CN101058568A - 桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了(E)－1－{4－[(3′，4′，5′－三甲氧基肉桂酰基)]－1－哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齐特的新的药用盐，包括甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐，优选甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐，特别优选甲磺酸盐，并提供了其制备方法和在制备用于治疗和/或预防心脑血管和外周血管疾病的药物中的用途。桂哌齐特的新的药用盐具有稳定性好、溶解性能优异的特点，尤其解决了马来酸桂哌齐特光不稳定的缺点，可与药学上可接受的载体制成各种剂型。
Description
1、技术领域
本发明涉及(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。桂哌齐特(Cinepazide)因其疗效确切，不良反应小，在世界各国广泛应用。桂哌齐特的化学名称为：(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶，结构式如下：
马来酸桂哌齐特(Cinepazide Maleate)是桂哌齐特的马来酸盐，由法国Sanofi-Aventis公司开发，1974年首先在法国上市，此后陆续在欧洲国家、日本等上市，2002年在中国上市。上市的剂型为注射液，规格2ml∶80mg(以马来酸桂哌齐特计)。马来酸桂哌齐特具有腺苷、cAMP增效和弱钙离子阻滞的双重血管扩张机制，临床上主要用于下列疾病的治疗：(1)脑血管疾病：脑动脉硬化，一过性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；(2)心血管疾病：冠心病、心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗；(3)外周血管疾病：下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。
然而，马来酸桂哌齐特原料及注射液对光照极其敏感，光稳定性很差，贮减时需遮光、密闭保存，给药品生产、储藏、运输和使用带来了极大的不便，同时也给保障临床安全用药带来了隐患。
3、发明内容
为了解决马来酸桂哌齐特光不稳定的缺点，本发明人进行了大量的研究工作，对桂哌齐特与药学上可接受的酸进行加成反应，所用的酸包括硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、肉桂酸、丁二酸、丙二酸等，并对各药用盐的理化性质和稳定性进行了系统的研究。
实验研究发现桂哌齐特可与下列酸形成药用盐：甲磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、富马酸、枸橼酸、丁二酸、丙二酸、盐酸，优选甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐，进一步优选甲磺酸盐和磷酸盐，特别优选桂哌齐特甲磺酸盐。
上述桂哌齐特的新的药用盐可以是无水合物，也可以是水合物，如一水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物等。
本发明的桂哌齐特的新的药用盐的制备方法为：将桂哌齐特和酸在低级醇、酮、酯的含水有机溶剂或有机溶剂中进行成盐反应，得粗品。其中，桂哌齐特和酸的摩尔配比为以1∶0.5～1∶10，优选1∶1；桂哌齐特最好在-10～30℃温度范围内与酸搅拌反应，然后静置0.1～10h。为了提高纯度，所得粗品还可再溶于溶剂中，进一步放置析晶，最好在低温或常温下放置0.1～10h，得精制品。须注意所有操作均须在避光下进行。所述低级醇、酮、酯可以为甲醇、乙醇、异丙酮、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。
按上述方法制得的桂哌齐特新的药用盐的部分结构式列举如下，但不应理解为仅限于下述发明：
甲磺酸桂哌齐特(C22H31N3O5·CH3SO3H)的结构式：
硝酸桂哌齐特(C22H31N3O5·HNO3)的结构式：
磷酸桂哌齐特(C22H31N3O5·H3PO4)的结构式：
硫酸桂哌齐特(C22H31N3O5·H2SO4)，结构式如下：
酒石酸桂哌齐特(C22H31N3O5·C4H6O6)的结构式如下：
氢溴酸桂哌齐特(C22H31N3O5·HBr)，结构式如下：
富马酸桂哌齐特(C22H31N3O5·C4H4O4)的结构式如下：
丁二酸桂哌齐特(C22H31N3O5·(CH2COOH)2)的结构式如下：
丙二酸桂哌齐特(C22H31N3O5·HOOCCH2COOH)的结构式如下：
对甲苯磺酸桂哌齐特(C22H31N3O5·C7H8O3S)的结构式如下：
枸橼酸桂哌齐特(C22H31N3O5·C6H8O7)的结构式如下：
本发明进一步要求保护桂哌齐特的新的药用盐在制备用于治疗和/或预防心脑血管和外周血管疾病的药物中的应用。桂哌齐特的新的药用盐可通过血脑屏障，具有独特的内源性腺苷增效作用，温和的钙拮抗作用，可以改善血液流变学，增加红细胞的柔韧性及降低血液粘度，抑制血小板聚集，能够多途径阻断缺血级联反应，并对血压、心律无不良影响，使用安全，无明显毒副作用。
本发明的桂哌齐特的新的药用盐可与其它药用活性成分制成药物组合物，也可与一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂制成药物组合物，以肠胃外或口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者，优选肠胃外给药，如注射剂。
本品用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其标示装量可以为0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，无菌粉末可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。通过本发明人的创造性劳动证明本品在制成注射剂时，更适合制成冻干粉或无菌粉，可大大提高本品的光稳定性。
本品用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。
