任一项记载的局部麻醉药水溶液，可进一步配合水杨酸或它的盐。
7、用权利要求1～6中任何一项记载的局部麻醉药水溶液调制的外用剂。
8、根据权利要求7记载的外用剂是软膏剂、贴付剂、坐剂中的任一形式。
9、一种在pH6.5～8.5下局部麻醉药对水溶解性的改善方法，其特征是用环糊精或它的衍生物对局部麻醉药进行包接。
10、根据权利要求9记载的局部麻醉药对水溶解性的改善方法，局部麻醉药是选自利多卡因、伯皮维卡因、沙夫卡因、丁卡因及它们的盐中的至少一种。
11、一种局部麻醉剂，其特征是含有局部麻醉药由α-环糊精或它的衍生物形成的包接化合物。
12、根据权利要求11记载的局部麻醉剂，可减轻神经中毒。
13、根据权利要求11记载的局部麻醉剂，局部麻醉药是选自沙夫卡因、丁卡因和它们的盐中的至少一种。
14、根据权利要求11～13中任何一项记载的局部麻醉剂，可进一步配合水杨酸或它的盐。
15、一种局部麻醉剂的神经中毒减轻方法，其特征是用α-环糊精或它的衍生物将局部麻醉药进行包接。
16、局部麻醉药由α-环糊精或它的衍生物形成的包接化合物。
17、根据权利要求16中记载的包接化合物，局部麻醉药是选自沙夫卡因、丁卡因和它们的盐中的至少一种。
18、一种局部麻醉剂，其特征是含有丁卡因或它的盐由β-环糊精或它的衍生物形成的包接化合物。
19、根据权利要求18记载的局部麻醉剂，可减轻神经中毒。
20、根据权利要求18或19记载的局部麻醉剂，可进一步配合水杨酸或它的盐。
21、一种丁卡因或其盐的神经中毒减轻方法，其特征是利用β-环糊精或它的衍生物将丁卡因或它的盐进行包接。
22、丁卡因或它的盐由β-环糊精或它的盐形成的包接化合物。
23、一种局部麻醉剂，含有利多卡因或它的盐，由β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物中的任一种形成的包接化合物。
24、根据权利要求23记载的局部麻醉剂，可减轻神经中毒。
25、根据权利要求23或24记载的局部麻醉剂，可进一步配合水杨酸或它的盐。
26、一种利多卡因或其盐的神经中毒减轻方法，其特征是利多卡因或它的盐，由β-环糊精、γ-环糊精或它们的诱导体中的任一种进行包接。
27、利多卡因或它的盐，由β-环糊精、γ-环糊精或它们的诱导体中的任一种形成的包接化合物。
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