上述药物组合物中含有按(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶即桂哌齐特计10～500mg的活性组分，例如可以是10mg、20mg、40mg、60mg、62.5mg、62.6mg、80mg、100mg、120mg、125mg、125.2mg、150mg、156.5mg、160mg、180mg、200mg、250mg、250.4mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg，优选60mg、62.5mg、62.6mg、80mg、100mg、120mg、125mg、125.2mg、150mg、156.5mg、160mg、180mg、200mg、250mg、250.4mg、300mg，特别优选62.5mg、62.6mg、125mg、125.2mg、250mg、250.4mg。
本发明的桂哌齐特的新的药用盐的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明的桂哌齐特的新的药用盐在制成注射剂时，所用溶剂可以是水性溶剂和非水性溶剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。水性溶剂最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；非水性溶剂常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸+醋酸钠、乳酸、枸橼酸+枸橼酸钠、碳酸氢钠+碳酸钠等；常用的增容剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。
本发明的桂哌齐特的新的药用盐在制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明对桂哌齐特的新的药用盐的理化性质和稳定性进行了研究，并与马来酸桂哌齐特作了比较，结果如下：
实验例1桂哌齐特的新的药用盐的理化性质研究
供试品：下述实验例中所用的原料均根据实施例自制。
对照原料：马来酸桂哌齐特，由北京四环制药公司提供，国药准字H20020124。实验方法：参照《2005年版中国药典》二部附录中相应的方法进行实验。
实验结果：见表1。
表1各种盐的理化性质
| 样品名称 | 分子式 | 性状 | 水中溶解度 |
| 马来酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·C4H4O4 | 白色粉末 | 易溶 |
| 盐酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·HCl | 白色粉末 | 易溶 |
| 甲磺酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·CH3SO3H | 白色粉末 | 极易溶解 |
| 磷酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·H3PO4 | 白色粉末 | 易溶 |
| 氢溴酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·HBr | 白色粉末 | 略溶 |
| 硫酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·H2SO4 | 白色粉末 | 易溶 |
| 硝酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·HNO3 | 白色粉末(间有黄块) | 溶解 |
| 酒石酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·C4H6O6 | 白色粉末 | 易溶 |
| 丁二酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·(CH2COOH)2 | 微黄色粉末 | 不溶 |
| 丙二酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·HOOCCH2COOH | 白色粉末 | 易溶 |
| 对甲苯磺酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·C7H8O3S | 白色粉末 | 略溶 |
| 富马酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·C4H4O4 | 白色粉末 | 略溶 |
| 枸橼酸桂哌齐特 | C22H31N3O5·C6H8O7 | 微黄色粉末 | 易溶 |
实验结论：从表1可以看出，溶解度方面：甲磺酸盐的水中溶解度最好，其它的药用盐与马来酸盐相当或略差；性状方面：丁二酸盐、枸橼酸盐的颜色微黄，硝酸盐呈白色但间有黄块，其它均为白色粉末。
实验例2原料的光稳定性研究
实验目的：考察在光照4500Lx条件下放置5天、10天的稳定性结果，考察指标主要为性状、含量。
供试品：下述实验例中所用的原料均根据实施例自制。
对照原料：马来酸桂哌齐特，由北京四环制药公司提供，国药准字H20020124。
含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.05mol/L磷酸氢二钠(用磷酸调节pH值到4.5)(30∶70)为流动相；检测波长为230nm。取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含0.2mg的溶液，在光照4500Lx的条件下照射2h，作为系统适用性溶液，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数按主药峰计算应不低于4000，主药峰与异构体的分离度应大于1.5。
测定法：取供试品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含桂哌齐特0.1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取桂哌齐特对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，根据桂哌齐特的各药用盐的分子量的不同进行折算即得。
以下实验例中的含量测定方法均参照本实验例。
实验结果：见表2。
实验结论：在光照4500Lx条件下放置5天、10天，考察性状、含量指标的变化，实验结果表明桂哌齐特的甲磺酸盐的原料光稳定性最好，其次是硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，明显优于马来酸桂哌齐特，其它盐与其相当或略优。
表2原料在光照4500Lx条件下稳定性的比较(性状、含量变化)
| 样品 | 0天 | 5天 | 10天 | |||
| 性状 | 含量(％) | 性状 | 含量下降(％) | 性状 | 含量下降(％) | |
| 马来酸盐 | 白色粉末 | 100.64 | 白色粉末 | 1.27 | 白色粉末 | 2.23 |
| 盐酸盐甲磺酸盐硝酸盐磷酸盐酒石酸盐硫酸盐氢溴酸盐丁二酸盐富马酸盐丙二酸盐对甲苯磺酸盐枸橼酸盐 | 白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末微黄色粉末白色粉末白色粉末白色粉末微黄色粉末 | 100.26100.05100.42100.4299.45100.07100.3799.9999.74101.2898.7199.15 | 白色粉末白色粉末白色粉末，间有黄块白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末微黄色粉末白色粉末白色粉末白色粉末微黄色粉末 | 0.960.300.320.680.750.460.820.530.990.971.040.78 | 白色粉末白色粉末白色粉末，间有黄块白色粉末微黄粉末白色粉末白色粉末微黄色色粉末白色粉末白色粉末白色粉末微黄色粉末 | 2.050.670.851.451.531.071.831.771.711.612.162.01 |
实验例3水针的光稳定性研究
3.1供试品制剂：
对照药：马来酸桂哌齐特注射液，规格：2ml:80mg(按马来酸桂哌齐特计)；由北京四环制药有限公司生产，国药准字H20020125。
桂哌齐特新的药用盐制成的水针：规格为2ml:62.5mg(按桂哌齐特计62.5mg，相当于马来酸桂哌齐特80mg)。
3.2考察条件：光照4500Lx
3.3考察指标：含量、性状。
3.4考察时间：0天、5天、10天。
表3水针在光照4500Lx条件下稳定性的比较(性状、含量变化)
| 样品 | 0天 | 5天 | 10天 | |||
| 性状 | 含量 | 性状 | 含量下降(％) | 性状 | 含量下降(％) | |
| 马来酸盐 | 无色澄清液体 | 100.68 | 无色澄清液体 | 14.09 | 无色澄清液体 | 31.71 |
| 盐酸盐甲磺酸盐硝酸盐磷酸盐酒石酸盐硫酸盐氢溴酸盐丙二酸盐富马酸盐丁二酸盐对甲苯磺酸盐枸橼酸盐 | 无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体微黄澄清液体 | 100.07101.5101.1299.59101.01100.78100.6798.8599.6697.4698.5597.46 | 无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体几乎无色澄明液体无色澄清液体微黄澄明液体几乎无色澄明液体微黄澄明液体 | 15.093.236.545.9411.178.7911.3413.1913.5113.9714.0513.97 | 无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体无色澄清液体微黄色澄明液体无色澄清液体无色澄清液体微黄色澄明液体无色澄清液体黄色澄明液体几乎无色澄明液体黄色澄明液体 | 30.2810.0815.1512.2424.8015.8326.2828.9730.4630.5131.4230.51 |
3.5实验结果及结论：结果见表3。在光照4500Lx条件下放置5天、10天，考察性状、含量指标的变化，结果表明，桂哌齐特的甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐水针的光稳定性最好，明显优于马来酸桂哌齐特，其它盐与其相当或略好。
实验例4粉针的光稳定性研究
4.1供试品制剂：
对照药：注射用马来酸桂哌齐特，规格：80mg(按马来酸桂哌齐特计)，自制。
桂哌齐特新的药用盐制成的粉针：规格为62.5mg(按桂哌齐特计62.5mg，相当于马来酸桂哌齐特80mg)。
4.2考察条件：光照4500Lx
4.3考察指标：含量、性状。
4.4考察时间：0天、5天、10天。
表4粉针在光照4500Lx条件下稳定性的比较(性状、含量变化)
| 样品 | 0天 | 5天 | 10天 | |||
| 性状 | 含量 | 性状 | 含量下降(％) | 性状 | 含量下降(％) | |
| 马来酸盐 | 白色冻干块状物 | 100.25 | 白色冻干块状物 | 2.78 | 白色冻干块状物 | 5.06 |
| 盐酸盐甲磺酸盐硝酸盐磷酸盐酒石酸盐硫酸盐氢溴酸盐丙二酸盐富马酸盐丁二酸盐对甲苯磺酸盐枸橼酸盐 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物微黄冻干块状物白色冻干块状物微黄冻干块状物 | 100.34100.0699.89100.04100.26100.87100.15100.2599.67100.03100.6599.94 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物微黄冻干块状物微黄冻干块状物微黄冻干块状物 | 2.151.351.561.882.201.662.032.562.282.012.302.65 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物微黄冻干块状物微黄冻干块状物微黄冻干块状物 | 5.252.963.254.024.363.784.165.005.184.684.775.51 |
4.5实验结果及结论：结果见表4。在光照4500Lx条件下放置5天、10天，考察性状、含量指标的变化，结果表明，桂哌齐特的甲磺酸盐粉针的光稳定性最好，其次是硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐，均明显优于马来酸桂哌齐特，其它盐与其相当或略好。
实验例5原料的高温稳定性研究
对照药及供试品同实验例1。参照《2005年版中国药典》二部附录中的要求进行稳定性考察试验，考察在高温60℃条件下放置10天，考察性状、含量指标的变化，结果见表5。结果表明，桂哌齐特的甲磺酸盐原料对高温的稳定性最好，其次是硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐，均明显优于马来酸桂哌齐特。
表5原料在高温60℃条件下稳定性的比较(10天)
| 名称 | 0天 | 10天 | ||
| 性状 | 含量(％) | 性状 | 含量降低(％) | |
| 马来酸桂哌齐特 | 白色粉末 | 100.64 | 白色粉末 | 2.20 |
| 甲磺酸桂哌齐特硝酸桂哌齐特磷酸桂哌齐特硫酸桂哌齐特盐酸桂哌齐特 | 白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末 | 100.35100.24100.81100.16100.26 | 白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末 | 1.201.691.571.512.07 |
实验例6水针的高温稳定性研究
对照药及供试品参见实验例3。参照《2005年版中国药典》二部附录中的要求进行稳定性考察试验，考察在高温60℃条件下放置10天，考察性状、含量指标的变化，结果见表6。结果表明，桂哌齐特的甲磺酸盐水针对高温的稳定性最好，其次是磷酸盐，均明显优于马来酸桂哌齐特，硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐与马来酸桂哌齐特相当或略优。
表6水针在高温60℃条件下稳定性的比较(10天)
| 名称 | 0天 | 10天 | ||
| 性状 | 含量(％) | 性状 | 含量降低(％) | |
| 马来酸桂哌齐特注射液 | 无色澄明液体 | 100.68 | 无色澄明液体 | 1.55 |
| 甲磺酸桂哌齐特注射液硝酸桂哌齐特注射液磷酸桂哌齐特注射液硫酸桂哌齐特注射液盐酸桂哌齐特注射液 | 无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体 | 101.50101.1299.59100.78100.07 | 无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体 | 0.781.251.071.411.37 |
实验例7粉针的高温稳定性研究
7.1供试品制剂：
对照药：注射用马来酸桂哌齐特，规格：80mg(按马来酸桂哌齐特计)，自制。
桂哌齐特新的药用盐制成的粉针：规格为62.5mg(按桂哌齐特计62.5mg，相当于马来酸桂哌齐特80mg)。
7.2考察条件：高温60℃
7.3考察指标：含量、性状。
7.4考察时间：0天、10天。
7.5结果及结论：参照《2005年版中国药典》二部附录中的要求进行稳定性考察试验，考察在高温60℃条件下放置10天，考察性状、含量指标的变化，结果见表7。结果表明，桂哌齐特的甲磺酸盐粉针对高温的稳定性最好，其次是磷酸盐、硝酸盐、均明显优于马来酸桂哌齐特，盐酸盐、硫酸盐与马来酸桂哌齐特相当。
表7粉针在高温60℃条件下稳定性的比较(10天)
| 名称 | 0天 | 10天 | ||
| 性状 | 含量(％) | 性状 | 含量降低(％) | |
| 注射用马来酸桂哌齐特 | 白色冻干块状物 | 100.25 | 白色冻干块状物 | 2.35 |
| 注射用盐酸桂哌齐特注射用甲磺酸桂哌齐特注射用硝酸桂哌齐特注射用磷酸桂哌齐特注射用硫酸桂哌齐特 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 100.34100.0699.89100.04100.87 | 白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物白色冻干块状物 | 1.971.391.721.452.11 |
通过对桂哌齐特的药用盐进行了合成可行性筛选，证明可与桂哌齐特形成盐的酸有：硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、丁二酸、丙二酸等，又通过对上述酸的理化性质进行考察，其HPLC纯度均可达到99％以上，但性状和溶解度最好的为甲磺酸桂哌齐特，在水中极易溶解，特别适合制成注射剂，远远超过马来酸桂哌齐特及其它盐；进一步通过对上述酸的原料、水针、粉针进行光照4500Lx条件下放置10天的稳定性考察，结果表明甲磺酸桂哌齐特的光照稳定性最好，其次是磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐，均显著优于马来酸桂哌齐特；又进一步通过对上述酸的原料、水针、粉针高温60℃条件下放置10天的稳定性考察，结果表明甲磺酸桂哌齐特的高温稳定性最好，其次是磷酸盐，均显著优于马来酸桂哌齐特。
因此本发明要求保护桂哌齐特的甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐，进一步要求保护甲磺酸盐、磷酸盐，更进一步要求保护甲磺酸盐。与最接近的现有技术相比较，上述实验结果是本发明领域的技术人员经过创造性劳动得出的，是非显而易见的，综上所述，有下述优点：
(1)提供了桂哌齐特的新的药用盐，为临床应用提供了更好的选择；
(2)经过对性状和溶解度的测定实验，结果表明本发明桂哌齐特新的药用盐中甲磺酸盐的水溶性最好，显著大于马来酸盐及其它盐，磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐均有良好的性状和水溶性，与马来酸盐相当，其它盐则比马来酸盐略差。因此甲磺酸盐与马来酸盐相比，更适合制成注射剂，可发挥更好的疗效；
(3)在对各原料、水针、粉针的光照4500Lx条件下放置5天、10天的各项考察结果表明，甲磺酸桂哌齐特的光照稳定性最好，其次是磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐，均显著优于马来酸桂哌齐特，便于贮存并大大提高了临床应用的安全性，取得了意想不到的效果；
(4)在高温60℃的条件下放置10天的各项考察结果显示，本发明桂哌齐特新的药用盐原料及制剂与马来酸桂哌齐特相比，均有较好的热稳定性，尤其是桂哌齐特甲磺酸盐、磷酸盐的热稳定性显著优于马来酸桂哌齐特，显示出意想不到的热稳定性，有利于贮存；
(5)提供了桂哌齐特的新的药用盐优选的制备方法，工艺简单，成本低，药品纯度高、收率高、质量稳定，适于规模生产；
(6)试验证明桂哌齐特的新的药用盐在制成注射剂时，更适合制成注射用无菌粉末，可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得，与注射液和注射用浓溶液相比可大大提高本品的光稳定性，取得了本领域的技术人员所意想不到的效果。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1甲磺酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特10g(24mmol)，投入反应瓶中，加入50ml乙醇，搅拌溶解，然后在搅拌下滴加2.9g甲磺酸(25mmol)/50ml乙醇，滴加完毕后静置1h，反应液冷冻析晶，得到类白色甲磺酸桂哌齐特粗品；将粗品加入到90ml乙醇中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末9.5g，收率：77.2％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.94[m，4H]，2.33[s，4H]，3.21[brs，4H]，3.39[t，4H]，3.56[brs，2H]，3.69[s，9H]，4.26[s，2H]，4.50[brs，2H]，7.08[s，2H]，7.22[d，1H]，7.52[d，1H]，10.17[brs，1H]
IR(KBr)cm-1：3442，2951，2868，2585，1657，1448，1425，1271，1232，1035，765，557，531
元素分析(C22H31N3O5·CH3SO3H)
实测：C，53.70％；H，6.94％；N，8.17％；S，6.23％
理论：C，53.79％；H，6.87％；N，8.18％；S，6.24％
实施例2硝酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入60ml95％乙醇，搅拌溶解，然后在搅拌下滴加2.4g硝酸(约36mmol)/10ml乙醇，滴加完毕后静置1h，反应液冷冻析晶，得到类白色盐酸桂哌齐特粗品；将粗品加入到80ml乙醇/15ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末14.8g，收率：85.4％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.01[m，4H]，3.29[brs，4H]，3.31[t，4H]，3.61[brs，2H]，3.67[s，9H]，4.18[s，2H]，4.55[brs，2H]，7.04[s，2H]，7.35[d，1H]，7.47[d，1H]，10.21[brs，1H]
IR(KBr)cm-1：3427，2942，2940，2845，1633，1597，1530，1436，1222，1069，847，565，528
元素分析(C22H31N3O5·HNO3)
实测：C，54.96％；H，6.77％；N，11.62％
理论：C，54.99％；H，6.71％；N，11.66％
实施例3磷酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解，然后在搅拌下滴加4.2g磷酸(36mmol)/10ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置1h，反应液冷冻析晶，得到类白色磷酸桂哌齐特粗品；将粗品加入到70ml乙醇/10ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末15.7g，收率：84.8％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.04[m，4H]，3.11[brs，4H]，3.26[t，4H]，3.49[brs，2H]，3.78[s，9H]，4.22[s，2H]，4.60[brs，2H]，7.05[s，2H]，7.42[d，1H]，7.55[d，1H]，10.21[brs，3H]
IR(KBr)cm-1：3436，2947，2938，2845，1631，1609，1515，1436，1227，1068，847，562，527
元素分析(C22H31N3O5·H3PO4)
实测：C，51.21％；H，6.71％；N，8.14％；P，6.00％
理论：C，51.26％；H，6.65％；N，8.15％；P，6.01％
实施例4硫酸桂哌齐特的制备及结构确证
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入80ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加3.8g硫酸(约36mmol)/10ml乙醇，滴加完毕后搅拌1h，静置2h，过滤，得到类白色硫酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇/20ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末15.8g，收率：85.3％。
IR(KBr)cm-1：3427，2976，2945，2866，1652，1604，1506，1431，1245，1154，1125，1065，859，587，528
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.05[m，4H]，3.16[brs，4H]，3.27[t，4H]，3.51[brs，2H]，3.64[s，9H]，4.27[s，2H]，4.62[brs，2H]，7.08[s，2H]，7.46[d，1H]，7.63[d，1H]，10.06[brs，2H]
元素分析(C22H31N3O5·H2SO4)
实测：C，51.21％；H，6.51％；N，8.07％；S，6.19％
理论：C，51.25％；H，6.45％；N，8.15％；S，6.22％
实施例5酒石酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特10g(24mmol)，投入反应瓶中，然后加入50ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加3.8g酒石酸(25mmol)/50ml乙醇溶液，滴加完毕后加热回流1h，静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色酒石酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末8.7g，收率：64.0％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.07[m，4H]，2.08[brs，2H]，3.12[brs，4H]，3.21[t，4H]，3.32[s，2H]，3.54[brs，2H]，3.61[s，9H]，4.24[s，2H]，4.69[brs，2H]，7.11[s，2H]，7.52[d，1H]，7.69[d，1H]，10.10[brs，2H]
IR(KBr)cm-1：3350，2973，2875，2563，1731，1650，1425，1308，1259，1135，1073，684
元素分析(C22H31N3O5·C4H6O6)
实测：C，54.92％；H，6.61％；N，7.36％
理论：C，55.02％；H，6.57％；N，7.40％
实施例6盐酸桂哌齐特的制备及结构确证
取桂哌齐特15g(36mmol)，投入反应瓶中，然后加入60ml95％乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加3.7g盐酸(36～38％，约36mmol)/10ml95％乙醇，滴加完毕后静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色盐酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇/15ml水中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末14.7g，收率：90.1％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：1.92[m，4H]，3.21[brs，4H]，3.40[t，4H]，3.54[brs，2H]，3.62[s，9H]，4.22[s，2H]，4.46[brs，2H]，6.97[s，2H]，7.27[d，1H]，7.59[d，1H]，10.24[brs，1H]
IR(KBr)cm-1：3424，2947，2938，2843，1634，1601，1528，1434，1224，1067，845，564，526
元素分析(C22H31N3O5·HCl)
实测：C，58.17％；H，7.17％；Cl，7.80％；N，9.24％
理论：C，58.21％；H，7.11％；Cl，7.81％；N，9.26％
实施例7枸橼酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特10g(24mmol)，投入反应瓶中，然后加入50ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加4.8g枸橼酸(25mmol)/40ml乙醇，滴加完毕后静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到微黄色枸橼酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到50ml乙醇中，稍加热至溶解，溶液冷却析晶，得到微黄色固体性粉末9.7g，收率：66.4％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.02[m，4H]，2.05[m，1H]，2.65[m，4H]，3.24[brs，4H]，3.40[t，4H]，3.54[brs，2H]，3.66[s，9H]，4.27[s，2H]，4.49[brs，2H]，6.70[s，2H]，7.27[d，1H]，7.61[d，1H]，11.33[brs，3H]
IR(KBr)cm-1：3434，2938，2867，2561，1775，1705，1648，1440，1422，1274，1222，1032，762，555，528
元素分析(C22H31N3O5·C6H8O7)
实测：C，55.11％；H，6.50％；N，6.87％
理论：C，55.17％；H，6.45％；N，6.89％
实施例8丁二酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特10g(24mmol)，投入反应瓶中，然后加入50ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加2.9g丁二酸(25mmol)/30ml乙醇，滴加完毕后静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色丁二酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到60ml乙醇中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到微黄色结晶性粉末6.8g，收率：53.0％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.03[m，4H]，2.56[s，4H]，3.13[brs，4H]，3.48[t，4H]，3.59[brs，2H]，3.68[s，9H]，4.25[s，2H]，4.49[brs，2H]，7.02[s，2H]，7.35[d，1H]，7.52[d，1H]，11.01[brs，2H]
IR(KBr)cm-1：3434，2935，2866，2576，1782，1705，1643，1444，1423，1273，1219，1031，769，556，532
元素分析(C22H31N3O5·(CH2COOH)2)
实测：C，58.28％；H，7.02％，；N：7.83％
理论：C，58.31％；H，6.96％；N，7.85％
实施例9氢溴酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特20g(48mmol)，投入反应瓶中，然后加入100ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加9.7g氢溴酸(≥40％，约48mmol)/10ml乙醇，滴加完毕后静置30min，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色氢溴酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到150ml/20ml乙醇-水溶液中，搅拌加热至回流，待固体全溶后，溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末21.0g，收率：87.9％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.03[m，4H]，2.34[s，4H]，3.13[brs，4H]，3.48[t，4H]，3.59[brs，2H]，3.68[s，9H]，4.25[s，2H]，4.49[brs，2H]，7.02[s，2H]，7.35[d，1H]，7.52[d，1H]，11.01[brs，2H]
IR(KBr)cm-1：3439，2954，2937，2835，1654，1606，1492，1427，1231，1064，845，577，524
元素分析(C22H31N3O5·HBr)
实测：C，52.98％；H，6.48％；Br，16.01％；N，8.44％
理论：C，53.02％；H，6.47％；Br，16.03％；N，8.43％
实施例10富马酸桂哌齐特的制备
取桂哌齐特20g(48mmol)，投入反应瓶中，然后加入100ml乙醇，搅拌溶解后，然后在搅拌下滴加5.6g富马酸(48mmol)/50ml乙醇，滴加完毕后静置1h，然后将反应液冷冻析晶，得到类白色富马酸桂哌齐特粗品。将粗品加入到80ml乙醇中，搅拌加热至回流，待固体全溶后溶液冷却析晶，得到白色结晶性粉末17.2g，收率：67.3％。
1H-NMR(600MHz，DMSO)δ：2.06[m，4H]，2.98[m，2H]，3.15[brs，4H]，3.52[t 4H]，3.60[brs，2H]，3.73[s，9H]，4.27[s，2H]，4.55[brs，2H]，7.12[s，2H]，7.43[d，1H]，7.59[d，1H]，11.09[brs，2H]
IR(KBr)cm-1：3419，2969，2878，2556，1658，1610，1440，1301，1175，978，786，639
元素分析(C22H31N3O5·C4H4O4)
实测：C，58.49％；H，6.63％；N，7.86％
理论：C，58.53％；H，6.61％；N，7.88％
桂哌齐特的丙二酸盐、对甲苯磺酸盐以及其它药用盐均参照上述方法制备。
以下实施例中桂哌齐特的新的药用盐包括硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、盐酸盐中的任意一种，其中的辅料可以药剂学常用的辅料进行替换。
实施例11桂哌齐特药用盐注射液的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特的新的药用盐 62.6g(以桂哌齐特计)
氯化钠 45g
注射用水 5000ml
共制备 1000支
处方2
桂哌齐特的新的药用盐 62.5g(以桂哌齐特计)
氯化钠 45g
注射用水 5000ml
共制备 1000支
处方3
桂哌齐特的新的药用盐 125g(以桂哌齐特计)
氯化钠 45g
注射用水 5000ml
共制备 1000支
处方4
桂哌齐特的新的药用盐 250g(以桂哌齐特计)
氯化钠 45g
注射用水 5000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将生产用安瓿配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取氯化钠加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入桂哌齐特的新的药用盐，搅拌溶解；
(5)测溶液的pH值，必要调pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)将药液装于安瓿中；
(10)100℃流通蒸汽灭菌30min；
(11)检漏，灯检；
(12)成品全检，包装入库。
实施例12桂哌齐特药用盐粉针剂的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特的新的药用盐 62.6g(以桂哌齐特计)
右旋糖苷 200g
注射用水 2000ml
共制备 1000支
处方2
桂哌齐特的新的药用盐 62.5g(以桂哌齐特计)
右旋糖苷 200g
注射用水 2000ml
共制备 1000支
处方3
桂哌齐特的新的药用盐 125g(以桂哌齐特计)
右旋糖苷 100g
注射用水 2000ml
共制备 1000支
处方4
桂哌齐特的新的药用盐 250g(以桂哌齐特计)
右旋糖苷 100g
注射用水 3000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：
(1)将生产所用西林瓶、胶塞及配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)将右旋糖苷加配液量80％注射用水，搅拌溶解；然后加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入桂哌齐特的新的药用盐，搅拌溶解；
(5)测溶液的pH值，必要时调pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)药液分装于西林瓶中，半压塞；
(10)将样品置冻干机中，采用下述冻干工艺冻干：-40℃预冻4小时，-30～0℃低温真空干燥18小时，0～30℃升温干燥2小时，30℃恒温干燥2小时；
(11)冻干结束，压塞、扎盖；
(12)成品全检，包装入库。
实施例13桂哌齐特药用盐氯化钠注射液的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特的新的药用盐 125.2g(以桂哌齐特计)
氯化钠 2250g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
处方2
桂哌齐特的新的药用盐 250g(以桂哌齐特计)
氯化钠 2250g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
处方3
桂哌齐特的新的药用盐 62.5g(以桂哌齐特计)
氯化钠 2250g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
处方4
桂哌齐特的新的药用盐 62.6g(以桂哌齐特计)
氯化钠 2250g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
2、制备工艺：
(1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取氯化钠加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入桂哌齐特的新的药用盐，搅拌溶解；
(5)测溶液的pH值，必要时调pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)将药液装于输液瓶中；
(10)115℃热压灭菌30min；
(11)检漏，灯检；
(12)成品全检，包装入库。
实施例14桂哌齐特药用盐葡萄糖注射液的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特的新的药用盐 62.5g(以桂哌齐特计)
葡萄糖 25000g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
处方2
桂哌齐特的新的药用盐 62.6g(以桂哌齐特计)
葡萄糖 25000g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
处方3
桂哌齐特的新的药用盐 125g(以桂哌齐特计)
葡萄糖 25000g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
处方4
桂哌齐特的新的药用盐 250g(以桂哌齐特计)
葡萄糖 25000g
注射用水 250000ml
共制备 1000瓶
2、制备工艺：
(1)将配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；
(2)按处方称取原料和辅料；
(3)取葡萄糖加配液量80％的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；
(4)向溶液中加入桂哌齐特的新的药用盐，搅拌溶解；
(5)测溶液的pH值，必要时调pH值；
(6)补加注射用水至全量，定容；
(7)药液经过0.22μm的微孔滤膜精滤，检查澄明度；
(8)半成品检验；
(9)将药液装于输液瓶中；
(10)115℃热压灭菌30min；
(11)检漏，灯检；
(12)成品全检，包装入库。
实施例15桂哌齐特药用盐片剂的制备
1、处方：
处方1
桂哌齐特的新的药用盐 62.5g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 50g
淀粉 35g
2％HPMC％乙醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方2
桂哌齐特的新的药用盐 62.6g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 50g
淀粉 35g
2％HPMC％乙醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方3
桂哌齐特的新的药用盐 125g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 50g
淀粉 125g
2％HPMC％乙醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
处方4
桂哌齐特的新的药用盐 250g(以桂哌齐特计)
微晶纤维素 50g
淀粉 100g
2％HPMC％乙醇液 适量
硬脂酸镁 3g
共制备 1000片
2、制备工艺：
(1)原料和辅料分别粉碎过80目筛备用；
(2)制粒溶液制备：取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；
(3)取原料和辅料混匀，加入制粒溶液适量制软材，20目制粒，50～70℃干燥；
(4)颗粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀；
(5)颗粒含量测定；
(6)压片，随机检测片重；
(7)成品全检，包装入库。
Claims (12)
1、桂哌齐特与药学上可接受的酸的加成盐，所述的酸包括：甲磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、富马酸、枸橼酸、丁二酸、丙二酸。
2、如权利要求1所述的桂哌齐特的药用盐，包括桂哌齐特甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐。
3、如权利要求2所述的桂哌齐特的药用盐，包括桂哌齐特甲磺酸盐、磷酸盐。
4、如权利要求3所述的桂哌齐特的药用盐，为桂哌齐特甲磺酸盐。
5、如权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的药用盐的水合物，包括一水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物。
6、如权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的药用盐的制备方法，其特征在于，将桂哌齐特和酸以1∶0.5～1∶10的摩尔配比在低级醇、酮、酯的含水有机溶剂或有机溶剂中，进行成盐反应制得。
7、如权利要求6所述的桂哌齐特的药用盐的制备方法，其特征在于，桂哌齐特与酸以1∶1的摩尔配比混和反应；其中的低级醇、酮、酯为甲醇、乙醇、异丙酮、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。
8、包括权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的药用盐与一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物，为药学上可接受的任意剂型。
9、如权利要求8所述的桂哌齐特的药用盐的组合物为注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。
10、如权利要求9所述的桂哌齐特的药用盐的组合物为注射用无菌粉末，可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制得。
11、如权利要求8所述的桂哌齐特的药用盐的组合物，含有按桂哌齐特计10～500mg的活性组分。
12、如权利要求1～4所述的任一桂哌齐特的药用盐在制备用于治疗和/或预防心脑血管和外周血管疾病的药物中的应用。
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
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| CN102086178B (zh) * | 2009-12-03 | 2012-11-07 | 北京四环制药有限公司 | 马来酸桂哌齐特二倍半水合物及其制备方法 |
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-
2007
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101735172B (zh) * | 2008-11-04 | 2012-07-11 | 北京四环制药有限公司 | 桂哌齐特一水合物、晶型及其制备方法 |
| CN101747295B (zh) * | 2008-12-01 | 2012-04-25 | 北京四环制药有限公司 | 甲磺酸桂哌齐特晶型及其制备方法 |
| CN102391209B (zh) * | 2008-12-01 | 2013-09-25 | 北京四环制药有限公司 | 甲磺酸桂哌齐特晶型ii及其制备方法 |
| CN102351812B (zh) * | 2008-12-01 | 2013-12-18 | 北京四环制药有限公司 | 甲磺酸桂哌齐特晶型iii及其制备方法 |
| CN102086178B (zh) * | 2009-12-03 | 2012-11-07 | 北京四环制药有限公司 | 马来酸桂哌齐特二倍半水合物及其制备方法 |
| CN102060808A (zh) * | 2010-12-16 | 2011-05-18 | 沈阳亿灵医药科技有限公司 | 桂哌齐特酸加成盐及其制备方法 |
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